厚樸酚與唑類藥物在製備抗真菌聯合用藥物中的應用的製作方法

2023-12-03 01:33:41 1

厚樸酚與唑類藥物在製備抗真菌聯合用藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了厚樸酚與唑類藥物在製備抗真菌聯合用藥物中的應用。本發明表明唑類藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑與厚樸酚聯合應用時，可以產生協同的抗真菌的作用，利用厚樸酚作為外排泵Cdr1p作用底物，與唑類藥物競爭外排體系，從而減少外排藥物濃度，提升藥物療效；此外，厚樸酚能作用於麥角甾醇合成通路，與唑類藥物組合成雙刃劍，雙重抑制麥角甾醇的合成。
【專利說明】厚樸酚與唑類藥物在製備抗真菌聯合用藥物中的應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及厚樸酚與唑類藥物如氟康唑、酮康唑、伊曲康 唑、咪康唑、伏立康唑在製備抗真菌聯合用藥物中的應用。

【背景技術】
[0002] 近年來，由於抗生素與免疫抑制劑的廣泛使用，器官移植和骨髓移植、腫瘤化療、 愛滋病和糖尿病等發病率的不斷上升，真菌感染尤其是機會性真菌感染的發病率和病死 率急劇上升[C. E. Linares, S. R. Giacomelli, D. Altenhofen, S. H. Alves, V. M. Morsch，M. R. Schetinger, Fluconazole and amphotericin-B resistance are associated with increased catalase and superoxide dismutase activity in Candida albicans and Candida dubliniensis, Rev Soc Bras Med Trop 46(2013)752-758]。真菌感染性疾病，包 括淺表真菌感染和深部真菌感染。淺表真菌感染在我國屬於常見病、多發病。以往深部真 菌感染比較少見，而近年來由於免疫缺陷病人的增多，其發病率呈逐年增加的趨勢。據統 計，近20年來，深部真菌感染率上升了約40倍[寥萬清，吳紹熙.真菌病研究進展.第二 軍醫大學出版社，1998, 6:11-15]。並且在美國醫院內菌血症/敗血症病例中，真菌佔血培 養常見致病菌的第四位，其中念珠菌屬是真菌感染中最為常見的致病菌。真菌感染已成為 嚴重影響人類生活質量、威脅生命健康的重要疾病之一 [Pfaller MA，Jones RN，Messer SA et al. National surveillance of nosocomial blood stream infection due to Candida albicans: frequency of occurrence and antifungal susceptibility in the SCOPE Program[J].Diagn Microbiol Infect Dis, 1998 ;31 (1):327_332]。唑類藥物由於它們的 生物利用度高，毒副作用小，在臨床上廣泛使用。隨著唑類藥物在臨床上的廣泛使用，唑類 藥物的耐藥現象時有發生，而耐藥菌株的出現迫使病人選擇毒副作用更大的藥物或者迫使 病人放棄治療。
[0003] 白色念珠菌是念珠菌屬最常見的致病菌之一，其對唑類藥物的耐藥機制主要表現 為：①靶酶基因 ERG11發生突變而產生耐藥；靶酶基因過度表達導致耐藥。②多種外排泵基 因（如⑶R1，⑶R2和MDR1)的過度表達與耐藥相關。而其中，白色念珠菌細胞膜上主動外 排泵的高表達是其耐藥的主要原因之一。由於外排泵的高表達，導致菌體內藥物積聚減少， 從而不能達到有效殺菌濃度，使治療失敗。


【發明內容】

[0004] 為了克服現有技術的不足，本發明採用以下技術方案：
[0005] 本發明提供了厚樸酚（magnolol)與唑類藥物在製備抗真菌聯合用藥物中的應 用。
[0006] 其中，厚樸酚的結構式如下：
[0007]

【權利要求】
1. 厚樸酚與唑類藥物在製備抗真菌聯合用藥物中的應用。
2. 如權利要求1所述的應用，其特徵在於：所述唑類藥物選自氟康唑、酮康唑、伊曲康 唑、咪康唑、伏立康唑中的一種或幾種。
3. 如權利要求1所述的應用，其特徵在於：所述真菌為白色念珠菌。
4. 一種藥物組合物，其特徵在於：包括厚樸酚和唑類藥物。
5. 根據權利要求4所述的一種藥物組合物，其特徵在於：所述唑類藥物選自氟康唑、酮 康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K31/4196GK104188962SQ201410401927
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月14日 優先權日:2014年8月14日
【發明者】孫玲美, 廖凱 申請人:東南大學