胺類在水體系中直接磷醯化合成氨基磷酸鹽及其混合物的方法
2023-12-05 18:30:21 3
專利名稱：胺類在水體系中直接磷醯化合成氨基磷酸鹽及其混合物的方法
技術領域：
本發明涉及含氨基的伯仲胺類或胺基酸、肽類及其酯在含水體系中直接磷醯化合成N-磷醯化物的方法，屬有機化合物的製備技術領域。
胺基酸、肽類和蛋白質是最基本的生化物質，許多活性小肽是溝通細胞與器官間信息的重要化學信使。磷是生命的中心元素，它參與了生命體的能量轉化，信息傳遞以及新陳代謝過程。磷醯化胺基酸及肽類是一類具有較高生物活性的化合物，已廣泛應用於農藥、醫藥、保健、免疫等許多領域，在醫藥、化妝品、保健品、食品及飼料添加劑領域將會開拓出廣泛的用途。這類化合物在酶的抑制劑研究中作為酶過渡態類似物，在免疫催化抗體的研究中作為半抗原是其它物質難以取代的。某些氨基(酸)磷酸鹽已應用於治療磷鈣缺乏症、神經衰弱及皮膚病，許多磷醯小肽是很有用的鎮痛、降壓藥。因此，發明更簡單、方便、收率高、產物純度好的合成方法是有意義的。
已有技術曾有過用二烴基磷醯氯進行胺基酸的N-磷醯化或O-磷醯化的報導。如歐洲專利EP0085488A，日本專利特開昭58-297921，但都是在非水體系中進行的。為了增加其溶解性，前者需將羧基酯化，後者需氨基、羧基同時保護。再進行N-或O-磷醯化，最後需皂化、酸化才能獲得N-二烷氧基磷醯胺基酸。此法不但步驟繁雜，而且收率低，產物純度差。皂化時容易發生嚴重的消旋，磷醯基上的烴氧基也易水解。此外，以往所選用的二烴基磷醯氯大多是苯基和苄基的，實驗表明，它們的N-磷醯產物穩定性較差。雖然如此，許多磷醯化小肽仍採用此法，也有在水體系中獲得磷醯化胺基酸或肽的方法。如用二烷基硫代磷醯氯(R2P(S)Cl)在水體系中直接N-磷醯化胺基酸或小肽。但後者產物與天然磷醯胺基酸，結構差異甚大，失去了研究的意義。
單烴氧基磷醯化胺基酸合成也有報導，如苯基磷醯二氯在Ba(OH)2水溶液中可與少數側鏈無官能基的胺基酸反應，得到磷醯胺單苯基酸酯的鋇鹽，但大多數胺基酸和肽並不適用，烷基磷醯二氯在水中的磷醯化反應尚未見報導。
用三氯氧磷在水體系中在MgO或NaOH存在下直接N-磷醯化胺基酸或小肽也有報導，但都未能解決收率低，反應難以控制、產物複雜不易提純的問題。產物的鑑定缺乏足夠的依據。但三氯氧磷直接法不失為一條簡捷的合成方法，故其最佳合成工藝值得探索。
本發明的目的就是要尋找一種簡便而又易於實現的用磷的單醯氯、雙醯氯、三醯氯均可直接在水溶液中高選擇性地N-磷醯化各種胺基酸、小肽及其酯、伯仲胺類的通用合成方法。使合成方法大為簡化，並且產物收率高、純度好。
本發明的內容是胺類在水體系中直接磷醯化合成氨基磷酸鹽及其混合物的方法分別依據下列四個化學反應式實現(A)N-二烴基磷醯胺類化合物的合成反應式為
其合成方法為將一定量的胺基酸或胺基酸酯或胺類溶於水～醇～鹼～四氯化碳的混合溶液中，加入含有等當量或稍過量的磷醯氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌，使其反應0.5～20小時，旋去溶劑，用無機酸酸化至PH值為1～3，或用有機酸水溶液洗滌，最後用有機溶劑或混合溶劑萃取、洗滌、乾燥、旋幹;
(B)氨基磷酸單脂化合物的合成反應式為
其中的極性有機溶劑為二氧六環或四氫呋喃;
其合成方法為將一定量的胺基酸、肽類、胺基酸酯、肽、肽酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳溶液中，如四氯呋喃或二氧六環～水～三乙胺(過量)中滴入含等當量或稍過量的烴基磷醯二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃攪拌反應0.5～20小時，最好是5～6小時，用一般的有機溶劑(如1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環己烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)，萃洗除去雜質，加入等當量的Na2CO3或NaOH，以中和萃取和旋去三乙胺，加入CaCl2或NaCl，必要是濾去不溶物旋幹或加入異丙醇或丙酮冷凍結晶，即可獲得鈉鹽或鈣鹽。
(C)氨基磷酸鹽類化合物的合成反應式為
其中的極性有機溶劑為二氧六環、四氫呋喃、異丙醇、仲叔醇中的任何一種;
其合成方法為將一定量的胺基酸、肽類、胺基酸酯、肽、肽酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳溶液中，如四氫呋喃或異丙醇或二氧六環～水～三乙胺(過量)中滴入含等當量或稍過量的烴基磷醯二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌反應0.5～20小時，最好是5～6小時，用一般的有機溶劑(如1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環己烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)，萃洗除去雜質，加入等當量的Na2CO3或NaOH，以中和萃取和旋去三乙胺，加入CaCl2或NaCl，必要是濾去不溶物旋幹或加入異丙醇或丙酮冷凍結晶，即可獲得鈉鹽或鈣鹽;
(D)氨基磷酸鹽、氨基磷酸單酯N-二烷基磷醯胺化合物的混合物的合成的反應式為
其中所述的極性有機溶劑是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇;
其合成方法為將一定量的胺基酸、肽類、胺基酸酯、肽、肽酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳溶液中，滴入含等當量或稍過量的烴基磷醯二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌反應0.5～20小時，最好是5～6小時，用一般的有機溶劑(如1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環己烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)，萃洗除去雜質，加入等當量的Na2CO3或NaOH，以中和萃取和旋去三乙胺，反應完後用等當量氫氧化鈉或碳酸鈉或其它鹼如(Ca(OH)2、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Fe(OH)2、Zn(OH)2、調節PH為10～11，用上述有機溶劑萃洗後，濃縮或加入對應的醇冷凍，即可析出混合產物的鈉鹽或其它金屬鹽;也可以先用氫氧化鈉或碳酸鈉調節PH為10～11，萃洗濃縮後加入對應其它金屬的無機酸水溶性鹽如(CaCl2、BaCl2、FeCl2、ZnCl2、MgCl2)熱過濾除去不溶物，並用少量熱水洗滌。再加入丙酮、異丙醇或對應的醇、冷凍、結晶即可獲得混合產品等其它金屬鹽混合物;
上述四個反應式中，R、R1和R2分別是碳原子數為0-18的烴基或帶有羥基、芳基、滷素、糖基、烷氧基、酯基保護氨基的咪唑基中的任何一種官能基的烴基，R1和R2可以是環狀、直鏈或支鏈，可以相互連接成環;R3和R4分別是烴基或帶有羥基、芳基、滷素、糖基、烷氧基、酯基、保護氨基、咪唑基中的任何一種官能團的烴基，或者(b)是天然胺基酸、合成胺基酸、胺基酸衍生物和小肽中的任何一種M為鹼金屬(K、Na)、鹼土金屬(Ca、Mg，Ba，Zn，Fe)的離子或季胺鹽。
反應物的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等伯醇或乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇，1，5-戊二醇、丙三醇等水溶性多元醇，ROH為仲醇或酚類是類主要為氨基磷酸鹽。
磷試劑的用量可為1～2.5個當量，合成鹼性胺基酸或小肽時，可獲得單或雙磷醯化物，但用磷過多將增加水解和成肽成酯付產物，不足量可提高反應選擇性。
溶劑水是為了改善胺基酸或肽的溶解性以利於其順利N-磷醯化而加入的，對於其酯類或伯、仲氨類，可以不必加水、醇、極性溶劑。不過含水或醇的體系反應照樣順利。
醇、極性有機溶劑是為了增加油水互溶性而加入的，C1～C5的任何醇均可，極性溶劑二氧六環效果好。如不加醇、極性溶劑收率將顯著降低。且反應不完全，付產物多。對水溶性較大的胺基酸加入相轉移催化劑對反應是有利的。
鹼性試劑可以是任何無機鹼如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或有機鹼如三甲胺、三乙胺、二甲苯胺、N-甲嗎啉、二乙苯胺、六次甲基四胺等縛酸劑，它們的作用是維持體系鹼性，中和產生的鹽酸，以利於氨基的游離。用量可以為(1～20當量)加入等量鹼也可以獲得較高收率，強鹼可能導致胺基酸或小肽的嚴重消旋，所以有機鹼較好。幾個反應的鹼以三乙胺效果較佳。
反應溫度在室溫即可，必要時可降溫或升溫。低溫反應對主產物的生成是有利的。反應時間根據反應物不同，可以從半小時到24小時，短時間反應將減少胺基酸或肽的消旋。胺基酸酯類時間延長並無好處。
有機溶劑萃取劑是1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環己烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯中任何一種，或有任何二種前所述溶劑混合液如石油醚～叔丁醇、環己烷～丁醇、乙酸乙酯～叔丁醇中的任何一種。用混合溶劑萃取(c1、c2)時，獲得了非常滿意的效果。萃取劑溶劑之一可以是乙醚、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯，另一種是極性較強而又沸點和水溶性適中的C4～C5的任何伯仲叔醇。二者的比例可根據產物特性任意調節。叔丁醇～乙酸乙酯是更為經濟和通用的混合萃取劑。並可用無水Na2SO4或MgSO4乾燥。因此上述混合溶劑體系可望在極性物質萃取方面獲得廣泛應用製備各類化合物的方法如下N-二烴基磷醯胺類化合物(C1)將10mmol的胺基酸(或肽)溶於5ml水～5ml乙醇～5ml NEt3的混合體系中，置於冰浴中攪拌下加入等當量的指定的磷醯氯和5ml的CCl4的混合液攪拌6～8h。然後加入20～50ml水分去有機相，用乙醚洗二遍(2X15ml)，用鹽酸酸化至PH值為2，再用混合溶劑叔丁醇～乙酸乙酯(1∶1.5)萃取三次(3X40ml)，用飽和食鹽水洗滌二次(2X20ml)最後用無水Na2SO4或MgSO4乾燥、旋幹，即得純品，收率為70～95%。控制適當的滴加速度，增加體系的混溶性，強烈攪拌和極性溶劑的加入以及較長的反應時間是獲得較好收率的關鍵。
或將10ml胺基酸酯或胺類其鹽酸鹽，5ml水～5ml乙醇～5mlNEt3的混合體系中，置於冰浴中攪拌下加入等當量的指定的磷醯氯和5ml的CCl4的混合液攪拌反應2小時後，用乙酸乙酯萃取三次(3X20ml)，合併，再用酸洗去鹼性雜質，飽和食鹽水洗二次，乾燥，旋於即得純品，收率85～95%。
氨基磷酸單酯類化合物(C2)將一定量的胺基酸、肽類、胺基酸酯、肽、肽酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳溶液，如二氯六環～水～三乙胺(過量)中滴入含等當量或稍過量的烴基磷醯二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌0.5～20小時，最好是5～6小時。用一般的有機溶劑(如1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環乙烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)，萃洗除去雜質，加入等當量的Na2CO3或NaOH，以中和萃取和旋去三乙胺。加入CaCl2或NaCl，必要時濾去不溶物旋幹或加入異丙醇或丙酮冷凍結晶，即可獲得鈉鹽或鈣鹽，純品收率70～85%。
氨基磷酸鹽類化合物(C3)將一定量的胺基酸，肽，及其酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳中，如四氫呋喃或二氧六環～水～三乙胺中，滴入含等量的三氯氧磷的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃攪拌0.5～20小時，最好是5～6小時，用一般有機溶劑(如1，2-二氯乙烷，三氯甲烷，石油醚，乙酸乙酯，環己烷，叔丁醇，二氯甲烷，乙醚)萃洗除去雜質，加入等當量的NaOH或Na2CO3或其它鹼如Ca(OH)2，Ba(OH)2，Fe(OH)2，Zn(OH)2等，調節PH為10～11，用上述溶劑萃洗後，濃縮或加入對應的醇冷凍，即可析出產物的金屬鹽。
C1、C2、C3類混合物(添加劑)的合成方法與ca類相同，只是極性溶劑應選用對應的醇(ROH)，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等伯醇或乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇，1，5-戊二醇、丙三醇等水溶性多元醇等。
C1、C2類混合物的合成方法與C2類相同，只是極性溶劑應選用對應的醇(ROH)，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等伯醇或乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇，1，5-戊二醇、丙三醇等水溶性多元醇等;磷試劑應換用烴基磷醯二氯。
反應完後用等當量氫氧化鈉或碳酸鈉或其它鹼如Ca(OH)2、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Fe(OH)2、Zn(OH)2調節PH為10～11，用上述有機溶劑萃洗後，濃縮或加入對應的醇冷凍，即可析出混合產物的鈉鹽或其它金屬鹽;也可以先用氫氧化鈉或碳酸鈉調節PH為10～11，萃洗濃縮後加入對應其它金屬的無機酸水溶性鹽如(CaCl2、BaCl2、FeCl2、ZnCl2、MgCl2)熱過濾除去不溶物，並用少量熱水洗滌。再加入丙酮、異丙醇或對應的醇、冷凍、結晶即可獲得混合產品等其它金屬鹽混合物的含量可用31PNMR或HPLC確定。
方法A二烷基磷醯化胺類(C1類)實施例1.O-異丙基，O-正丁基磷醯化L-絲氨酸(方法A)將L-絲氨酸(1.05g，10mmol)溶於5ml水，5ml乙醇及5ml三乙胺中，冰浴冷至0℃慢慢滴加O-異丙基，O-正丁基磷醯氯(2.14g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液，反應6小時，加入20ml水，分出有機層，水層用乙醚(2×15ml)洗，剩餘水層用1N鹽酸酸化至PH值為2，用叔丁醇-乙酸乙酯(1∶1.5)萃取三次(3×40ml)，有機層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鎂乾燥，除去有機溶劑，得到油狀物即為產物，重2.4g產率85%。
結構測定結果i-Pro(BuO)P(O)NHCH(CH2OH)COOH31P NMR δ＝6.9ppm13C NMR 173.8(8.8)，56.0，64.1(2.9)13.5，18.6 32.1(7.3) 65.8(5.9)
實施例2.O，O-二異丙基磷醯化L-丙氨酸將L-丙氨酸(0.89g，10mmol)溶於5ml水，5ml乙醇及5ml三乙胺中，冰浴冷卻至0℃，滴加O，O-二異丙基磷醯氯(2.0g，10mmol)的5ml，四氯化碳溶液反應8小時，同前操作，得到白色固體，重2.4g，產率90%。
結構測定結果(i-PrO)2P-NHCH(CH)3COOH31P NMR 5.5ppm31C NMR 175.2(4.9)49.3 20.4(2.9)23.6(5.5)72.1(5.9)實施例3.O，O-二正丁基磷醯化L-絲氨酸甲酯(方法A)L-絲氨酸甲酯的鹽酸鹽(1.56g，10mmol)溶於5ml，5ml乙醇及5ml三乙胺中，冰浴冷卻下，滴加二正丁基磷醯氯(2.3g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液，反應2小時，用乙酸乙酯萃取三次(3×20ml)，合併，加0.1N鹽酸洗一次(20ml)，飽和食鹽水洗兩次(2×20ml)，無水硫酸鎂乾燥，減壓除去有機溶劑即得到無色油狀物重2.7g，產率90%。
結構測定(n-BuO)2PNHCH(CH2OH)-COOMe31P NMR 7.6 ppm13P NMR 171.5(4.4)，56.0，63.7(5.9)，51.4(OMe)，12.9，18.0，31.6(5.9)，65.6(5.9)實施例4.O，O-二異丙基磷醯咪唑(方法A)將咪唑(0.68g，10mmol)溶於5ml水，5ml乙醇及5ml三乙胺中，0℃下滴加二異丙基磷醯氯(2.0g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液，反應2小時，用乙酸乙酯萃取三次(3×20ml)，合併用0.1N鹽酸洗一次(20ml)，飽和食鹽水洗兩次(2×20ml)，無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得到白色固體，重量約2.0g產率85%。
結構測定
MW，23231P NMR -7.9ppm13C NMR 138.7(5.8)，130.3(13.2)，118.3(7.3) 22.4(4.4)，73.3(4.4)實施例5.O，O-乙基磷醯化L-丙氨酸(方法D)L-丙氨酸(0.89g，10mmol)溶於5ml水，5ml乙醇及10ml三乙胺中，冰鹽冷卻下(-10～0℃)下慢慢滴加三氯氧磷(1.53g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液，反應5小時，減壓除去有機溶劑，水層用乙醚萃取兩次(2×20ml)，水層在冰水中酸化至PH＝3，用乙酸乙酯-叔丁醇(1∶1.5)萃取3次(3×20ml)，合併，用飽和食鹽水洗2次(2×20ml)用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去有機溶劑，得到色固體重1.0g，產率44%。
結構測定(EtO)2P-NCH(CH3)COOH，31P 7.6ppm13C NMR，ppm(H2)177.2(8.8)，50.8，22.0(2.9) 17.3(7.3)，64.0(4.4)方法B.氨基磷酸單酯類(C2類)實施例6.O-乙基，磷醯化絲氨酸二鈉鹽(方法B)L-絲氨酸(1.05g，10mmol)溶於5ml水，5ml二氧六環和6ml三乙胺中，冰浴冷卻下，滴加O-乙基磷醯二氯(1.63g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液反應12小時，減壓除去有機溶劑，水層加入氫氧化鈉(0.8g，20mmol)，PH＝11，反應4小時，減壓除去有機鹼，冷凍乾燥，得到白色固體重1.9g，產率73%。
結構測定EOPO2NaNHCH(CH2OH)COONa31P NMR 5.8ppm13C NMR 177.6，57.7，63.6 55.6，14.8
方法C.氨基磷酸鹽類(C3)類實施例7.磷醯化L-丙氨酸三鈉鹽(方法C)L-丙氨酸(0.89g，10mmol)溶於5ml水，5ml二氧六環及10ml三乙胺中，冰鹽冷卻下(-10～0℃)慢慢滴加三氯氧磷(1.53g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液，反應6小時，減壓除去有機溶劑，水層加氫氧化鈉調至PH＝11，反應4小時，減壓除去有機胺類，冷凍乾燥得到白色固體，重1.4g，產率60%。
結構測定PO3Na2NHCH(CH3)COONa『HNMR(D2O)31PNMR 7.67ppm3.65～3.75ppm(M，1H，-CH)1.40-1.43ppm(d，3H，-CH3)方法D二烷基磷醯胺鹽，單烷基磷醯胺二鹽，磷醯胺三鹽混合物(C1，C2，C3)實施例8.磷醯化甘甘二肽的混合物(方法D)將甘甘二肽(1.32g，10mmol)溶於5ml水，5ml乙醇及10ml三乙胺中，冰鹽冷卻(-10～0℃)下慢慢滴加三氯氧磷(1.53g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液反應12小時，減壓除去有機溶劑，水層加入氫氧化鈉(1.2g，30mml)反應6小時，減壓除去有機鹼，加丙酮，冷凍，得到白色固體，重1.2g，產率50%結構測定(EtO)2PCONHCH2CONHCH2COONa含量50%，31PNMR，13.6ppmEtO(NaO)P(O)NHCH2CONHCH2COONa含量28%，31PNMR，9.5ppm(NaO)2P(O)NHCH2CONHChCOONa含量22%，31PNMR，6.1ppm
實施例9.磷醯化絲氨酸鹽混合物(方法C)L-絲氨酸(1.05g，10mmol)溶於5ml水，5ml乙醇及6ml三乙胺中冰浴冷卻(0℃)下慢慢滴加O-乙基磷酸氯(1.65g，10mmol)的5ml四氯化碳溶液反應6小時，減壓除去有機溶劑，水層用乙醚萃取兩次(2×20ml)，加入NaOH調至PH＝11，反應6小時，減壓除去有機鹼，用叔丁醇-乙酸乙酯萃取(1.5∶1)乾燥，除溶劑，得到白色固體，重2.1g，產率82%。
結構測定(EtO)2P(O)NHEH(CH2OH)COONa含量40%，31PNMR，8.1ppmEtO(NaO)P(O)NHCH(CH2OH)COONa含量40%，31PNMR，5.8ppm
權利要求
1.一種胺類在水體系中直接磷醯化合成氨基磷酸鹽及其混合物的方法，其特徵在於該合成方法分別依據下列四個化學反應式實現(1)N-二烴基磷醯胺類化合物的合成反應式為
其合成方法為將一定量的胺基酸或胺基酸酯或胺類溶於水～醇～鹼～四氯化碳的混合溶液中，加入含有等當量或稍過量的磷醯氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌，使其反應0.5～20小時，旋去溶劑，用無機酸酸化至PH值為1～3，或用有機酸水溶液洗滌，最後用有機溶劑或混合溶劑萃取、洗滌、乾燥、旋幹；(2)氨基磷酸單脂化合物的合成反應式為
其中所述的極性有機溶劑為二氧六環或四氫呋喃；其合成方法為將一定量的胺基酸、肽類、胺基酸酯、肽酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳溶液中，如四氫呋喃或二氧六環～水～三乙胺(過量)中滴入含等當量或稍過量的烴基磷醯二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃攪拌反應0.5～20小時，最好是5～6小時，用一般的有機溶劑(如1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環已烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)萃洗除去雜質，加入等當量的Na2CO3或NaOH，以中和萃取和旋去三乙胺，加入CaCl2或NaCl，必要是濾去不溶物旋幹或加入異丙醇或丙酮冷凍結晶，即可獲得鈉鹽或鈣鹽；(3)氨基磷酸鹽類化合物的合成反應式為
其中所述的極性有機溶劑為二氧六環、四氫呋喃、異丙醇、仲叔醇中的任何一種；其合成方法為將一定量的胺基酸、肽類、胺基酸酯、肽、肽酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳溶液中，如四氫呋喃或異丙醇或二氧六環～水～三乙胺(過量)中滴入含等當量或稍過量的烴基磷醯二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌反應0.5～20小時，最好是5～6小時，用一般的有機溶劑(如1，2-=二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環已烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)，萃洗除去雜質，加入等當量的Na2CO3或NaOH，以中和萃取和旋去三乙胺，加入CaCl2或NaCl，必要是濾去不溶物旋幹或加入異丙醇或丙酮冷凍結晶，即可獲得鈉鹽或鈣鹽；(4)氨基磷酸鹽、氨基磷酸單酯N-二烷基磷醯胺化合物的混合物的合成的反應式為
其中所述的極性有機溶劑是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；其合成方法為將一定量的胺基酸、肽類、胺基酸酯、肽酯或胺類化合物溶於水～極性有機溶劑～鹼～四氯化碳溶液中，滴入含等當量或稍過量的烴基磷醯二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌反應0.5～20小時，最好是5～6小時，用一般的有機溶劑(如1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環巳烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)，萃洗除去雜質，加入等當量的Na2CO3或NaOH，以中和萃取和旋去三乙胺，反應完後用等當量氫氧化鈉或碳酸鈉或其它鹼如(Ca(OH)2Ba(OH)2、Mg(OH)2、Fe(OH)2、Zn(OH)2、調節PH為10～11，用上述有機溶劑萃洗後，濃縮或加入對應的醇冷凍，即可析出混合產物的鈉鹽或其它金屬鹽；也可以先用氫氧化鈉或碳酸鈉調節PH為10～11，萃洗濃縮後加入對應其它金屬的無機酸水溶性鹽如(CaCl2、BaCl2、FeCl2、ZnCl2、MgCl2)熱過濾除去不溶物，並用少量熱水洗滌。再加入丙酮、異丙醇或對應的醇、冷凍、結晶即可獲得混合產品等其它金屬鹽混合物；上述四個反應式中，所述的R、R1和R2分別是碳原子數為0-18的烴基或帶有羥基、芳基、滷素、糖基、烷氧基、酯基保護氨基的咪唑基中的任何一種官能基的烴基，R1和R2可以是環狀、直鏈或支鏈，可以相互連接成環；R3和R4分別是烴基或帶有羥基、芳基、滷素、糖基、烷氧基、酯基、保護氨基、咪唑基中的任何一種官能團的烴基，或者(b)是天然胺基酸、合成胺基酸、胺基酸衍生物和小肽中的任何一種；M為鹼金屬(K，Na)或鹼土金屬(Ca，Mg，Ba，Zn，Fe)的離子或季胺鹽。
2.如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於其中的R1、R2、R3和R4是同一種烴基類，所述的(b)是天然胺基酸、合成胺基酸、胺基酸衍生物或小肽中的任何一種。
3.如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於其中的反應物的ROH為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等伯醇或乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇，1，5-戊二醇、丙三醇等水溶性多元醇，ROH為仲醇或酚類是類主要為氨基磷酸鹽。
4.如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於其中所述的水～醇～鹼～四氯化碳混合溶液中的鹼是無機鹼氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈣和有機鹼三甲胺、三乙胺、二甲苯胺、N-甲嗎啉、二乙苯胺、六次甲基四胺中的任何一種所述的用以酸化的無機酸是鹽酸、硫酸和磷酸中的任何一種。所述的用以萃取的有機溶劑是1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環己烷、叔丁醇、二氯甲烷、異丁醇、丁醇、異戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯中任何一種，或有任何二種前所述溶劑混合液如石油醚～叔丁醇、環己烷～丁醇、乙酸乙酯～叔丁醇中的任何一種。
全文摘要
本發明涉及一種胺類在水體系中直接磷醯化合成氨基磷酸鹽及基混合物的方法，該方法是將一定量的胺基酸或胺基酸酯、肽、肽酯或胺類溶於水-極性溶劑-鹼-四氯化碳的混合溶液中，加入含有等當量或稍過量的磷醯氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下攪拌，使其反應0.5～20小時，旋去溶劑，用無機酸酸化至pH值為1～3，或用有機酸水溶液洗滌，最後用有機溶劑或混合溶劑萃取、洗滌、乾燥、旋幹。
文檔編號C07F9/22GK1095722SQ93121248
公開日1994年11月30日 申請日期1993年12月31日 優先權日1993年12月31日
發明者趙玉芬, 尹應武, 閻慶金 申請人:清華大學