在氮原子上具有取代基的胺基酸－n－羧基酸酐的製作方法

2023-11-30 18:44:16 1

專利名稱：在氮原子上具有取代基的胺基酸－n－羧基酸酐的製作方法
技術領域：
本發明涉及活性胺基酸衍生物，其在由藥品和農用化學品領域引導的許多領域中為有用的重要中間體。本發明也涉及新的胺基酸N-羧基酸酐(N-carboxyanhydrides)，每種在其氮原子上具有N-醯基型取代基，並且也涉及生產二醯胺的方法，該方法使用胺基酸N-羧基酸酐，需要較少的步驟且更經濟。
背景領域胺基酸相對易於以低廉價格得到並具有不同結構和不對稱碳原子，以至於它們作為用於由肽類引導的多種光學活性化合物的原料等被廣泛使用多年。具體地說，在由藥品和農用化學品領域引導的許多領域中，多年來使用胺基酸作為原料的肽類生產技術已成為重要的基礎技術之一。近年來隨著分子生物學的發展，肽類的重要性具有不斷增加的趨勢。因此，對於適於大規模工業實踐的經濟的肽類生產方法存在迫切的需要。
肽產生的原理屬於一種反應，其中胺基酸的羧基和其可為胺基酸的胺衍生物的氨基經歷脫水縮合以形成醯胺鍵。然而，實際上游離胺基酸變為兩性離子，形成內鹽且得到穩定，以至於以上提及的反應不能自然發生。即使反應能夠進行，不能期待得到高產率產量的特定目標產物，因為包含在各自反應物中的氨基是游離的，因此，許多二肽、二酮基哌嗪衍生物等作為副產物產生。
為得到具有良好收率的目標肽，除那些必需的官能團以外的官能團必須預先掩蔽以防止不合乎需要的反應發生。在甲酯等情況下，其反應速度是低的和不實用的，以至於羧基成分必須適當地活化。用作掩蔽的保護基團不僅起防止副反應的作用，而且具有減少胺基酸的極性作用且使其更易於溶於有機溶劑中。
保護基團的實例可包括尿烷型保護基團，例如叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Z)、烷基型保護基團，例如三苯甲基，及醯基型保護基團例如甲醯基、甲苯磺醯基、乙醯基和苯甲醯基。在這些保護基團中，尿烷型保護基團難以誘導外消旋化[Jiro Yajima，Yuki GoseiKyokai Shi(Journal of Synthetic Organic Chemistry，Japan)，29，27(1971)；Noboru Yanaihara，Pharmacia，7，721(1972)]，但醯基型和烷基型保護基團伴隨有它們趨於誘導外消旋化的缺點。另外，烷基型保護基團不能充分掩蔽氨基的鹼性以至於氨基仍可經歷其它的醯化。對於三苯甲基，由於其位阻，不發生第二次醯化。相反，該位阻使其本身難以引入三苯甲基，另外，它不易於進行三苯甲基保護的胺基酸與三苯甲基保護的胺之間的縮合反應。
包括引入保護基團在內的合成方法需要保護和脫除保護步驟，每一步驟需要昂貴的試劑，並且保護和脫除保護步驟之後也分別需要純化步驟。因此，該合成方法導致多步驟生產，導致成本增加。
如果使胺基酸與胺之間的縮合反應易於進行是困難的，那麼存在多種方法，在每種方法中，通過便利於其在胺的羰基碳原子上親核進攻的吸電子取代基，將具有保護氨基的胺基酸衍生物的羧基活化。這些方法的例證性說明是其中使用PCl5、PCl3或亞硫醯氯衍化活性胺基酸的醯氯方法，其中藉助醯肼由胺基酸酯等衍生活性胺基酸的疊氮化方法、其中活性胺基酸衍生於保護胺基酸和另一種酸的混合酸酐方法，和使用常規縮合劑例如N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)或1，1-羰基二咪唑(在下文縮寫為「CDI」)的交聯方法。然而，醯氯方法牽涉發生多種副反應的問題，疊氮化方法伴隨有衍生為疊氮物的非常麻煩的問題，混合酸酐方法具有當溫度升高時趨於發生歧化作用的問題(Nobuo Izumiya等撰寫的「Peptide synthesis」)。使用縮合劑的方法也伴隨一些缺點。例如，在DCC的情況中，在鹼存在下為羧基與DCC之間的反應形成的中間體的醯基異脲可經歷分子內重排以形成醯脲，因此降低目標產物的收率或從目標產物中難以分離出醯脲。另外，DCC將天冬醯胺或穀氨醯胺的ω-醯胺脫水以形成腈。另一方面，CDI為一種昂貴試劑，並且認為使用CDI的交聯方法不是經濟的肽類生產方法。
如上所述，已研究了多種肽生產方法。然而，為成為工業穩定的生產技術或低成本的生產技術，必須考慮到這些方法仍然存在不足。
另一方面，已作為活性胺基酸被研究的胺基酸N-羧基酸酐(當縮寫時稱作「NCAs」)易於與大多數游離胺反應。NCAs的主要優點包括它們本身為有效的醯化劑(「Peptides」，9，83)，並且它們通過比用縮合劑例如N，N-二環己基碳二亞胺或1，1-羰基二咪唑或N-羥基琥珀醯亞胺酯交聯方法的常規使用的交聯方法更少的步驟更經濟地生產。另外，在通常用於生產肽類的反應條件下，這些胺基酸NCAs並不發生胺基酸的外消旋化等問題。因此，多年來一直期待NCAs用作肽類合成的重要中間體[Pheiol Chem.，147，91(1926)]。
然而，使用N-未取代NCA作為生產中間體和多年來熟知的肽合成牽涉到許多問題，其中副反應例如聚合反應總是難以控制且反應性和穩定性依反應物的種類而定。因此，儘管已意識到其潛在的用途，但未把肽合成考慮為常規的肽生產方法。為解決這些問題，已進行多種改進。例如，Bailey等報導了在有機溶劑中於低溫(-40℃)條件下L-丙氨酸-NCA與甘氨酸之間的例證性的縮合反應[J.Chem.Soc.，8461(1950)]。另外，Robert G.D.等報導通過使用L-苯丙氨酸-NCA，在水溶液(大約pH10)中在0-5℃條件下二肽的例證性生產[J.Am.Chem.Soc.，88，3163(1966)]。另外，Tomas J.B.等報導使用L-丙氨酸-NCA和L-脯氨酸的縮合反應的潛在工業用途[J.Org.Chem.，53，836(1988)]。
然而，除這些努力之外，N-未取代NCAs在最適用於防止作為副反應的聚合反應和外消旋化反應的條件中是非常有限的並且不適合於工業觀點。
因此，通過在NCA的氮原子上引入N-烷基或N-亞氧硫基(sulfenyl)型取代基，在解決聚合控制等問題的嘗試中已做出努力。在專利和其它的技術公開出版物中的報導包括例如N-甲基-NCA、N-乙基-NCA、N-硝基苯基亞氧硫基-NCA[Kricheldorf等，Angew.Chem.Acta85，(1978)86]、N-呫噸基-NCA[Halstroem和Kovacs等，Acta ChemicaScandvnavia，Ser.B，1986，BYO(6)，462；美國專利第4,267,344號]和N-三苯甲基-NCA(Block和Cox等，「Peptides，Proc.Of the 5th Europ.Symp.，Oxford，1962年9月，Pergramon Press 1963，由G.T.Young編輯，第84頁」。然而，這些化合物的生產方法本身缺乏一般可應用性，並且這些化合物對聚合控制等作用是不充分的。因此這些化合物不能導致根本問題的解決。
在二十世紀80年代，通過在NCA的氮原子上引入三甲基甲矽烷基嘗試控制NCA的反應性。用甘氨酸-NCA實施該控制(Bayer AG，DE 1768871)。該方法指明抑制聚合反應的可能性，這個反應被認為是嚴重副反應之一，但是牽涉到穩定性問題和增加生產成本的問題，從那時起未進行它對其它胺基酸的應用。之後，通過使用NCA，PalomoC.等將在氮原子上引入取代基的想法應用於非天然胺基酸和胺之間的縮合反應，其中氮原子由苄基保護[Chem.Commun.，7，691(1997)；Tetrahedron Lett.，38(17)，3093(1997)]。然而，這些方法也伴隨著問題，其中由於其合成需要許多步驟而不能經濟地生產目標NCA，並且在能夠合成的胺基酸上受到限制。
近年來，具有作為氮原子上的取代基的尿烷型取代基的N-取代NCAs被報導。首先，Kricheldolf等報導生產N-甲氧基羰基甘氨酸-NCA和N-乙氧基羰基甘氨酸-NCA的方法[Macromol.Chem.，178，905(1977)]。之後，Fuller等報導從除甘氨酸以外的胺基酸生產N-尿烷取代NCA和N-尿烷取代硫代羧酸酸酐(Bioresearch Inc.，JP 2875834 B)。通過使用這些N-尿烷取代NCAs，他們很好地解決了聚合控制等問題。然而，他們使用昂貴的N-尿烷基團作為氨基保護基團，因而無法很好地利用NCAs的優點，即不使用保護基團在低成本下經過更少的步驟生產這些醯胺化合物。另外，他們對除N-尿烷取代NCAs以外的N-取代NCAs未進行任何研究並且未提到N-醯基取代NCAs。
另一方面，因為使用目標醯胺結構作為NCA上的取代基以防止副反應例如聚合和預防保護和脫除保護，期待N-醯基取代NCA提供短的和經濟的方法，以使胺基酸形成其衍生物。例如，與所需的胺反應具有在低成本下合成二醯胺化合物的可能性而沒有諸如結合和消除保護基團以形成氨基的步驟。
然而，關於N-醯基取代NCAs的合成僅有極其有限的報導。此外，這些合成方法中沒有一種方法具有一般應用性。例如，在以上指明的文獻中，Kricheldolf等報導3-(3，5-二硝基苯甲醯基)-4，4-二甲基-2，5-噁唑烷二酮(oxazolinedinedione)[Macromol.Chem.，178，905(1977)]。這是他們關於N-醯基取代NCAs的報導的僅有的實例。另外，在他們的報導中，所使用的胺基酸為a-位二取代的且不包含不對稱碳原子，並且他們的報導未公開任何具有其它醯基的N-醯基取代NCA。因此，他們的方法在廣泛應用性方面很差。
另一方面，在JP 48-86886 A中報導了N-(3-氧代丁醯基)取代NCAs。然而，氮原子上的取代基僅限於在他們的生產方法中使用雙烯酮引入的N-(3-氧代丁醯基)基團，以至於這種方法不能引入廣泛使用的醯基。關於分別由式(2)和式(3)表示的化合物，未見公開的合成方法[M.Wakselman，Amino Acids，7，67-77(1994)；Reibel Leonard，Bull.Soc.Chim.Fr.，3，1025-319(1972)]。這些文獻僅公開這樣化合物的結構，因此，這些文獻之後未有合成是可行的。
如上所述，多種常規報導涉及烷基-或尿烷-取代NCAs，並且N-醯基取代NCAs的生產和用途仍然被認為是非常困難或不可能的，儘管期待它們具有高很大的用途[「Peptides，Proc.of the 5thEurop.Symp.，Oxford，1962年9月」，Pergamon Press 1963，由G.T.Young編輯，第84-87頁；Yonezawa等，「Yuki Gosei Kagaku(Synthetic OrganicChemistry)」，47(9)，782-794(1989)]。
簡言之，期待經使用這些NCAs的醯胺化反應生產的N-醯基取代NCAs和各種胺基酸衍生物在由藥品和農業化學品領域引導的許多領域中被發現作為有用化合物的用途或生產方法。然而，迄今實踐中既未見到N-醯基取代NCAs的常規應用的生產方法，也未見到廣泛應用的好的工業生產肽的方法。
本發明公開本發明的目的是提供新的在其氮原子上具有N-醯基取代基的胺基酸N-羧基酸酐，其被認為是在由藥品和農業化學品領域引導的許多領域中極其有用的重要中間體，但不能經常規生產技術得到，並提供其生產方法，和二醯胺化合物的生產方法，其由於使用N-羧基酸酐，不產生例如外消旋化的問題，包括更少的步驟並且是經濟的。
本發明者已進行廣泛研究以達到以上描述的目的。結果，他們已成功得到新的在氮原子上具有N-醯基取代基的胺基酸N-羧基酸酐，並基於使用該化合物，也已發現新的醯胺化反應，該反應不產生例如外消旋化的問題，導致本發明的完成。
具體地說，本發明在其氮原子上具有取代基的胺基酸N-羧基酸酐具有以下式(1)表示的結構 其中R1和R2每一個獨立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環，或取代或未取代的雜環烷基。
式(1)表示的本發明化合物的實例可包括以下化合物1.在式(1)表示的化合物中，這些化合物既不包含在A類也不包含在B類中A.其中R2為2-氧代丙基的式(1)化合物；和B.以下式(2)和(3)的化合物 2.式(1)化合物，其中R2為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基，或取代或未取代的芳烷基。
3.式(1)化合物，其中R2為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基，或取代或未取代的芳烷基，條件是以上A類或B類中包含的化合物不包括在內。
4.式(1)化合物，其中R2為取代或未取代的烷基。
5.式(1)化合物，其中R2為取代或未取代的芳基，條件是以上B類中包含的化合物不包括在內。
6.式(1)化合物，其中R2為取代或未取代的雜環，或取代或未取代的雜環烷基。
7.式(1)化合物，其中R1為保護或未保護的胺基酸的α-碳原子上的側鏈。
8.具有以上條目1-6中描述的結構中的任一項的化合物，其中R1為保護或未保護的胺基酸的α-碳原子上的側鏈。
本發明的生產式(1)表示的化合物的方法，在其第一個方面，包括在惰性稀釋劑中和在縮合劑存在下，使以下式(4)表示的胺基酸N-羧基酸酐， 其中R1具有如在權利要求1中定義的相同含義，與以下式(5)表示的化合物反應， 其中R2具有如在權利要求1中定義的相同含義。
本發明生產式(1)表示的化合物的方法，在其第二個方面，包括在惰性稀釋劑中和在胺鹼存在下，使以下式(4)表示的胺基酸N-羧基酸酐， 其中R1具有如在權利要求1中定義的相同含義，與以下式(6)表示的化合物反應， 其中R2具有如在權利要求1中定義的相同含義且Y表示滷原子。
本發明提供生產以下式(8)表示的醯胺衍生物的方法， 其中R1和R2具有如上定義的相同含義，且R3和R4每一個獨立表示氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環，或取代或未取代的雜環烷基，該方法包括使式(1)表示的化合物，例如以上條目1-8中舉例說明的化合物中的任一個與以下式(7)表示的胺衍生物反應的步驟， 其中R3和R4具有如上定義的相同含義。
本發明生產式(8)表示的化合物的方法，在其另一方面，包括使式(1)表示的化合物，例如以上條目1-8中舉例說明的化合物中的任一個與未保護或保護的胺基酸反應的步驟。
用於進行本發明的最佳模式以下將進一步詳細描述本發明化合物。
由式(1)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中R1、R2、R3和R4表示的術語「取代或未取代的烷基」意指可在其一個或更多個所需的部位上被取代的烷基。烷基的實例可包括甲基、乙基、甲氧基乙基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、芴基甲基、氟代乙基、正丙基、氯代丙基、異丙基、正丁基、(取代氨基)-正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
術語「取代或未取代的環烷基」意指可在其一個或更多個所需的部位上被取代的環烷基。環烷基的實例可包括環丙基、環丁基、環戊基、乙氧基環戊基、環己基、叔丁氧基環己基、苄氧基環己基、硝基環己基、環庚基、環辛基、環壬基和環癸基。
術語「取代或未取代的芳烷基」意指可在其一個或更多個所需的部位上被取代的芳烷基。芳烷基的實例可包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、肉桂基、萘基甲基、3-氯代苄基、4-氨基苄基、2-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二羥基苄基和3，4-二甲氧基苄基。
術語「取代或未取代的芳基」意指可在其一個或更多個所需的部位上被取代的芳基。芳基的實例可包括苯基、甲苯基、溴代苯基、甲氧基苯基、乙基苯基、丙基苯基、硝基苯基、醯氨基苯基、芴基、萘基、羥基萘基、蒽基、菲基和苯並菲基。
術語「取代或未取代的雜環」意指可在其一個或更多個所需的部位上被取代的雜環。雜環的實例可包括四氫比喃基、四氫呋喃基、烷基四氫呋喃基、四氫噻吩基、甲磺醯基四氫噻吩基、吡啶基、pyrazyl、嘧啶基、噻吩基、羥基吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、吡唑酮基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、萘啶基、喹啉基、氨磺醯基喹啉基和雪梨酮基。
術語「取代或未取代的雜環烷基」意指可在其一個或更多個所需的部位上被取代的雜環烷基。雜環烷基的實例可包括3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、6-甲氧基-3-吡啶基甲基、3-喹啉基甲基、N-甲基-4-咪唑甲基、2-氨基-4-噻唑甲基和嗎啉代甲基。
術語「保護或未保護的胺基酸α-碳原子上的側鏈」意指以下胺基酸α-碳原子上的側鏈，包括例如丙氨酸或纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、叔亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、穀氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、賴氨酸、羥基賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、高絲氨酸或鳥氨酸。側鏈的代表性實例可包括那些由以下式(9)-式(29)表示的側鏈。 通過多種方法使用保護基團可保護以上描述的側鏈，如所需的那樣，通常兩者對本領域具有普通技術的人員是已知的。例如，使用常規使用的氨基保護基團、硫羥基(thiol)保護基團或羧基保護基團，可保護它們。
舉例說明的惰性稀釋劑，其可用於本發明生產式(1)表示的化合物的方法的第一和第二方面，為含氯有機溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酯類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；醚類例如乙醚、二苯基醚、二噁烷和四氫呋喃；和己烷、液體二氧化硫、二硫化碳、苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、硝基苯、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。它們能夠單獨使用或需要時聯合使用。
縮合劑的實例可包括亞硫醯氯、亞硫醯溴、N，N-二環己基碳二亞胺和1，1-羰基二咪唑。它們能夠單獨使用或需要時聯合使用。
在式(6)中由Y表示的滷原子的實例可包括氯原子、溴原子和碘原子。
胺鹼的例證性實例為三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲苯胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉、二氮雜二環十一烯和1，8-雙(二甲基氨基)-萘。
在式(8)化合物的生產方法中用作胺的保護或未保護胺基酸的實例可包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、叔亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、穀氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、賴氨酸、羥基賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、高絲氨酸或鳥氨酸。它們能夠單獨使用或需要時聯合使用。
當式(1)表示的本發明衍生物包含一或多個不對稱碳原子時，衍生物可以以特定的立體異構體形式或以包括外消旋形式在內的立體異構體混合物的形式存在。
在表1至表46中將舉例說明式(1)涵蓋的化合物，儘管它們將不構成對本發明化合物的限制。順便說明，在表中「Ph」意指「苯基」或「亞苯基」。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 表25 表26 表27 表28 表29 表30 表31 表32 表33 表34 表35 表36 表37 表38 表39 表40 表41 表42 表43 表44 表45 表46
在以上表中描述的化合物編號與在實施例中描述的化合物編號相對應。
在下文將進行關於本發明的某些代表性生產方法的描述。[在其氮原子上具有取代基的胺基酸N-羧基酸酐的生產方法，其由式(1)表示]通過使由式(4)表示的胺基酸N-羧基酸酐與式(5)或(6)化合物反應，能夠生產式(1)表示的化合物。
順便說明，通過使相應可得到的胺基酸與光氣反應或通過在具有由尿烷保護的氮原子的胺基酸上引入(causing)三氯化磷、亞硫醯氯等，能夠生產由式(4)表示的胺基酸N-羧基酸酐，其在生產式(1)表示的本發明化合物中用作原料。
另外，式(5)或(6)表示的化合物是市場上易於得到的或可通過已知方法合成得到。
反應溫度可在-78至200℃範圍內，優選在-50至50℃。另一方面，反應時間可在幾分鐘至72小時範圍內，優選在幾分鐘至24小時。[由式(8)表示醯胺衍生物的生產方法]通過將N-取代NCA溶於惰性稀釋劑(例如，乙酸乙酯)中，然後攪拌下冷卻產生的溶液，能夠實施本發明的醯胺化反應。或者，可在惰性稀釋劑不存在時進行該反應。然後，將惰性稀釋劑(例如，乙酸乙酯)中的要求的胺(包括保護或未保護的胺基酸)的溶液滴加入內。將胺加入到反應系統中也可在惰性稀釋劑不存在時進行。向這樣得到的混合物中加入鹼(例如，N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶等)。該鹼能夠促進縮合反應且能夠消除反應期間生成的碳酸，儘管加入鹼並非絕對必要。
每摩爾的N-取代NCA，所需的胺可以以1-20當量的量使用，優選1-5當量，當加入時，鹼可以以0.1-20當量的量使用，優選0.1-5當量。
當使用惰性稀釋劑時，N-取代NCA的濃度可在0.01-50mol/L範圍內，優選在0.05-20mol/L範圍內。
反應溫度可在-78至200℃範圍內，優選為-50至50℃。另一方面，反應時間可在幾分鐘至72小時範圍內，優選為幾分鐘至24小時。
這樣完成的醯胺衍生物可以通過下面的方法純化用酸性水溶液(例如，鹽酸水溶液或硫酸氫鉀水溶液)洗滌它以除去未反應的胺，通過用鹼性水溶液(例如，氫氧化鈉水溶液或碳酸氫鈉水溶液)洗滌它以消除經分解反應等形成的副產物，或通過操作例如使用合適的溶劑重結晶。經這種純化得到的醯胺衍生物是極其均勻的，且實際上不需要進一步純化。由於同時形成的副產物是非常有限的，醯胺衍生物可以以極高的產率形成且其純化是容易的。
以下將描述關於如在此描述的氮原子上具有醯基型取代基的胺基酸N-羧基酸酐的外消旋化。通過與光學活性化合物進行反應，該化合物能夠易於轉化為其相應的非對映體化合物(二醯胺化合物)。證實生成的非對映體化合物外消旋化是可能的，因為通過分析化合物，例如通過高效液相色譜法、核磁共振波譜法等，能夠易於測定非對映體的剩餘率。由於能夠通過在合適的條件下進行反應單獨以單一非對映體化合物(二醯胺化合物)的形式得到每一個化合物，可確定在此描述的化合物和生產方法將避免外消旋化的問題。
順便說明，由R3和R4取代的胺，其由式(7)表示且在式(8)表示的本發明化合物的生產中用作原料，易於從市場上得到或經已知的方法合成得到。實施例在下文中將描述本發明的實施例和參考實施例。然而，應牢記本發明不受它們的限制。實施例1(S)-3-苯甲醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基丙氨酸(alaline)-NCA)(化合物1017號)的合成 將(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(230mg，2.0mmol)溶於乙酸乙酯(23mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入苯甲醯氯(365mg，2.6mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加4-二甲基氨基吡啶(318mg，2.6mmol)在乙酸乙酯(11mL)中的溶液。將生成的混合物在0℃下攪拌3小時後，濾出沉澱出的鹽，並減壓濃縮濾液。將濃縮殘餘物再次溶於含有乙酸乙酯(5mL)和己烷(5mL)的混合的溶劑中，並濾除不溶的物質。減壓濃縮濾液，得到為白色結晶的標題化合物(351mg，80％)。
熔點104.2-105.1℃(分解)1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.74(3H，d，J＝6.8Hz)，5.13(1H，q，J＝6.8Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.61-7.65(1H，m)，7.72-7.75(2H，m)。
IR(KBr)νmax3379，3074，2991，1865，1822，1698cm-1實施例2(S)-3-苯甲醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基丙氨酸NCA)(化合物1017號)的合成將4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)和N-甲基嗎啉(152mg，1.5mmol)溶於乙酸乙酯(15mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(230mg，2.0mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加苯甲醯氯(281mg，2.0mmol)在乙酸乙酯(7mL)中的溶液。將生成的混合物在0℃下攪拌2小時後，濾出沉澱出的鹽，並減壓濃縮濾液。將濃縮殘餘物再次溶於含有乙酸乙酯(5mL)和己烷(5mL)的混合的溶劑中，並濾除不溶的物質。減壓濃縮濾液，得到為白色結晶的標題化合物(324mg，74％)。實施例3(S)-3-苯甲醯基-4-異丙基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基纈氨酸-NCA)(化合物3017號)的合成 將苯甲醯氯(295mg，2.1mmol)溶於乙酸乙酯(21mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入(S)-4-異丙基-2，5-噁唑烷二酮(L-纈氨酸-NCA)(286mg，2.0mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加4-二甲基氨基吡啶(257mg，2.1mmol)在乙酸乙酯(11mL)中的溶液。使生成的混合物從0℃升至室溫。在室溫下把混合物攪拌2小時後，濾出沉澱出的鹽，並減壓濃縮濾液。將濃縮殘餘物再次溶於含有乙酸乙酯(5mL)和己烷(5mL)的混合的溶劑中，並濾除不溶的物質。減壓濃縮濾液，得到為白色結晶的標題化合物(351mg，80％)。
熔點124.8-125.9℃(分解)1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，d，J＝7.1Hz)，2.51(1H，m)，5.09(1H，d，J＝3.7Hz)，7.47-7.52(2H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.74-7.77(2H，m)。
IR(KBr)νmax2969，2937，2879，1862，1816，1694cm-1實施例4(S)-3-苯甲醯基-4-叔丁基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基叔-亮氨酸-NCA)(化合物9017號)的合成 以與實施例3相似的方法，通過使用苯甲醯氯(295mg，2.1mmol)、(S)-4-叔丁基-2，5-噁唑烷二酮(L-叔-亮氨酸-NCA)(314mg，2.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(257mg，2.1mmol)和乙酸乙酯(32mL)，得到為白色結晶的標題化合物(341mg，65％)。
熔點127.8-128.9℃(分解)1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.15(9H，s)，5.10(1H，s)，7.52(2H，t，J＝8.1Hz)，7.67(1H，t，J＝7.3Hz)，7.86(2H，dd，J＝1.2，8.3Hz)。
IR(KBr)νmax2983，2963，2876，1860，1808，1704cm-1實施例5(S)-3-苯甲醯基-4-苯基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基苯丙氨酸-NCA)(化合物35017號)的合成
以與實施例3相似的方法，通過使用苯甲醯氯(295mg，2.1mmol)、(S)-4-苯基-2，5-噁唑烷二酮(L-苯丙氨酸-NCA)(382mg，2.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(257mg，2.1mmol)和乙酸乙酯(32mL)，得到為白色結晶的標題化合物(476mg，81％)。
熔點125.8-126.4℃(分解)1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ3.50(1H，d，J＝2.9Hz)，3.51(1H，d，J＝5.6Hz)，5.36(1H，dd，J＝2.9，5.6Hz)，7.09-7.11(2H，m)，7.31-7.36(3H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.57-7.60(1H，m)。
IR(KBr)νmax3070，3031，1867，1786，1708cm-1實施例6(S)-3-苯甲醯基-4-苄氧基-羰基乙基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基-O-苄基穀氨酸-NCA)(化合物17017號)的合成 以與實施例3相似的方法，通過使用苯甲醯氯(295mg，2.1mmol)、(S)-4-苄氧基羰基乙基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基-O-苄基穀氨酸-NCA)(527mg，2.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(257mg，2.1mmol)和乙酸乙酯(32mL)，得到為白色結晶的標題化合物(573mg，78％)。
熔點94.5-94.9℃(分解)1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ2.47-2.50(2H，m)，2.53-2.63(2H，m)，5.09(1H，d，J＝12.0Hz)，5.14(1H，d，J＝12.2Hz)，5.21(1H，t，J＝5.5Hz)，7.32-7.39(5H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.61(1H，t，J＝7.6Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.2，8.1Hz)。
IR(KBr)νmax3258，3065，2964，1869，1805，1731，1701cm-1實施例7(S)-3-(對-甲基苯甲醯基)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-(對-甲基苯甲醯基)-丙氨酸-NCA)(化合物1026號)的合成 將對-甲基苯甲醯氯(309mg，2.0mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(230mg，2.0mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加4-二甲基氨基吡啶(244mg，2.0mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液。把生成的混合物在0℃下攪拌2小時後，濾出沉澱出的鹽，並減壓濃縮濾液。將濃縮殘餘物再次溶於含有乙酸乙酯(5mL)和己烷(5mL)的混合的溶劑中，並濾除不溶的物質。減壓濃縮濾液，得到為無色透明漿的標題化合物(152mg，33％)。
1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ 1.72(3H，d，J＝7.1Hz)，2.44(3H，s)，5.14(1H，q，J＝7.1Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)。
IR(KBr)νmax3278，2998，2942，1853，1835，1694cm-1實施例8(S)-3-(對-溴苯甲醯基)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-(對-溴苯甲醯基)-丙氨酸-NCA)(化合物1035號)的合成 以與實施例7相似的方法，通過使用對溴苯甲醯氯(439mg，2.0mmol)、(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(230mg，2.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(244mg，2.0mmol)和乙酸乙酯(15mL)，得到為無色透明漿的標題化合物(238mg，40％)。
1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.74(3H，d，J＝6.8Hz)，5.13(1H，q，J＝6.8Hz)，7.61(2H，d，J＝2.3Hz)，7.63(2H，d，J＝2.3Hz)。
IR(KBr)νmax3350，2998，2942，1855，1840，1698cm-1實施例9(S)-3-乙醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-乙醯基丙氨酸-NCA)(化合物1001號)的合成 將(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(345mg，3mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入乙醯氯(306mg，3.9mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加N-甲基-嗎啉(394mg，3.9mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液。把生成的混合物在0℃下攪拌2小時後，濾出沉澱出的鹽，並減壓濃縮濾液。將濃縮殘餘物再次溶於氯仿(5mL)中，並濾除不溶的物質。減壓濃縮濾液，得到為無色透明漿的標題化合物(350mg，74％)。
1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.69(3H，d，J＝6.9Hz)，2.59(3H，s)，4.80(1H，q，J＝6.9Hz)。
IR(單純)νmax3405，2945，1864，1794，1720 cm-1實施例10(S)-3-乙醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-乙醯基丙氨酸-NCA)(化合物1001號)的合成將(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(345mg，3mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入乙醯氯(306mg，3.9mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加4-二甲基氨基吡啶(476mg，3.9mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液。把生成的混合物在0℃下攪拌2小時後，濾出沉澱出的鹽，並減壓濃縮濾液。將濃縮殘餘物再次溶於乙酸乙酯(5mL)中，並濾除不溶的物質。減壓濃縮濾液，得到為無色透明漿的標題化合物(118mg，25％)。實施例11(S)-3-癸醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-癸醯基丙氨酸-NCA)(化合物1013號)的合成 將(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(345mg，3mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入癸醯氯(744mg，3.9mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加N-甲基嗎啉(394mg，3.9mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液，並然後把生成的混合物在相同溫度下攪拌2小時，以與在實施例8的合成方法5相似的方法處理反應混合物，得到為無色透明漿的標題化合物(525mg，65％)。將一份如此得到的漿從己烷中重結晶，得到白色結晶(280mg)。
熔點61-63℃(分解)1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.27(12H，bs)，1.68(3H，d，J＝7.3Hz)，1.73-1.60(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，4.81(1H，q，J＝7.3Hz)。
IR(KBr)νmax2926，2857，1868，1801，1715cm-1實施例12(S)-3-(3-苯基丙醯基)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-(3-苯基丙醯基)-丙氨酸-NCA)(化合物1019號)的合成 將(S)-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(L-丙氨酸-NCA)(345mg，3mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，隨後在冰浴冷卻下加入3-苯基丙醯氯(658mg，3.9mmol)。另外，在冰浴冷卻下，於20分鐘內滴加N-甲基-嗎啉(394mg，3.9mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液，並然後把生成的混合物在相同溫度下攪拌2小時。以與實施例8的合成方法5相似的方法處理反應混合物，得到為無色透明漿的標題化合物(408mg，55％)。
1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.64(3H，d，J＝6.8Hz)，3.03-2.99(2H，m)，3.29-3.19(2H，m)，4.78(1H，q，J＝6.8Hz)，7.32-7.18(5H，m)。
IR(單純)νmax3405，2910，2850，1860，1803，1720cm-1實施例13N-苯甲醯基-L-丙氨醯-L-苯丙氨酸甲酯(化合物30號)的合成 將L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(518mg，2.4mmol)懸浮於四氫呋喃(12mL)中，並在0℃下加入N-甲基嗎啉(242mg，2.4mmol)，隨後攪拌20分鐘。在0℃下加入作為結晶的(S)-3-苯甲醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(N-苯甲醯基-L-丙氨酸-NCA)(438mg，2mmol)。把生成的混合物攪拌15分鐘後，使混合物升至室溫，在該溫度下攪拌混合物15分鐘。將反應混合物傾入到1N鹽酸(25mL)中，隨後用乙酸乙酯(25mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)和飽和氯化鈉水溶液(25mL)順序洗滌有機層，並然後經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層。用己烷-乙酸乙酯洗滌生成的白色固體，得到為白色結晶的標題化合物(462mg，65％)。
熔點134-135℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ 1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，3.05(1H，dd，J＝13.9，6.8Hz)，3.16(1H，dd，J＝13.9，5.6Hz)，3.74(3H，s，)，4.71(1H，五重峰，J＝7.0Hz)，4.88-4.85(1H，m)，6.78-6.74(2H，m)，7.16-7.06(5H，m)，7.53-7.42(3H，m)，7.77(2H，d，J＝7.0Hz)。
IR(KBr)νmax3298，3062，3025，2976，2932，1741，1661，1630，1536，1451cm-1實施例14N-苯甲醯基-L-丙氨酸-(S)-1-(對-甲苯基)乙醯胺(化合物31號)的合成 將(S)-3-苯甲醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(N-苯甲醯基-L-丙氨酸-NCA)(110mg，0.50mmol)溶於乙酸乙酯(2.5mL)中，隨後在0℃下加入(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(68mg，0.50mmol)在乙酸乙酯(2.5mL)中的溶液。然後加入N-甲基嗎啉(61mg，0.6mmol)在乙酸乙酯(3.0mL)中的溶液，隨後攪拌30分鐘。將反應混合物傾入到1N鹽酸(10mL)中，隨後用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)順序洗滌有機層，並然後經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層，得到為白色結晶的標題化合物(149mg，97％)。
熔點158.6-160.1℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.46(3H，d，J＝7.2Hz)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)，2.33(3H，s)，4.80(1H，五重峰，J＝7.1Hz)，5.06(1H，五重峰，J＝7.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.43(2H，d，J＝7.6Hz)，7.79(2H，d，J＝7.6Hz)。
IR(KBr)νmax3308，2978，2935，1660，1639，1603，1580，1527，1490cm-1實施例15N-苯甲醯基-L-纈氨酸-(S)-1-(對-甲苯基)乙醯胺(化合物32號)的合成 將(S)-3-苯甲醯基-4-異丙基-2，5-噁唑烷二酮(N-苯甲醯基-L-纈氨酸-NCA)(100mg，0.40mmol)溶於乙酸乙酯(2.0mL)中，隨後在0℃下加入(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(55mg，0.40mmol)和N-甲基嗎啉(61mg，0.60mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的溶液。把生成的混合物攪拌30分鐘。將反應混合物傾入到1N鹽酸(10mL)中，隨後用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)順序洗滌有機層，並然後經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層，得到為白色結晶的標題化合物(134mg，98％)。
熔點214.4-215.3℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz)，2.13-2.21(1H，m)，2.33(3H，s)，4.53(1H，dd，J＝8.5，7.3Hz)，5.06(1H，五重峰，J＝7.3Hz)，6.70(1H，brd，J＝7.8Hz)，6.98(1H，brd，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，t，J＝8.1Hz)，7.50(1H，t，J＝7.5Hz)，7.79(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz)。
IR(KBr)νmax3284，3059，2970，2927，2871，1654，1633，1579，1541，1490cm-1實施例16N-苯甲醯基-L-叔-亮氨酸-(S)-1-(對-甲苯基)乙醯胺(化合物33號)的合成 將(S)-3-苯甲醯基-4-叔丁基-2，5-噁唑烷二酮(N-苯甲醯基-L-叔-亮氨酸-NCA)(100mg，0.38mmol)溶於乙酸乙酯(2.0mL)中，隨後在0℃下加入(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(52mg，0.38mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的溶液。把生成的混合物攪拌30分鐘。將反應混合物傾入到1N鹽酸(10mL)中，隨後用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)順序洗滌有機層，並然後經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層，得到為白色結晶的標題化合物(66mg，49％)。
熔點144.0-144.8℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.00(9H，s)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，4.51(1H，d，J＝9.3Hz)，5.07(1H，五重峰，J＝7.3Hz)，6.38(1H，brd，J＝7.6Hz)，6.96(1H，brd，J＝7.0Hz)，7.14(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.79(2H，dd，J＝8.3，1.2Hz)。
IR(KBr)νmax3274，3065，2968，2872，1636，1579，1525cm-1實施例17N-苯甲醯基-L-苯丙氨酸-(S)-1-(對-甲苯基)乙醯胺(化合物34號)的合成 將(S)-3-苯甲醯基-苯甲醯基-2，5-噁唑烷二酮(N-苯甲醯基-L-苯丙氨酸-NCA)(100mg，0.34mmol)溶於乙酸乙酯(2.0mL)中，隨後在0℃下加入(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(46mg，0.34mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的溶液。把生成的混合物攪拌30分鐘。將反應混合物傾入到1N鹽酸(10mL)中，隨後用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)順序洗滌有機層，並然後經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層，得到為白色結晶的標題化合物(110mg，84％)。
熔點214.2-214.9℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，2.34(3H，s，)，3.05(1H，dd，J＝13.4，8.5Hz)，3.20(1H，dd，J＝13.4，5.6Hz)，4.82(1H，dt，J＝8.3，5.6Hz)，4.99(1H，五重峰，J＝7.2Hz)，6.03(1H，brd，J＝7.8Hz)，6.96(1H，brd，J＝5.9Hz)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.17(1H，m)，7.18(4H，m)，7.42(2H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.50(1H，t，J＝7.3Hz)，7.74(2H，dd，J＝8.3，1.2Hz)。
IR(KBr)νmax3289，3063，3030，2974，2926，1653，1632，1604，1579，1541cm-1實施例18N-苯甲醯基-O-苄基-L-穀氨酸-(S)-1-(對-甲苯基)乙醯胺(化合物35號)的合成 將(S)-3-苯甲醯基-4-苄氧基羰基乙基-2，5-噁唑烷二酮(L-N-苯甲醯基-O-苄基穀氨酸-NCA)(100mg，0.27mmol)溶於乙酸乙酯(2.0mL)中，隨後在0℃下加入(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(37mg，0.27mmol)和N-甲基嗎啉(28mg，0.27mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的溶液。把生成的混合物攪拌30分鐘。將反應混合物傾入到1N鹽酸(10mL)中，隨後用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)順序洗滌有機層，然後經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層，得到為白色結晶的標題化合物(106mg，85％)。
熔點123.4-124.9℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ1.43(3H，d，J＝7.1Hz)，2.04-2.23(2H，m)，2.32(3H，s)，2.34-2.67(2H，m)，4.69-4.74(1H，m)，5.00-5.07(1H，m)，5.10(2H，s)，6.85-6.94(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.36(6H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.49-7.52(1H，m)，7.80(2H，dd，J＝8.3，1.2Hz)。
IR(KBr)νmax3289，3060，3032，2974，2931，1726，1630，1579，1534cm-1實施例19N-乙醯基-L-丙氨酸-(S)-1-(對-甲苯基)乙醯胺(化合物36號)的合成 將(S)-3-乙醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(N-乙醯基-L-丙氨酸-NCA)(424mg，2.7mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)中，隨後在0℃下加入(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(406mg，3mmol)。把生成的混合物攪拌30分鐘。將反應混合物傾入到1N鹽酸(25mL)中，隨後用乙酸乙酯(25mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)和飽和氯化鈉水溶液(25mL)順序洗滌有機層，並然後經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層，並用己烷-乙酸乙酯洗滌生成的白色固體，得到為白色結晶的標題化合物(380mg，57％)。
熔點201-203℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ 1.32(3H，d，J＝7.9Hz)，1.44(3H，d，J＝7.9Hz)，1.98(3H，s)，2.32(3H，s)，4.54(1H，五重峰，J＝7.9Hz)，5.01(1H，五重峰，J＝7.9Hz)，6.48(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.88(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.20-7.10(4H，m)。
IR(KBr)νmax3292，1633，1546，1444cm-1實施例20N-癸醯基-L-丙氨醯-L-苯丙氨酸甲酯(化合物37號)的合成 將L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(259mg，1.2mmol)懸浮於四氫呋喃(6mL)中，隨後在0℃下加入N-甲基嗎啉(121mg，1.2mmol)。把生成的混合物攪拌20分鐘。在0℃下加入作為結晶的(S)-3-癸醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(N-癸醯基-L-丙氨酸-NCA)(270mg，1mmol)，隨後攪拌5分鐘。使混合物升至室溫，在此溫度下攪拌混合物30分鐘。以與實施例19相似的方法處理反應混合物，得到為白色結晶的標題化合物(289mg，71％)。
熔點120-122℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.30-1.25(12H，m)，1.32(3H，d，J＝7.1Hz)，1.61-1.58(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7.8Hz)，3.06(1H，dd，J＝6.6，13.9Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.6，13.9Hz)，3.72(3H，s)，4.50-4.44(1H，m)，4.85-4.80(1H，m)，6.00(1H，brd，J＝7.8Hz)，6.57(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.11-7.09(2H，m)，7.30-7.23(3H，m)。
IR(KBr)νmax3298，3061，2923，2852，1750，1644，1541，1453cm-1實施例21N-癸醯基-L-丙氨酸-(S)-1-(對-甲苯基)乙醯胺(化合物38號)的合成 將(S)-3-癸醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(N-癸醯基-L-丙氨酸-NCA)(100mg，0.37mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中，並在0℃下加入(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(49mg，0.36mmol)和N-甲基嗎啉(37mg，0.36mmol)，隨後攪拌30分鐘。以與實施例19相似的方法處理反應混合物，得到為白色結晶的標題化合物(103mg，77％)。
熔點153-154℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.8 Hz)，1.33-1.20(12H，m)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.71-1.59(2H，m)，2.18(2H，t，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，4.53(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，5.02(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，6.28(1H，brs)，6.84(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)。
IR(KBr)νmax3297，2920，2852，1638，1556，1452cm-1實施例22N-癸醯基-L-丙氨酸丁醯胺(化合物39號)的合成
將(S)-3-癸醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(N-癸醯基-L-丙氨酸-NCA)(270mg，1mmol)溶於四氫呋喃(6mL)中，並在0℃下加入丁基胺(146mg，2mmol)，隨後攪拌30分鐘。以與實施例19相似的方法處理反應混合物，得到為白色結晶的標題化合物(217mg，73％)。
熔點128-130℃1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.26(14H，m)，1.36(3H，d，J＝7.6Hz)，1.52-1.45(2H，m)，1.63-1.57(2H，m)，2.23-2.15(2H，m)，3.27-3.21(2H，m)，4.51(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，6.34(1H，brd，J＝7.6Hz)，6.61(1H，brs)。
IR(KBr)νmax3295，3096，2959，2925，2853，1634，1545，1468cm-1實施例23N-癸醯基-L-丙氨酸嗎啉代醯胺(化合物40號)的合成 將(S)-3-癸醯基-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮(N-癸醯基-L-丙氨酸-NCA)(100mg，0.37mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中，並在0℃下加入嗎啉(52mg，0.6mmol)，隨後攪拌30分鐘。以與實施例19相似的方法處理反應混合物，得到為無色透明漿的標題化合物(112mg，97％)。
1H-N.M.R.(CDCl3，400MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.32-1.19(12H，m)，1.31(3H，d，J＝7.8Hz)，1.64-1.59(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.6Hz)，3.61-3.47(4H，m)，3.73-3.66(4H，m)，4.89(1H，五重峰，J＝7.8Hz)，6.60-6.55(1H，m)。
IR(單純)νmax3308，2926，2856，1637，1535，1466cm-1工業應用由式(I)表示的本發明化合物易於與親核試劑例如游離胺反應，使用這些化合物可獲得高產率、大量和低成本生產的胺基酸衍生物、光學活性化合物、肽類、多肽類等而不發生外消旋化。因此，本發明的新化合物和新生產方法是極其有用的，並期待發現它們作為好的工業生產的化合物和在由藥品和農用化學品的領域引導的許多領域中的方法。
權利要求
1.一種由下式(1)表示的在氮原子上具有取代基的胺基酸N-羧基酸酐 其中R1和R2每一個獨立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環，或取代或未取代的雜環烷基。
2.一種由下式(1)表示的在氮原子上具有取代基的胺基酸N-羧基酸酐 其中R1和R2每一個獨立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環，或取代或未取代的雜環烷基，條件是其中R2為2-氧代丙基的化合物，以下式(2)或以下式(3)的化合物不包括在內
3.權利要求1或2的胺基酸N-羧基酸酐，其中R2為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳烷基。
4.權利要求1或2的胺基酸N-羧基酸酐，其中R2為取代或未取代的芳基。
5.權利要求1或2的胺基酸N-羧基酸酐，其中R2為取代或未取代的雜環或取代或未取代的雜環烷基。
6.權利要求1-5中任一項的胺基酸N-羧基酸酐，其中R1為保護或未保護胺基酸的α-碳原子上的側鏈。
7.一種用於生產在氮原子上具有取代基的胺基酸N-羧基酸酐的方法，所述N-羧基酸酐由式(1)表示，該方法包括在惰性稀釋劑中和在縮合劑存在下，使下式(4)表示的胺基酸N-羧基酸酐， 其中R1具有如在權利要求1中定義的相同含義，與下式(5)表示的化合物反應， 其中R2具有如在權利要求1中定義的相同含義。
8.一種用於生產權利要求1的胺基酸N-羧基酸酐的方法，該方法包括在惰性稀釋劑中和在胺鹼存在下，使下式(4)表示的胺基酸N-羧基酸酐， 其中R1具有如在權利要求1中定義的相同含義，與下式(6)表示的化合物反應， 其中R2具有如在權利要求1中定義的相同含義且Y表示滷原子。
9.一種用於生產由下式(8)表示的醯胺衍生物的方法， 其中R1和R2具有如在權利要求1-7中任一項定義的相同含義，R3和R4每一個獨立表示氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環，或取代或未取代的雜環烷基，該方法包括使胺基酸N-羧基酸酐，其在氮原子上具有取代基且在權利要求1-7中相應的任一項中定義，與下式(7)表示的胺衍生物反應的步驟， 其中R3和R4具有如上定義的相同含義。
10.權利要求9的方法，該方法包括使胺基酸N-羧基酸酐，其在氮原子上具有取代基且在權利要求1-6中任一項中定義，與保護或未保護胺基酸反應的步驟。
全文摘要
由以下通式(1)表示的在氮原子上具有N－醯基取代基的胺基酸－N－羧基酸酐和生產相同物質的方法;這些化合物易於與游離胺基酸、醇、親核試劑例如陰離子反應並用作高產率生產胺基酸衍生物、光學活性化合物、肽、多肽等中有用的中間體,其用於包括醫藥和殺蟲劑在內的多種領域。另外,通過使用式(1)化合物與下式(7)表示的胺衍生物反應生產二醯胺的方法。這些二醯胺也合適用於生產胺基酸衍生物、光學活性化合物、肽、多肽等。
文檔編號C07D413/14GK1388804SQ01802614
公開日2003年1月1日 申請日期2001年7月4日 優先權日2000年7月4日
發明者角田秀俊, 飯塚肇, 逆井一也, 關口未散 申請人:三井化學株式會社