苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物、其藥物組合物及其製備方法和用途

2023-12-06 01:27:51 1

苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物、其藥物組合物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一類苯並咪唑-2-哌嗪雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體的，本發明涉及一種通式（Ⅰ）所示的新的苯並咪唑-2-哌嗪雜環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的用途。
【專利說明】苯並咪唑-2-脈嗪雜環類化合物、其藥物組合物及其製備 方法和用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物、其製備方法以及含有該化合物的藥 物組合物、以及其作為治療劑和作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑的用途。

【背景技術】
[0002] 化療藥物和電離輻射治療是治療癌症的兩種常用方法。這兩種治療方法均會誘發 DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進而產生細胞毒性作用，目標腫瘤細胞由於染色體損傷從而死亡。 作為響應DNA損傷信號的一個重要結果是細胞周期調控位點信號被激活，其目的在於保護 細胞在DNA損傷的情況下不進行有絲分裂從而避免細胞損傷。在大多數情況下，腫瘤細胞 在表現出細胞周期調控位點信號缺損的同時具有很高的增值率。因此可以推斷，腫瘤細胞 中存在特定的DNA修復機制，可以快速響應並修復與增殖調節相關的染色體損傷，從而使 其自身倖免於一些治療藥物的細胞毒性作用並保持繼續存活。
[0003] 在臨床應用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強度可以對抗這些DNA修復機 制，保證對目標腫瘤細胞的殺傷效果。然而，腫瘤細胞通過增強其DNA損傷修復機制能夠對 治療產生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產生的耐受性，通常需要 增加治療藥物的劑量或提高輻射強度，這一做法將對病灶附近的正常組織產生不利影響， 從而使治療過程伴有嚴重的不良反應，進而加大了治療風險。同時，不斷增加的耐受性將會 降低治療效果，因此可以推斷，通過對DNA損傷信號修復機制的調節，能夠以腫瘤細胞特異 性的方式實現對DNA損傷藥劑的細胞毒性的提高。
[0004] 以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特徵的PARPs (Poly (ADP-ribose) polymerases),構成了 18種細胞核酶核細胞質酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化 作用可以調節目的蛋白的催化活性和蛋白質間相互作用，並且對許多基本生物過程進行調 控，包括DNA修復，細胞死亡，基因組穩定性也與之相關。
[0005] PARP-1活性約佔總的細胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為 PARP家族中具備修復DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應器和信號蛋白，PARP-1可 以快速檢測並直接結合至DNA損傷位點，之後誘導聚集DNA修復所需的多種蛋白，進而使 DNA損傷得以修復。當細胞中的PARP-1缺乏時，PARP-2可以替代PARP-1實現DNA損傷的 修復。研究表明，與正常細胞相比，PARPs蛋白在實體瘤中的表達普遍增強。此外，對於DNA 修復相關基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌)，表現出對PARP-1 抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被成為三陰性乳腺癌方面的 潛在用途。同時，由於DNA損傷修復機制是腫瘤細胞應對化療藥物和電離輻射治療產生耐 受作用的主要機制，因此PARP-1被認為是探索新的癌症治療方法的一個有效靶點。
[0006] 早期開發設計的PARP抑制劑是以作為PARP催化底物的NAD的煙醯胺作為模板， 開發其類似物。這些抑制劑作為NAD的競爭性抑制劑，與NAD競爭PARP的催化位點，進而 阻止聚（ADP-核糖）鏈的合成。沒有聚（ADP-核糖基化）修飾下的PARP無法從DNA損傷位 點解離下來，將導致其他參與修復的蛋白質無法進入損傷位點，進而不能執行修復過程。因 此，在細胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細胞最終死亡。
[0007] 此外，作為PARP催化底物而被消耗的NAD，是細胞合成ATP過程中必不可少的因 此。在高PARP活性水平下，細胞內的NAD水平會顯著下降，進而影響胞內的ATP水平。由於 胞內的ATP含量不足，細胞無法實現ATP依賴的程序化死亡過程，只能轉向壞死這一特殊凋 亡過程。在壞死的過程中，大量的炎症因子會被釋放出來，從而對其他器官和組織產生毒性 作用。因此，PARP抑制劑也可以用於治療與這一機制有關的多種疾病，包括神經退行性疾病 (如老年痴呆症，亨廷頓舞蹈症，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注過程中的並發疾病， 如心肌梗死和急性腎衰竭,循環系統疾病，如感染性休克,及炎症性疾病，如慢性風溼病等。


【發明內容】

[0008] 本發明的目的之一在於提供一種新的苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物及其衍生 物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝 產物前體或前藥。
[0009] 本發明的目的之二在於提供以所述苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物作為活性成 分的藥物組合物。
[0010] 本發明的目的之三在於提供上述苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物的製備方法。
[0011] 本發明的目的之四在於提供上述苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物在藥物中的應 用。
[0012] 作為本發明第一方面的苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物，其為通式（I)所示的化 合物：
[0013]

【權利要求】
1. 苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物，其為通式（I )所示的化合物：
其中,通式（I )中： R為氫或者滷素；X、Y、Z其中一個為氮,其餘為碳氫或者X、Y、Z均為碳氫； R1為氫、C1-C6烷基、甲氧基、三氟甲基、滷素、硝基、氰基、CONR 2R3和NR2R3 ; R2為氫、C1-C6烷基； R3為氫、C1-C6烷基、(：3-(： 6環烷基或NR2R3 -起環合形成嗎啡啉基、四氫吡咯基和哌啶基。
2. 根據權利要求1所述的苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物，其特徵在於，所述通式（I ) 所示的化合物，其中， R為氫或者氟； X、Y、Z其中一個為氮,其餘為碳氫或者X、Y、Z均為碳氫； R1為氫、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、硝基、氰基、CONR 2R3和NR2R3 ; R2為氫、C1-C4燒基； R3為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基或NR 2R3 -起環合形成嗎啡啉基、四氫吡咯基。
3. 根據權利要求1所述苯並咪唑-2-哌嗪雜環類化合物，其特徵在於，所述通式（I ) 所示的化合物為如下化合物（1)?（37):


4. 如權利要求1所述的嘧啶並咪唑類化合物，其特徵在於，所述的通式（I )化合物為 對映異構體、非對映異構體、構象異構體中的任意一種或任意兩者或三者的混合物。
5. 如權利要求1所述的嘧啶並咪唑類化合物，其特徵在於，所述通式（I )化合物為藥 學可接受的衍生物。
6. 如權利要求1所述的嘧啶並咪唑類化合物，其特徵在於，所述通式（I )化合物以藥 學上可接受的鹽的形式存在。
7. 如權利要求6所述的嘧啶並咪唑類化合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的鹽為 通式（I )化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。
8. 如權利要求1所述的嘧啶並咪唑類化合物，其特徵在於，所述通式（I )的苯並咪 唑-2-哌嗪雜環類化合物為2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯並咪唑-4-甲醯胺類化合物以及其 可藥用鹽。
9. 權利要求1所述通式（I )所示的化合物的製備方法，其反應式如下：
其中，R和R1的定義如上所述；具體步驟如下： 步驟1):取代的2,3-二胺基苯甲酸甲酯與羰基二咪唑環合反應，得到取代的2-氧 代-2, 3-二氫-1氫-苯並咪唑-4-甲酸甲酯（II); 步驟2):步驟1)得到的取代的2-氧代-2, 3-二氫-1氫-苯並咪唑-4-甲酸甲酯（II) 與三氯氧磷進行氯化反應，得到取代的2-氯-1氫-苯並咪唑-4-甲酸甲酯(III); 步驟3):在鹼存在下，將步驟2)得到的取代的2-氯-1氫-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 (III)與哌嗪進行親核取代反應，得到取代的2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯並咪唑-4-甲酸甲 酯(IV); 步驟4):將步驟3)得到的取代的2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯並咪唑-4-甲酸甲酯(IV) 在氨甲醇溶液中發生酯基的胺解反應，得到取代的2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯並咪唑-4-甲 醯胺（V); 步驟5):將步驟4)得到的取代的2-(哌嗪-1-基）-1氫-苯並咪唑-4-甲醯胺（V) 與酸發生偶聯反應、或與醛發生還原胺化反應，生成通式（I )所示的化合物。
10. 藥用組合物，包含構成活性成分的治療有效量的通式（I )化合物和一種或多種藥 用載體物質和/或稀釋劑。
11. 如權利要求10所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物製成片劑、膠囊劑、水性混 懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射 劑。
12. 如權利要求10所述的藥物組合物，其特徵在於，所述通式（I )化合物以游離形式 存在。
13. 藥用組合物，包含構成活性成分的治療有效量的通式（I )化合物和藥學上可接受 的載體、賦形劑或稀釋劑。
14. 如權利要求13所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物製成片劑、膠囊劑、水性混 懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射 劑。
15. 如權利要求13所述的藥物組合物，其特徵在於，所述通式（I )化合物以游離形式 存在。
16. 藥用組合物，包含構成活性成分的治療有效量的通式（I )化合物的藥學可接受的 衍生物和一種或多種藥用載體物質和/或稀釋劑。
17. 如權利要求16所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物製成片劑、膠囊劑、水性混 懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射 劑。
18. 如權利要求16所述的藥物組合物，所述的藥物組合物中，所述通式（I )化合物以 游離形式存在。
19. 藥用組合物，包含構成活性成分的治療有效量的通式（I )化合物的藥學可接受的 衍生物和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
20. 如權利要求19所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物製成片劑、膠囊劑、水性混 懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射 劑。
21. 如權利要求19所述的藥物組合物，所述的藥物組合物中，所述通式（I )化合物以 游離形式存在。
22. 藥用組合物，包含構成活性成分的治療有效量的通式（I )化合物的藥學上可接受 的鹽和一種或多種藥用載體物質和/或稀釋劑。
23. 如權利要求22所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物製成片劑、膠囊劑、水性混 懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射 劑。
24. 如權利要求22所述的藥物組合物，所述的藥物組合物中，所述通式（I )化合物以 游離形式存在。
25. 藥用組合物，包含構成活性成分的治療有效量的通式（I )化合物的藥學上可接受 的鹽和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
26. 如權利要求25所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物製成片劑、膠囊劑、水性混 懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射 劑。
27. 如權利要求25所述的藥物組合物，所述的藥物組合物中，所述通式（I )化合物以 游離形式存在。
28. 權利要求1或2或3或4或8所述通式（I )化合物在製備治療因 PARP活性抑制 而改善的疾病藥物中的應用。
29. 如權利要求28所述的應用，其特徵在於，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血 管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
30. 權利要求5所述通式（I )化合物的藥學可接受的衍生物在製備治療因 PARP活性 抑制而改善的疾病藥物中的應用。
31. 如權利要求30所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
32. 權利要求6或7所述通式（I )化合物的可藥用的鹽在製備治療因 PARP活性抑制 而改善的疾病藥物中的應用。
33. 如權利要求32所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
34. 權利要求10至12任一項所述藥物組合物在製備治療因 PARP活性抑制而改善的疾 病藥物中的應用。
35. 如權利要求34所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
36. 權利要求13至15任一項所述藥物組合物在製備治療因 PARP活性抑制而改善的疾 病藥物中的應用。
37. 如權利要求36所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
38. 權利要求16至18所述藥物組合物在製備治療因 PARP活性抑制而改善的疾病藥物 中的應用。
39. 如權利要求38所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
40. 權利要求19至21所述藥物組合物在製備治療因 PARP活性抑制而改善的疾病藥物 中的應用。
41. 如權利要求40所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
42. 權利要求22至25任一項所述藥物組合物在製備治療因 PARP活性抑制而改善的疾 病藥物中的應用。
43. 如權利要求42所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
44. 權利要求25至27所述藥物組合物在製備治療因 PARP活性抑制而改善的疾病藥物 中的應用。
45. 如權利要求44所述的應用，所述因 PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒 性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
46. 權利要求1或2或3或4或8所述通式（I )化合物在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
47. 權利要求5所述通式（I )化合物的藥學可接受的衍生物在製備用於腫瘤治療的輔 助藥物中的應用。
48. 權利要求6或7所述通式（I )化合物的可藥用的鹽在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
49. 權利要求10至12任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
50. 權利要求13至15任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
51. 權利要求16至18任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
52. 權利要求19至21任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
53. 權利要求22至24任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
54. 權利要求25至27任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤治療的輔助藥 物中的應用。
55. 權利要求1或2或3或4或81所述通式（I )化合物在製備用於腫瘤強化放療的 藥物中的應用。
56. 權利要求5所述通式（I )化合物的藥學可接受的衍生物在製備用於腫瘤強化放療 的藥物中的應用。
57. 權利要求6或7所述通式（I )化合物的可藥用的鹽在製備用於腫瘤強化放療的藥 物中的應用。
58. 權利要求10至12任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤強化放療的藥 物中的應用。
59. 權利要求13至15任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤強化放療的藥 物中的應用。
60. 權利要求16至18任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤強化放療的藥 物中的應用。
61. 權利要求19至21任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤強化放療的藥 物中的應用。
62. 權利要求22至24任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤強化放療的藥 物中的應用。
63. 權利要求25至27任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤強化放療的藥 物中的應用。
64. 權利要求1或2或3或4或8所述通式（I )化合物在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
65. 權利要求5所述通式（I )化合物的藥學可接受的衍生物在製備用於腫瘤化療的藥 物中的應用。
66. 權利要求6或7所述通式（I )化合物的可藥用的鹽在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
67. 權利要求10至12任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
68. 權利要求13至15任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
69. 權利要求16至18任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
70. 權利要求19至21任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
71. 權利要求22至24任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
72. 權利要求25至27任一項權利要求所述藥物組合物在製備用於腫瘤化療的藥物中 的應用。
73. 權利要求1或2或3或4或8所述通式（I )化合物在製備缺乏同源重組（HR)依 賴性的DNA雙鏈斷裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
74. 如權利要求73所述的應用，其中所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的 DSB的能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
75. 如權利要求73所述的應用，其中所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型 的癌症。
76. 如權利要求73所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
77. 權利要求5所述通式（I )化合物的藥學可接受的衍生物在製備缺乏同源重組（HR) 依賴性的DNA雙鏈斷裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
78. 如權利要求77所述的應用，其中所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的 DSB的能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
79. 如權利要求77所述的應用，其中所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型 的癌症。
80. 如權利要求77所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
81. 權利要求6或7所述通式（I )化合物的可藥用的鹽在製備缺乏同源重組（HR)依 賴性的DNA雙鏈斷裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
82. 如權利要求81所述的應用，其中所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的 DSB的能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
83. 如權利要求81所述的應用，其中所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型 的癌症。
84. 如權利要求81所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
85. 權利要求10至12所述藥物組合物在製備缺乏同源重組（HR)依賴性的DNA雙鏈斷 裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
86. 如權利要求85所述的應用，所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的DSB的 能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
87. 如權利要求85所述的應用，所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型的癌 症。
88. 如權利要求85所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
89. 權利要求13至15所述藥物組合物在製備缺乏同源重組（HR)依賴性的DNA雙鏈斷 裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
90. 如權利要求89所述的應用，所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的DSB的 能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
91. 如權利要求89所述的應用，所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型的癌 症。
92. 如權利要求89所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
93. 權利要求16至18所述藥物組合物在製備缺乏同源重組（HR)依賴性的DNA雙鏈斷 裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
94. 如權利要求93所述的應用，所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的DSB的 能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
95. 如權利要求93所述的應用，所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型的癌 症。
96. 如權利要求93所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
97. 權利要求19至21所述藥物組合物在製備缺乏同源重組（HR)依賴性的DNA雙鏈斷 裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
98. 如權利要求97所述的應用，所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的DSB的 能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
99. 如權利要求97所述的應用，所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型的癌 症。
100. 如權利要求97所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
101. 權利要求22至24所述藥物組合物在製備缺乏同源重組（HR)依賴性的DNA雙鏈 斷裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
102. 如權利要求101所述的應用，所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的DSB 的能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
103. 如權利要求101所述的應用，所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型的 癌症。
104. 如權利要求101所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
105. 權利要求25至27所述藥物組合物在製備缺乏同源重組（HR)依賴性的DNA雙鏈 斷裂（DSB)修復的個體化癌症治療的藥物中的應用。
106. 如權利要求105所述的應用，所述癌症為含有一種或多種通過HR修復DNA的DSB 的能力相對於正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌症。
107. 如權利要求105所述的應用，所述癌症為具有BRCA-I或BRCA-2缺陷、突變表型的 癌症。
108. 如權利要求105所述的應用，所述癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
【文檔編號】A61P37/02GK104230896SQ201310240069
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月17日 優先權日:2013年6月17日
【發明者】樊興, 秦繼紅 申請人:上海匯倫生命科技有限公司