抗癌體內植入劑的製作方法
2023-11-30 02:11:01 2
專利名稱：抗癌體內植入劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗癌體內植入劑，屬於抗癌藥物技術領域。
背景技術：
實體腫瘤的治療主要包括手術、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，亞硝脲類抗癌藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應用於多種惡性腫瘤。然而，進一步研究發現，許多腫瘤細胞內的DNA修復功能在治療之後明顯增加。後者常導致腫瘤細胞對亞硝脲類抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
最近發現，許多藥物可以增加腫瘤細胞對亞硝脲類抗癌藥物的敏感性，參見多蘭等「O6-苄基鳥嘌呤類似物對人腫瘤細胞對烷化劑的細胞毒敏感性的作用」《癌症研究》51期3367-3372頁(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散，參見尼提等「細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響」《癌症研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由於實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難於腫瘤局部形成有效藥物濃度，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。參見孔慶忠等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長」，參見梁等「抗癌藥物脈衝篩選後增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外侵潤能力並伴有基因表達的改變」《國際癌症雜誌》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
由於決定治療效果的主要因素是腫瘤局部的藥物濃度以及腫瘤細胞對藥物的敏感程度。而腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種抗癌體內植入劑。
本發明抗癌體內植入劑含亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑，後者可有效地抑制及破壞腫瘤細胞內的DNA修復功能，進而增加亞硝脲類抗癌藥物的治療效果。
本發明抗癌體內植入劑，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，其中抗癌有效成分為亞硝脲類抗癌藥物和亞硝脲類抗癌藥物增效劑。亞硝脲類藥物增效劑包括雙氯乙胺類烷化劑、抗腫瘤抗生素或激素類抗癌藥的一種或多種。
亞硝脲類藥物選自下列的一種或多種，阿雌莫司汀(Alestramustine)、鏈佐星(streptozotocin，STZ)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine，81)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀(Uramustine，Uracil Mustard)、薩莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)及螺莫司汀(Spiromustine)等。以上亞硝脲類藥物還包括其鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述亞硝脲類藥物優選鏈佐星(STZ)、雌莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀或卡莫司汀。
上述雙氯乙胺(bischloroethylamines)類藥物選自下列的一種或多種瘤可寧(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、異環磷醯胺(Ifosfamide，匹服平)、4H-過氧環磷醯胺、三芥環磷醯胺、磺磷醯胺(Sufosfamide)、地磷醯胺(Defosfamide)、馬磷醯胺[Mafosfamide]、培磷醯胺(Perfosfamide)、曲磷胺[Trofosfamide]、卡唑硫醯胺、美法侖(Melphalan)、美他法侖(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)和氮甲(Formylmerphalan)。雙氯乙胺類藥物還包括具有類似結構或功能的藥物，如，但不限於，六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麥磺磷芥、螺溴丙醯胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依託格魯(乙環氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌醯硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯醯肼、正定苯醯肼、癌寧(triethylenemelamine)、環氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替派(Benzodepa)、嘌嘧替派(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替派(Aza-TEPA)或烏瑞替哌(Uredepa)。
以上雙氯乙胺類藥物還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
以上雙氯乙胺類藥物優選以瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、4H-過氧環磷醯胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替派。
抗腫瘤抗生素通過與DNA結合而抑制RNA合成而用於治療各種癌症，抗腫瘤抗生素選自選自下列的一種或多種癌黴素、博來黴素(Bleomycin，平陽黴素、博來黴素A5)、(鹽酸)博來黴素、佐爾博黴素、派來黴素、硫酸派來黴素、抗生素1588、波外定、克拉黴素(Clarithromycin)、阿克拉黴素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉黴素-B、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、克大黴素、乙醯克大黴素(乙醯貴田黴素)、阿佐黴素(含氮黴素)、道諾黴素(正定黴素，柔紅黴素，daunomycin)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、鹽酸阿黴素(多柔比星，doxorubicin，adriamycin)、三鐵阿黴素、表阿黴素(epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、奧柔比星(valrubicin)、吡柔比星、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素(7-o-methylnogallol-4』-epiadriamycin)、二乙氧醋醯阿黴素、環黴素，絲裂黴素(Mitomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、絲林黴素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、環孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌黴素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素(neocarzinostain)、重氮黴素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌黴素(macrocinomycin)、更生黴素、丙氨菌素、丙氨肽黴素、阿樂蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子黴素(macromomycin或macromycin)、新塞那黴素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型黴素(noformicin)、諾加黴素(諾加拉黴素，nogalamycin or nogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(PolymyxinE)、吡利黴素(Pirlimycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、安麴黴素、惡溶菌素、達佐黴素、橄欖黴素、鏈黑黴素、鏈黑黴素甲酯、鏈脲黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、他利黴素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌[Losoxantrone]、米託蒽醌(Mitoxantrone)、吡羅蒽醌[Piroxantrone]、替洛蒽醌[Teloxantrone]、羥硝氨糖環素、蒽黴素(氨茴黴素，安拉黴素)、甲基蒽黴素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾黴素、他利黴素、巨毛黴素、去甲柔毛黴素、氯脲黴素、色黴素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環黴素-A、黑他七黴素、脫氧助間型黴素、嘌呤黴素、鹽酸嘌呤黴素、雷查黴素、瑞必克黴素、桑黴素、抗癌黴素、西伯利亞黴素、他利黴素、米託佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定或抗癌銻。
上述抗腫瘤抗生素優選博來黴素、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星。
激素類抗癌藥為類固醇激素和激素劫抗劑，用於調節某些激素依賴的腫瘤的增生。此類藥物多據其功能分類，如，但不限於，腎上腺皮質激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、抗雄激素。本發明中激素類抗癌藥選自下列的一種或多種阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米潑昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-單羥基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基醯胺類似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫醯基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentyl sulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI 182780)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亞麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、滴滴涕(二氯二苯三氯乙烷，o，p′-dichlorodiphenyltrichloroethane，o，p′-DDT)、六氯環己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷莫昔芬(raloxifene)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤黴烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羥基異黃酮(genistein)、黃體酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、誇單矽藍、比卡魯胺(Casodex)、氨魯米特(Aminoglutethimide，氨基導眠能)、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、甲地孕酮、達提斯可苷、環硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬或睪內酯。
以上激素類抗癌藥優選阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、甲地孕酮或比卡魯胺。
以上激素類抗癌藥可用於各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內膜癌；氟他米特、誇單矽藍、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而氨魯米特則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內膜癌。
亞硝脲類抗癌藥物在抗癌體內植入劑的重量百分比含量可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳。亞硝脲類抗癌藥物增效劑在抗癌體內植入劑的含量因具體情況而定，重量百分比可從0.01％-99.99％，以1％-30％為佳，以5％-25％為最佳。
常用的藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質被列為不同的類別。本發明可選用的藥用輔料中並不完全根據其分類或定義來限制植入劑的技術特徵，藥用輔料可為上述任何一種或多種物質。
藥用輔料主要選自生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物。
生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限於，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚醯胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷酯(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid，SA)等；天然的多聚物如，但不限於，蛋白質及多糖，包括透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
聚酐類可選用，但不限於，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸的共聚物，如polifeprosan 20，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US4857311；4888176；4789724)。
聚羥基酸可選用，但不限於，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；當PLA和PLGA混合時，其含量分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以10,000-20000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以10,000-20000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，1000-100,000，但以10,000-50,000為優選；以10,000-20,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為5,000到10,000的聚乳酸與分子量為20,000到50,000的聚乳酸混合、分子量為10,000到20,000的聚乳酸與分子量為30,000到80,000的PLGA混合、分子量為5,000到10,000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30,000到80,000的PLGA與葵二酸混合。所指分子量均為由GPC測得的分子量峰值範圍。
生物不可降解的多聚物包括，但不限於有機矽聚合物、乙烯乙酸乙烯酯(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨酯(polyurethanes)，聚磷酯(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
本發明抗癌體內植入劑所用的藥用輔料中以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，乳酸和乙醇酸共聚物、乳酸和乙醇酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乳酸和乙醇酸共聚物的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25(重量)為優選，50/50為最最優選。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸共聚時的含量分別為10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為10-90％和90-10％，共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。
抗癌體內植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個載體支持物中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗實體腫瘤組合物的有效成分也可均勻地包裝於脂質體中，或以現成的任意方法製成微球。
為調節藥物釋放速度或改變本發明抗癌體內植入劑的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖和鹽等。其中糖可為但不限於，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限於，鉀鹽和鈉鹽等。
該技術特徵的特點在於所用的藥用載體支持物除高分子聚合物外，還含有上述任意一種(或個)或多種(或多個)其它藥用輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質，如，但不限於芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理衝液、以及半固態物質，如(但不限於)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用於含或不含添加劑的組合物。
本發明抗癌體內植入劑可製成多種劑型。如，但不限於，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊及緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限於，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放劑為主。上述劑型和形狀適用於含或不含添加劑的組合物。
本發明抗癌組合物的又一個技術特徵是該組合物包括有效成分、載體支持物和添加劑。
其中有效成分可單獨包裝或聯合包裝，載體支持物除可為生物相容性多聚物，包括一種或數種上述生物可降解的或生物不可降解的多聚物。
本發明抗癌體內植入劑可與常規化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等非手術療法同時或於非手術療法幾天前應用。
給藥途徑本發明抗癌體內植入劑可經各種途徑應用，如動脈、皮下、肌肉、皮內、腔內、瘤內、瘤周等。給藥途逕取決於多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術或轉移、腫瘤體積大小、腫瘤類別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為於腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動脈灌注，腔內灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(intraspinal)給藥，也可臟器內放置，如腸腔內、膀胱內、宮腔內、陰道內、胃內及食道內等。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內、瘤周注射為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑及緩釋植入劑。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決於很多因素，如，但不限於，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。但其原則是在能夠降低腫瘤細胞的修復能力，增加化療作用效果的同時並不明顯增加藥物的毒性反應。
亞硝脲類抗癌藥物的有效劑量為0.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想；亞硝脲類抗癌藥物增效劑在抗癌體內植入劑的的有效劑量因具體情況而定，可從0.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想。
本發明抗癌體內植入劑可以用於治療人、寵物及各種動物的各種癌、肉瘤或癌肉瘤等實體腫瘤，包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻煙部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。因此，本發明抗癌體內植入劑的應用是用於製造治療上述腫瘤的上述各種製劑。
該抗癌體內植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
抗癌體內植入劑的劑型本發明抗癌體內植入劑可製成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定。可製成各種劑型，如，但不限於，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限於，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜樣；可經各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內直接放置為最佳。最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而製成各種形狀。可用任意的方法製備。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。其中溶解法可用於微球的製造，抗癌藥物組合物也可包裝於脂質體中。
本發明抗癌體內植入劑製備技術的特點在於將各類抗癌藥物單獨或聯合包裝於載體支持物中，按照一定比例將有效成份和載體支持物溶解(或混勻)，抽氣乾燥(或壓片)，成形並消毒分裝。同時包裝時可通過分層包裝等技術控制其釋放時間。其原則是在儘可能減輕藥物毒性的同時，最有效地增強各種藥物間的作用效果。
本發明抗癌體內植入劑可通過許多方案予以應用。可將上述有效成分包裝於藥用輔料中，然後局部應用。該組合物可經各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當局部應用時，組合物可直接置於原發或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接置於原發或轉移的實體腫瘤全部或部分切除後所形成的腔內。
本發明抗癌體內植入劑主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置後可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高並延長局部藥物濃度，同時可降低由常規途徑給藥所造成的全身毒性反應。
試驗一、亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。
為驗證亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑的相互增效所用，本試驗用多種體外培養的腫瘤細胞，包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將不同類抗癌藥物按表1所示之組合，抗癌藥物按10ug/ml的濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數並計算其對腫瘤細胞生長的抑制率(％)。
表1
註解BCNU為亞硝脲類抗癌藥物；Mel為美法侖，屬雙氯乙胺類烷化劑；Dox-阿黴素，Epi-表柔比星，均為抗癌抗生素；Tam他莫昔芬，為激素類抗癌藥。
試驗二、按照試驗一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。結果見表2。
表2
註解(A)為ACNU，屬亞硝脲類抗癌藥物；(B)環磷醯胺，為雙氯乙胺類烷化劑；(C)吡柔比星，抗癌抗生素；(D)抗癌甾烯酚，和(E)氟他米特，均為激素類抗癌藥。
試驗三、按照試驗一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。結果見表3。
表3
註解(A)CCNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)4H-過氧環磷醯胺，為雙氯乙胺類烷化劑；(C)絲裂黴素C，(D)米託蒽醌，和(E)吡羅蒽醌，均為抗癌抗生素。
試驗四、按照試驗一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。結果見表4。
表4
註解(A)卡莫司汀，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)4H-過氧環磷醯胺，為雙氯乙胺類烷化劑；(C)表阿黴素，(D)米託蒽醌，和(E)吡羅蒽醌，均為抗癌抗生素。
試驗五、按照試驗一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。結果見表5。
表5
註解(A)SarCNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)來曲唑，為雙氯乙胺類烷化劑；(C)表阿黴素，(D)米託蒽醌，和(E)吡羅蒽醌，均為抗癌抗生素。
在試驗1到5中，選用了尼莫司汀(ACNU)、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀(CCNU)和薩莫司汀(SarCNU)等為代表的亞硝脲類抗癌藥物；環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、美法侖和來曲唑等雙氯乙胺類烷化劑；他莫昔芬和抗癌甾烯酚等激素類抗癌藥；和阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、表阿黴素、米託蒽醌、吡羅蒽醌等為代表的抗癌抗生素。用CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等細胞檢驗其對腫瘤生長的抑制作用。結果表明，所用的抗癌藥物在5-10ul/ml濃度時對體外培養腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但二者合用時具有明顯的增效作用。
試驗六、比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體內腫瘤細胞生長的抑制作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其隨機分為以下10組(見表6)。所有藥物均經瘤內放置，劑量為5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
註解(A)卡莫司汀，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)美法侖，為雙氯乙胺類烷化劑；(C)阿黴素和(D)表阿黴素均為抗癌抗生素；和(E)他莫昔芬，為激素類抗癌藥。
試驗七、不同類抗癌藥物組合對體內腫瘤細胞生長的抑制作用。
表1
注TMZ替莫唑胺，屬四嗪類藥物；O6-BGO6-苄基鳥嘌呤，O6-bGO6-丁基鳥嘌呤，O6-MGO6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)、O6-AGO6-烷基鳥嘌呤，均屬鳥嘌呤衍生物。
試驗二、四嗪類藥物及鳥嘌呤衍生物的體外抑瘤作用。
用試驗一中所用的腫瘤細胞，將以下四嗪類藥物及鳥嘌呤衍生物按10ug/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤生長抑制效果見表2所示。
表2
注MTZ米託唑胺，屬四嗪類藥物；O6-BGO6-苄基鳥嘌呤，O6-bGO6-丁基鳥嘌呤，O6-MGO6-甲基鳥嘌呤、O6-AGO6-烷基鳥嘌呤，均屬鳥嘌呤衍生物。
試驗三、四嗪類藥物及鳥嘌呤衍生物的體外抑瘤作用。
用試驗一中所用的腫瘤細胞，將以下四嗪類藥物及鳥嘌呤衍生物按10ug/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤生長抑制效果見表3所示。
表3
本發明抗癌體內植入劑的製備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新搖勻。抗癌有效成份與藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空乾燥或低溫乾燥法均可。
4.將乾燥後的固體組合物根據需要製成各種形狀。
5.分裝後射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實施方式
實施例一將稱重(80mg)的藥用輔料(分子量為10000的聚乳酸(PLA))放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)後，加入10毫克卡莫司汀和10mg美法侖，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％卡莫司汀和10％美法侖。以上為重量百分比。
實施例二如實施例一所述，所不同的是抗癌有效成分為a)5-25％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、薩莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀與5-25％瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、4H-過氧環磷醯胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替派的組合；或b)5-25％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、薩莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀與5-25％的博來黴素、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或c)5-25％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、薩莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀與5-25％的阿那曲唑、抗癌甾烯酚、他莫昔芬、氟他米特、比卡魯胺或氨魯米特的組合。
以上均為重量百分比。
實施例三將稱重85mg的藥用輔料，分子量為15000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻，以充分溶解為準，然後，加入10mg尼莫司汀和5mg阿黴素，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％尼莫司汀和5％阿黴素。均為重量百分比。
實施例四如實施例三所述，所不同的是，所不同的是所含之抗癌有效成分為a)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％美法侖、瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺或4H-過氧環磷醯胺的組合；或b)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；或c)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿那曲唑、抗癌甾烯酚或他莫昔芬的組合。
以上均為重量百分比。
實施例五將80mg的藥用輔料分子量為15000的EVAc放入容器中，加有機溶劑溶解混勻，以充分溶解為準，然後加入10mg卡莫司汀和10毫克他莫昔芬，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％卡莫司汀和10％他莫昔芬。均為重量百分比。
實施例六按實施例五所述方法製成抗癌體內植入劑，所不同的是抗癌有效成分為a)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％美法侖、瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺或4H-過氧環磷醯胺的組合；或b)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；或c)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿那曲唑、抗癌甾烯酚或他莫昔芬的組合。
以上均為重量百分比。
實施例七將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入15mg卡莫司汀和5mg米託蒽醌，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得含重量百分比15％卡莫司汀和5％米託蒽醌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。均為重量百分比。
實施例八如實施例七所述，但所不同的是抗癌有效成分為a)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％美法侖、瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺或4H-過氧環磷醯胺的組合；或b)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；或c)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿那曲唑、抗癌甾烯酚或他莫昔芬的組合。
以上均為重量百分比。
實施例九將80mg的藥用輔料分子量為10000的EVAc放入容器中，加的有機溶劑溶解混勻，以充分溶解為準，然後加入10mg尼莫司汀和10毫克他莫昔芬，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％尼莫司汀和10％他莫昔芬。均為重量百分比。
實施例十如實施例九所述，但所不同的是抗癌有效成分為a)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％美法侖、瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺或4H-過氧環磷醯胺的組合；或b)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；或c)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿那曲唑、抗癌甾烯酚或他莫昔芬的組合。
以上均為重量百分比。
實施例十一將稱重70mg的藥用輔料分子量為20000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加有機溶劑溶解混勻，以充分溶解為準，然後加入15mg卡莫司汀和15毫克他莫昔芬，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含15％卡莫司汀和15％他莫昔芬。均為重量百分比。
實施例十二如實施例十一所述，所不同的是抗癌有效成分為(a)10％卡莫司汀和10％美法侖；或(b)10％卡莫司汀和10％阿黴素；或(c)10％卡莫司汀和10％表柔比星；或(d)10％卡莫司汀和10％吡柔比星；或(e)10％卡莫司汀和10％絲裂黴素C；或(f)10％卡莫司汀和10％米託蒽醌；或(g)10％卡莫司汀和10％他莫昔芬；或(h)10％卡莫司汀和10％吡柔比星的組合。
以上均為重量百分比。
實施例十三按實施例一到十三所述方法製成抗癌體內植入劑，所不同的是所用藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量百分比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例十四不同實施例藥物體外釋放特性比較。
將實施例十二中的抗癌體內植入劑放在室溫生理鹽水中浸泡，測不同時間藥物(尼莫司汀)的釋放量，並計算累計釋放百分數(％)。見表9所示。
表9
實施例十五不同實施例藥物體內釋放特性比較。
將實施例十二中的抗癌體內植入劑放於小白鼠皮下，定時取出測定藥物含量，根據剩餘藥物量，並計算累計釋放百分數(％)。見表10所示。
表10
由表9可以看出，所試不同藥物體外釋放無明顯差異，第一天釋放20％左右，第14天釋放85-90。
由10上表可以看出，所試不同藥物體內釋放也無明顯差異，第一天釋放10％左右，第28天釋放95％以上。但體內外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內釋放為快。在體內可維持一個月，而體外則15天左右。
如上所述，抗癌體內植入劑可用現有的方法製成各種劑型，因此，以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。
權利要求
1.一種抗癌體內植入劑，其特徵在於該植入劑由抗癌有效成分和藥用輔料組成，其中抗癌有效成分為亞硝脲類抗癌藥物和抗癌增效劑，所述抗癌增效劑為雙氯乙胺類烷化劑、抗腫瘤抗生素和激素類抗癌藥中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特徵在於所述亞硝脲類抗癌藥物選自阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、薩莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特徵在於所述亞硝脲類抗癌藥物在抗癌體內植入劑中的重量百分比為1-50％。
4.根據權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特徵在於雙氯乙胺類烷化劑選自瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、4H-過氧環磷醯胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替派中的一種或多種，以上雙氯乙胺類烷化劑在抗癌體內植入劑中的重量百分比含量為1-30％。
5.根據權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特徵在於抗腫瘤抗生素選自博來黴素、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星中的一種或多種，以上抗腫瘤抗生素在抗癌體內植入劑中的重量百分比含量為1-30％。
6.根據權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特徵在於激素類抗癌藥選自阿那曲唑、抗癌甾烯酚、他莫昔芬、氟他米特、比卡魯胺或氨魯米特中的一種或多種，以上激素類抗癌藥在抗癌體內植入劑中的重量百分比含量為1-30％。
7.根據權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特徵在於該抗癌體內植入劑的抗癌有效成分為a)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％美法侖、瘤可寧、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖或4H-過氧環磷醯胺的組合；或b)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿黴素、表柔比星、吡柔比星、絲裂黴素C、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；或c)5-25％的尼莫司汀、卡莫司汀、薩莫司汀、鏈佐星或司莫司汀與5-25％的阿那曲唑、抗癌甾烯酚或他莫昔芬的組合；以上均為重量百分比。
8.根據權利要求1所述之抗癌組合物，其特徵在於藥用輔料選自高分子多聚物、高分子多聚物的混合物或共聚物、水溶性低分子化合物。
9.據權利要求1所述之抗癌組合物，其特徵在於所用藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)對羧苯基丙烷與葵二酸共聚物，對羧苯基丙烷與葵二酸的重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
10.權利要求1所述之抗癌體內植入劑用於製備治療起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻煙部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗癌體內植入劑，屬於抗癌藥物技術領域。由藥用輔料以及包於其中的抗癌藥物組成。其中抗癌有效成分為亞硝脲類抗癌藥物和抗癌增效劑。抗癌增效劑為雙氯乙胺類烷化劑和/或抗癌抗生素和/或激素類抗癌藥。以上組合可更有效地抑制腫瘤細胞內的生長，並能降低腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放於腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可於腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該抗癌體內植入劑不僅能夠降低抗癌藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K45/00GK1679948SQ20051004243
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優先權日2005年2月3日
發明者孔慶忠, 孫娟, 孔慶新, 蘇紅清, 孫靜 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠