1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶的生產方法
2023-11-30 14:03:11 2
專利名稱：1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶的生產方法
技術領域：
本發明涉及具有抗腫瘤作用的化合物1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶的生產方法。該化合物的結構式為
腫瘤是嚴重危害人類的疾病，目前臨床上應用的抗腫瘤藥物均有某些缺點，如來源有限、生產困難、藥效低、窄譜(只能對少數腫瘤有效)、毒性較大、有免疫抑制作用、有致突變作用等。研究證明，1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶與目前已有的抗腫瘤藥物相比，具有高效、廣譜、低毒、無免疫抑制作用和致突變作用，是一種較為理想的抗腫瘤藥物。
查新結果看，到目前為止有關該藥生產方法的文獻共有三篇，但均無完整的生產方法。其一〔CA100(9)156562〕為本發明人所發表，本文中未涉及技術實質其二〔CA93(23)220691〕僅報導了以乙醚為精製溶劑的一步反應式。乙醚易燃、易爆，不適於工業生產;其三〔CA92(21)181224〕報導的方法是先以成本高的鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶為原料進行乙醯化，其成本高、收率低。因此目前尚無理想的生產方法。
本發明的目的在於設計一種理想的1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶的生產方法，使生產成本低、收率高，生產過程安全、簡便，易於控制，適合於工業化生產。
本發明共有四步完成，其反應式如下
第一步為以鄰二甲苯(Ⅱ)生產製備鄰-甲基甲酸(Ⅳ)的氧化反應。以鄰二甲苯為原料，加水與硝酸(三者W/W為0.5～1.5∶3～8∶1～3)混合，回流20-100小時後，精製而得。氧化劑除硝酸外，也可用鉻酸或高錳酸鉀等。精製方法可用酸鹼法或有機溶劑法。
第二步為以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)生產製備鄰-甲基苯甲醯氯(Ⅴ)的氯代反應。以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)為原料，加氯化亞碸(兩者W/W為1∶0.5～5)於40～100℃反應後蒸餾而得。此反應可加或不加催化劑，氯化劑也可用氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等。
第三步為以氟尿嘧啶(Ⅲ)生產製備1-乙醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)的乙醯化反應。以氟尿嘧啶為原料，加醋酐(兩者W/W為1∶3～8)反應5～60分鐘，回收醋酸後精製而得。醯化劑也可用乙醯氯或醋酸等，加或不加催化劑。
第四步為以1-乙醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)和鄰-甲基苯甲醯氯(Ⅴ)生產製備1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶的苯甲醯化反應。以1-乙醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)為原料與鄰-甲基苯甲醯氯(V)(兩者W/W為1∶1～3)，加適量溶劑和少量催化劑，反應1～3小時，回收溶劑後得粗品，精製後而得。溶劑可用環醚類如二氧六環等。反應中的催化劑可用有機鹼性化合物，如三乙胺、吡啶等。精製過程用酸酐為溶劑。
本生產方法經實驗證實完全符合設計要求。在第四步中，該化合物(1)的粗品精製過程採用了安全易得的酸酐代替了沸點低、易燃、易爆的乙醚、使大量工業化生產成為可能。此為精製化學配方中原料的革新。
實施例1鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)以鄰二甲苯(Ⅱ)37ml、水160ml及硝酸80ml回流55小時後，加冰水析出，酸鹼法精製後，再以乙醇精製，得化合物(Ⅳ)20克。
熔點101℃實施例2鄰-甲基苯甲醯氯(Ⅴ)
以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)40克，於60°左右滴加氯化亞碸40ml，反應完畢，蒸餾於209℃收集化合物(Ⅴ)40克。
沸點209℃實施例31-乙醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)以30克氟尿嘧啶(Ⅲ)，115ml醋酐，及1.2ml吡啶，反應15分鐘後，回收醋酸，以甲苯精製得化合物(Ⅵ)30克。
熔點128℃實施例41-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)以30克1-乙醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)溶於300ml二氧六環中。加入三乙胺21克，滴加鄰-甲基苯甲醯氯(Ⅴ)32克，反應1.5小時回收溶劑後得粗品，以酸酐精製得化合物(1)，收率35%。
熔點140℃核磁共振(CDCl3)δ2.72(6H)，8.35(1H)。
權利要求
1.一種抗腫瘤藥物1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶的生產方法，其特徵在於該方法的生產由以鄰二甲苯(Ⅱ)生產製備鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)、以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)生產製備鄰-甲基苯甲醯氯(Ⅴ)、以氟尿嘧啶(Ⅲ)生產製備1-乙醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)、以1-乙醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)及鄰-甲基苯甲醯氯(Ⅴ)生產製備1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)四步完成。
2.根據權利要求1中所述的生產方法，其特徵在於第一步以氧化反應進行，氧化劑可用硝酸、鉻酸、高錳酸鉀等。
3.根據權利要求1中所述的生產方法，其特徵在於第二步以氯代反應進行，氯化劑可用氯化亞碸、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等。
4.根據權利要求1中所述的生產方法，其特徵在於第三步，以醯化反應進行，醯化劑可用醋酐、乙醯氯、醋酸等。
5.根據權利要求1中所述的生產方法，其特徵在於第四步反應中催化劑可用有機鹼性化合物。
6.根據權利要求1中所述的生產方法，其特徵在於第四步所得化合物(Ⅰ)的精製過程所需原料的化學配方中，使用酸酐。
全文摘要
一種理想的高效、廣譜、低毒、無免疫抑制作用、無致突變作用的抗腫瘤藥物1-乙醯基-3-鄰-甲基苯甲醯基-5-氟尿嘧啶的生產方法，使成本低、收率高、生產過程安全、簡便、易於控制。
文檔編號C07D239/54GK1040026SQ8810531
公開日1990年2月28日 申請日期1988年8月3日 優先權日1988年8月3日
發明者趙冰, 王義康, 陳琪 申請人:山東醫科大學, 陝西省西安製藥廠