包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的藥物組合物的製作方法

2023-05-01 11:05:16

專利名稱：：包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的藥物組合物的製作方法包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的藥物組合物本發明涉及新型的和改進的抗癌藥組合物。本發明涉及新型的和改進的癌症治療用組合物，其具有實質上減少的化療誘導的副作用。本發明涉及新型改進的抗癌藥組合物，包括但不限於烷化劑、抗代謝物類藥物、抗生素類抗癌藥、植物生物鹼類藥物、蒽二酮類藥物(anthracenediones)、天然產物、激素、激素拮抗劑、其它藥物(miscellaneousagents)、放射增敏劑、鉑配位複合物、腎上腺皮質抑制劑、免疫抑制劑、功能性治療劑、基因治療劑、反義治療劑、酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、免疫毒素、放射性免疫綴合物、癌症疫苗、幹擾素、白細胞介素、取代脲類、紫杉垸類和COX-2抑制劑。本發明涉及新型的和改進的抗癌藥組合物，優選紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽(docetaxel)，它們的衍生物或它們的類似物，製備這些製劑的方法和使用這些組合物治療癌症患者的方法。本發明涉及新型的和改進的抗癌藥組合物，所述抗癌藥優選紫杉垸類，例如紫杉醇和多西他賽，它們的衍生物或它們的類似物，製備這些組合物的方法，和將在特定粒度範圍內的粒子分級的方法，和使用這些組合物治療癌症患者的方法，其提供了減少的化療誘導的副作用，特別是減少的化療誘導的脫髮。組合物為使得在所述組合物中實質上不含游離的藥物。所述新型的和改進的抗癌藥組合物，所述抗癌藥優選紫杉垸類，例如紫杉醇和多西他賽，它們的衍生物或它們的類似物，是用於癌症治療的膠態遞送系統，具有實質上減少的化療誘導的脫髮，在確定的粒度範圍內被製備，在組合物中實質上不含游離藥物。8
背景技術：
：至今己經開發了各式各樣的抗癌劑用於治療哺乳動物的各種癌症，並且正在開發越來越新的藥物作為化療藥物，其中所述研究的目的在於開發腫瘤特異性抗癌劑，同時增加針對耐藥性腫瘤的效能。進一步更新的臨床規程涉及將抗癌藥組合，以活動增加的治療效能。這種更新的發現正在進行中，但是目前，化療劑例如5-氟脲嘧啶(5FU)、多柔比星和紫杉烷類是用於患有各種癌症的患者的主要治療手段，所述各種癌症包括卵巢癌、乳癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、和腦癌、及其它癌症。然而，這些和其它藥物的應用已經受到相關毒性的限制，所述毒性包括噁心、骨髓抑制(myelosuppression)、脫髮、嘔吐和口炎以及心臟毒性。在上述^^H^^4&^毒性中，frfe療引起的脫髮(或毛髮喪失)是癌症患者的最苦惱和創傷性的副作用之一，因為其在所有年齡段的男性和女性患者中引起抑鬱、自信受損、和恥辱感。由於治療相關的脫髮所致的身體和情緒方面的擔心，一些患者拒絕進行治療。毛髮喪失對患者的心理狀態具有顯著影響，並且是影響患者生活質量的重要問題。因此，迫切需要提供一種具有實質上減少的化療誘導的脫髮的癌症治療。紫杉烷類是穩定細胞微管的抗癌細胞毒素。用於本文所述組合物和方法中的紫杉烷類化合物包括紫杉醇和多西他賽，及其具有抗癌活性或抗血管生成活性的天然和合成的類似物。紫杉醇和多西他賽具有實質的活性，並且這些藥物之一或其二者被廣泛地用作治療晚期乳癌、肺癌、和卵巢癌的組分。多西他賽是屬於紫杉醇類家族(taxoidfamily)的抗腫瘤劑。其從提取自可再生的紫杉植物的針狀生物質的前體開始通過半合成製備。Taxotere⑧是無菌的多西他賽注射濃縮物，以包含多西他賽和聚山梨酸酯80的單劑量小瓶得到，用於在用稀釋劑例如含乙醇的水稀釋之後注射給藥，並且是用於在先前的化療無效之後治療患有局部晚期或轉移性乳癌的患者的處方藥。TAXOTERE與多柔比星和環磷醯胺組合被提出用於可手術治療的淋巴結陽性乳癌患者的輔助治療。屬於紫杉烷類化療劑的紫杉醇已經作為靜脈內劑型廣泛使用多年，用於治療乳癌和卵巢癌或非小細胞肺癌(NSCLC)。隨著已經表明紫杉醇作為抗腫瘤藥的巨大潛力，關於溶解度、毒性、生物利用度低和形成耐藥性的臨床問題變得十分嚴重，使得對於具有更好的治療效能和較少毒性的紫杉醇衍生物或類似物的製劑的需要顯而易見。紫杉醇(Taxol⑧)作為在由CremophorEL組成的媒介物中的用於i.v.輸注的溶液得到，CremophorEL已經表現出引起毒性作用例如危及生喻的過敏性反應。這種紫杉-膝6*乙-糹"(-CTemepher-)A乙醇製劑在用輸注液體稀釋時沉澱，並且在一些組合物中在長時間儲存過程中形成纖維狀沉澱物。關於紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油製劑的另外的信息可以在Agharkar等人的美國專利5，504，102中找到。最近引進的Abmxane⑧是用於可注射懸浮液的蛋白質結合型紫杉醇粒子。其為紫杉醇的白蛋白結合形式，在肝臟中迅速裂解釋放游離的藥物，然後在血液中循環，產生最初的治療應答，然而，其也表現出毒性副作用，例如完全的毛髮喪失、由低WBC計數所致的感染、疲勞、虛弱、和炎症等。在使用紫杉醇的這些劑型時，幾乎總是發生完全的毛髮喪失或脫髮。這通常涉及眉毛、睫毛、和陰毛以及頭髮的喪失。有許多美國專利針對這種產品Abraxane,包括美國專利5,439,686、5,498,421、5,560，933、5,665,382、6,096,331、6，506，405、6,537,579、6,749，868和6,753,006。根據在上述提及的專利中的發明，提供了可用於體內遞送實質上水不溶性的藥理學活性劑(例如抗癌藥紫杉醇)的組合物和方法，其中活性劑以與蛋白質(起到穩定劑的作用)結合或塗覆有蛋白質的懸浮粒子形式被遞送。在這些發明中，已經進行了嘗試以提供臨時準備的藥物蛋白質微球體，用以在用於非腸道給藥的水懸浮液中遞送實質上水不溶性的活性劑，而不引起由於乳化劑和增溶劑(如用於Taxol中的聚氧乙烯蓖麻油)的存在所引起的過敏性反應。在美國專利5,439,686中，發明人發現實質上水不溶性的藥理學活性劑可以以在水懸浮液中的適合於非腸道給藥的微粒形式遞送。該發明的組合物包括包含在聚合物殼內的實質上水不溶性的活性劑(作為固體或液體)，聚合物殼為通過二硫鍵的存在交聯的生物相容性聚合物。美國專利5,560,933要求保護製備上述的其發明的組合物的方法，*^呆護"製備-用於體內遞送的實質上水不溶性的藥理學活性劑的方法，所述方法包括使混合物經過聲處理條件達一段時間，所述混合物包括在其中分散有所述藥理學活性劑的分散劑和包含能夠通過二硫鍵交聯的生物相容性聚合物的水性介質，所述時間足以促進所述生物相容性聚合物通過二硫鍵交聯以產生在其中包含藥理學活性劑的聚合物殼"。美國專利6,506,405要求保護紫杉醇的製劑，該製劑用於治療受試者中的原發腫瘤，其實現了所述紫杉醇在腫瘤部位的高局部濃度，所述製劑基本上不含聚氧乙烯蓖麻油。根據6,506,405的發明人，他們的包含白蛋白並且不含聚氧乙烯蓖麻油的製劑表現出與市售的包含聚氧乙烯蓖麻油的Taxol組合物相比的降低的腦毒性或神經病學毒性。美國專利6,749,868提供了藥物遞送系統，其中使藥理學活性劑的分子的一部分與蛋白質(例如人血清白蛋白)結合併且因此在對哺乳動物給予之後立即為生物可用的，而藥理學活性劑的另一部分包含在被蛋白質塗覆的納米粒子內。被蛋白質塗覆的藥物納米粒子的製備如下進行在沒有常規的表面活性劑的存在下使用高剪切力，得到直徑小於約1微米的粒子，然後將其無菌過濾，以提供可用於靜脈內注射的無菌固體劑型。在涉及Abraxane⑧的上述專利中，提供了給予塗有蛋白質(如白蛋白)的紫杉醇的方法，其中所述蛋白質塗層在其內還具有結合的游離蛋白質，使得一部分活性劑被包含在蛋白質塗層內和一部分活性劑與游離蛋白質結合以便在給予時立即為生物可用的。在所述的現有技術的發明中描述的所述粒子的平均直徑不大於約1微米，其中組合物包括10-200nm的粒徑範圍的粒子，特別是這些小粒徑粒子可以通過0.22微米過濾器進行無菌過濾得到。基本上通過使用白蛋白結合型藥物粒子(白蛋白為生物相容性物質)，發明人提出，與已經可用的包括聚氧乙烯蓖麻油並且涉及過敏性反應和其它毒性的Taxol相比，藥理學活性劑如囔旨的毒性如骨髓抑制和/^#^#性減少。但是上述專利中沒有一個描述或提供製備紫杉醇組合物的方法，其中該組合物處在特定的窄粒度範圍並且實質上不含游離藥物，以便提供化療誘導的脫髮(其對於癌症患者來說是最具創傷性的副作用之一)實質上減少的癌症治療。涉及市售產品Abraxane⑧的上述專利通過避免乳化劑如聚氧乙烯蓖麻油提供了避免引起過敏反應的產品，並且提供了用於實質上水不溶性的活性劑如紫杉醇的穩定的、經滅菌的微粒或納米粒子遞送系統，但是它們沒能提供沒有副作用如脫髮或毛髮喪失或所述副作用減少的紫杉醇製劑。Abraxane⑧的產品廣告在患者須知(PATIENTINFORMATION)中提及毛髮喪失是在對服用Abraxane⑧的患者的研究中觀察到的重要的副作用之一。其提及在使用Abraxane時幾乎總是發生完全的毛髮喪失或脫髮。由Yang等人，FrontBiosci.2005Sep1;10:3058-67公開了研究i侖文，是關於用於胞內遞送紫杉醇的溫度、pH敏感性芯-殼納米粒子的研究，其描述了用溫度、PH敏感性兩性聚合物N-異丙基丙烯醯胺-丙烯酸-膽甾醇基丙烯酸酯共聚物(P(NIPAAm-Co-AA-Co-CHA))包封紫杉醇，以形成納米粒子。然而，該研究論文沒有討論或提及製備這些粒子組合物的方法和將粒子分級為特定的明確粒度範圍並且實質上不含游離藥物使得其適合於提供在癌症患者中具有化療誘導的脫髮實質上減少的組合物的方法。美國專利5,399,363涉及表面改性的抗癌納米粒子，其中粒子主要由具有表面改性劑的結晶抗癌劑組成，所述表面改性劑優選為吸附在表面上以保持低於約1000nm的有效平均粒徑的非離子型和陰離子型表面活性劑。表面活性劑的應用本身促進組合物的毒性。在5，399，363發明中既沒有證明又沒有預測使用包含可生物降解聚合物的紫杉醇納米粒子組合物的粒徑的特定範圍以實現特定化療誘導的副作用減少如脫髮減少。5，399，363的具體發明在於在結晶抗癌藥的表面上吸附非交聯的表面改性劑。美國專利6，136，846要求保護用於體內遞送紫杉醇的組合物，該組合物包括紫杉醇、溶劑如乙醇或丙二醇和可與水混溶的增溶劑如酯化的d-a-生育酚酸丁二酸酯。由於在6,316，846發明之前的研究致力於使用50%聚氧乙烯蓖麻油和50%無水酒精配製不溶性藥物如紫杉醇，並且這些製劑在用輸注液體稀釋時沉澱、儲存時不穩定並且引起不適當的有害反應，因此6，316，846發明致力於使用不同於聚氧乙烯蓖麻油的可與水混溶的增溶劑提供具有改進的長期穩定性和安全性的製劑，從而提供改進的紫杉醇製劑。PCT公開WO2004/084871涉及乳酸-羥基乙酸聚合物和聚乳酸(PLA)納米粒子，其包封低分子量的水溶性藥物並且將該藥物遞送到目標位置，其中粒子在延長時間內逐漸釋放藥物。本質上，WO2004/084871發明涉及通過低分子量的、水溶性的和非肽類藥物與金屬13離子的相互作用而將其轉化為疏水性藥物，然後將疏水化藥物包封在PLGA或PLA納米粒子中，並且在粒子的表面上吸附表面活性劑。該專利沒有涉及或提及如紫杉醇和其它的抗癌藥，並且沒有提供化療誘導的副作用得以減少的組合物。由Fonseca等人，在"JournalofControlledRelease83(2002)273-286"中公布的研究涉及開發紫杉醇的聚合物藥物遞送系統，例如加載有紫杉醇的(乳酸-羥基乙酸)聚合物納米粒子，其用於靜脈內給藥並且能夠改善藥物的治療指數，並且沒有由聚氧乙烯蓖麻油EL引起的副作用。在本文和前述大多數其它現有技術文獻中，得到的粒子的粒徑小於200nm。作者們沒有提供本發明的發明人發現的不含游離藥物並且處在特定的確定粒度範圍內的組合物(其具有令人驚訝的優點)。美國申請20060041019要求保護用於抑制由抗腫瘤劑引起的毛髮喪失的藥物，其中所述藥物為縮合度為3到20的環狀和/或直鏈聚乳酸的混合物。優選地，美國申請20060041019的發明人所述的環狀和/或直鏈聚乳酸的混合物是通過在式(3)的化合物存在下使丙交酯聚合產生的聚乳酸混合物式(3)為Me-N(R1)(112)，其中Me表示鹼金屬，R1和W各自獨立地表示脂肪族基團或芳香族基團。因此，可以看出，這些現有技術文獻中都沒有提供脫髮相關副作用實質上減少的抗癌藥如紫杉醇、多西他賽及其它抗癌藥的組合物和製備這種組合物的方法。儘管先前已經進行了各種嘗試以提供具有改善效力的抗癌組合物，但是這些組合物都沒有表現出低的臨床副作用，特別地，這些組合物都沒有提供減少特別令人苦惱的脫髮或毛髮喪失副作用的方法。因此，需要新型的和改進的包括抗癌藥的組合物以及使用這些組合物以克服穩定性問題和減輕目前已知上市的製劑的各種臨床副作用的治療方法，最重要的是減少治療誘導的脫髮或毛髮喪失，以及這些14組合物的製備方法。對於藥物如5-氟尿嘧啶、多柔比星、多西他賽、紫杉醇、其衍生物和/或其類似物存在有需求。發明目的本發明的目的是-1.提供新型的和改進的癌症治療用組合物，其具有實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。2.提供新型的和改進的癌症治療用組合物，其包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子，其中由於粒子以確定的粒度範圍存在，該組合物產生實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。3.提供如上所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中另外地，組合物實質上不含游離藥物；藥物實質上完全地與聚合物結合。4.提供新型的和改進的癌症治療用組合物，包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子，其中粒子的D10》80nm，D50為約200nm，D卯《450nm;組合物為使得其提供減少的化療誘導的副作用如脫髮。5.提供如上面第4項中所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中粒子的D10》120nm，D50為約200nm和D90《350nm。6.提供如上面第5項中所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中粒子的D10》140nm，D5為約200nm和D90《260nm。7.提供如上所述新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥選自烷化劑、抗代謝物類藥物、抗生素類抗癌藥、植物生物鹼類藥物、蒽二酮類藥物、天然產物、激素、激素拮抗劑、其它藥物(miscdlaneoiisagent)、放射增敏劑、鉑配位複合物、腎上腺皮質抑制劑、免疫抑制劑、功能性治療劑、基因治療劑、反義治療劑、酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、免疫毒素、放射免疫結合物、癌症疫苗、幹擾素、白細胞介素、取代脲類、紫杉烷類和COX-2抑制劑。8.提供如上面第7項中所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥優選選自紫杉垸的衍生物(如紫杉醇、多西他賽)、5-氟尿嘧啶和多柔比星。9.提供如上所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥為以組合物的約0.5重量％到約99.5重量％的量存在的紫杉醇，並且包含約2.0重量％到約99.0重量％的聚合物。10.提供如上所述的新型的和改迸的癌症治療用組合物，其中聚合物為以組合物的約2.0重量％到約99.0重量％的量存在的可生物降解的聚合物，如人血清白蛋白、d,l-乳酸-羥基乙酸共聚物等。11.另外提供上述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其具有選自溫度和/或pH敏感性聚合物的第二聚合物，如聚N-乙醯基丙烯醯胺、聚N-異丙基丙烯醯胺、N-異丙基丙烯醯胺-丙烯醯胺共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺等及其衍生物。12.提供如上面第11項所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中第二聚合物是聚N-異丙基丙烯醯胺，以選自以下的量使用組合物的約0.5重量％到約99.0重量％、組合物的約1.0重量％到約95.0重量％、和組合物的約2.0重量％到約90.0重量％。13.提供如上面第11項所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中在第二聚合物的存在下，在對哺乳動物給藥時，組合物的粒子的大小在血漿中增加到其原始大小的約兩倍，並且在腫瘤部位增加到其原始大小的約十倍，從而提供靶向和實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。14.提供如上面第1項所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中組合物包括佔組合物的約0.5重量％到約99.5重量％的紫杉醇、佔組合物的約2.0%到約99.0重量％的d,l乳酸-羥基乙酸共聚物，和佔組合物的約2.0重量％到約90.0重量％的任選的聚N-異丙基丙烯醯胺、和佔組合物的約0.01重量％到約99.9重量％的一種或多種可藥用賦形劑、載體或其組合。15.提供如上面第l項所述的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中組合物包括佔組合物的約0.5重量％到約99.5重量％的紫杉醇、佔組合物的約2.0%到約99.0重量％的白蛋白，和任選的佔組合物的約2.0重量％到約90.0重量％的聚N-異丙基丙烯醯胺、和佔組合物的約0.01重量％到約99.9重量％的一種或多種可藥用賦形劑、載體或其組合。16.提供製備如上所述的新型的和改進的組合物的方法，包括以下步驟(i)在溶劑中將至少一種抗癌藥與至少一種聚合物混合，(ii)任選地在一種或多種可藥用載體的存在下進行步驟(i)，(iii)通過除去溶劑得到納米粒子，和(iii)使納米粒子經過粒子篩分，(iv)從組合物除去任何游離藥物；該組合物為使得其提供實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。17.提供治療哺乳動物癌症的方法，包括對該哺乳動物給予治療有效量的所述新型的和改進的組合物的步驟，所述組合物包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子，其中粒子的D10》80nm，D50為約200nm和D90《450nm，並且該組合物為使得其實質上不含游離藥物並且提供實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。18.提供在經歷用抗癌藥治療的哺乳動物中減少癌症治療的化療誘導的副作用如脫髮的方法，所述方法包括給予治療有效量的所述新型的和改進的組合物，所述組合物包括至少一種抗癌藥和至少一種聚17合物的粒子，其中粒子的D10》80nm，D50為約200nm和D90《450rnn，並且該組合物為使得其實質上不含游離藥物。
發明內容本發明涉及新型的和改進的癌症治療用組合物，其具有實質上減少的化療誘導的副作用。本發明涉及新型的和改進的抗癌藥組合物，抗癌藥優選是溶解性差的抗癌藥，所述組合物的製備方法和使用這些組合物治療癌症患者的方法，所述組合物具有減少的化療誘導的副作用如脫髮。本發明的重要方面致力於提供抗癌藥如紫杉烷類(例如紫杉醇或多西他賽)和至少一種可生物降解的聚合物的膠態遞送系統如納米粒子組合物，使得該組合物具有確定的粒度範圍，其中粒子的D10大於或等於80nm，D50為約200nm和D90小於或等於450nm。這種確定的特定有效粒度範圍提供這樣的組合物，在將該組合物給予患者用於治療癌症時，具有實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。該組合物優選為使得其實質上不含游離藥物；藥物實質上完全地與聚合物結合。本發明的另一個方面致力於提供這樣的納米粒子組合物，該納米粒子組合物另外包括溫度和pH敏感性的第二聚合物，和任選的其它可藥用載體以及任何其它期望的賦形劑。這種組合物提供這樣的粒子，在對哺乳動物給予該粒子時，粒子的大小在血漿中增加到其原始大小的約兩倍，並且在腫瘤部位增加到其原始大小的約十倍，從而提供腫瘤部位的靶向和實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。本發明另外公開了製備這種納米粒子組合物的方法，包括以下步驟在溶劑的存在下將至少一種抗癌藥與至少一種聚合物混合，所述溶劑任選地具有一種或多種可藥用載體以及任何期望的賦形劑，除去溶劑並且經過粒子篩分以得到確定粒度的粒子，如D10》80nm、D50為約200nm和D90《450nm。如此得到的具有確定粒度範圍的納米粒子進一步經過除去任何游離藥物。在給予患者時，這種組合物提供實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。因此，本發明涉及提供治療方法，包括對有需要的哺乳動物給予治療有效量的本發明的納米粒子組合物，該組合物提供實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。本發明提供通過給予所述治療有效的本發明的納米粒子組合物在經歷用抗癌藥治療的哺乳動物中減少癌症治療的化療誘導的副作用如脫髮的方法。前述的一般說明和以下的詳細說明只是示例性的和說明性的，並且意在對要求保護的本發明提供進一步說明。通過以下的發明的詳細說明，其它的目的、優點和新穎的特徵對於本領域技術人員來說是顯而易見的。發明的詳細說明本發明提供新型的和改進的癌症治療用組合物。正在開發許多更新的抗癌劑用於治療哺乳動物的腫瘤，但是抗癌劑或抗腫瘤藥的主要缺點在於它們不能特異性和選擇性地影響腫瘤細胞；它們也影響正常細胞並且由此產生副作用。在藥物遞送領域中正在進行努力以使越來越多的這些抗癌藥靶向作用部位以改善效力，並且正在進行努力以提供多藥物療法以提高抗癌藥的有效性。然而，副作用的問題仍是主要的憂慮，其還沒有被完全解決，化療的這些主要副作用之一是脫髮或毛髮喪失。毛髮喪失或脫髮對於進行化療的個體來說是令人苦惱的副作用。化療患者中大多數經歷了很大程度的脫髮。化療之後的毛髮再生需要3到6個月，並且有一定百分數的患者沒能完全恢復。化療誘導的脫髮具有特別的破壞性，因為它是以其它方式隱藏的疾病的外在標誌，導致一些患者拒絕全身化療。因此，根據本發明最優選的方面，提供具有實質上減少的副作用的新型的和改進的癌症治療用組合物。所述副作用優選是化療誘導的副作用如脫髮。本發明的組合物包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物。可在本發明中使用的癌症治療用抗癌藥選自烷化劑、抗代謝物類藥物、抗生素類抗癌藥、植物生物鹼類藥物、蒽二酮類藥物、天然產物、激素、激素拮抗劑、其它藥物、放射增敏劑、鉑配位複合物、腎上腺皮質抑制劑、免疫抑制劑、功能性治療劑、基因治療劑、反義治療劑、酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、免疫毒素、放射免疫結合物、癌症疫苗、幹擾素、白細胞介素、取代脲類、紫杉烷類和COX-2抑制劑。上組包括垸化劑，包括烷基磺酸酯類例如白消安，乙撐亞胺衍生物例如塞替派，氮芥類例如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、氮芥、美法侖和烏拉莫司汀，亞硝基脲類例如卡莫司汀、洛莫司汀、和鏈佐星，三嗪類例如達卡巴嗪、丙卡巴肼、和替莫唑胺，和鉑化合物例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、和(SP-4-3)-(順式)-胺二氯-[2-甲基吡啶]鉑(II);抗代謝物類藥物，包括抗葉酸物例如甲氨蝶呤、permetrexed、雷替曲塞和三甲曲沙，嘌呤類似物例如克拉屈濱、氯脫氧腺苷、克羅拉濱、氟達拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、和硫鳥嘌呤，嘧啶類似物例如阿扎胞苷、卡培他濱、阿糖胞苷、依達曲沙、氮尿苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、和曲沙他濱；天然產物，包括抗腫瘤抗生素例如博來黴素、放線菌素D、光輝黴素、絲裂黴素、米託蒽醌、泊非黴素，和蒽環類例如柔紅黴素(包括脂質體柔紅黴素)、多柔比星(包括脂質體多柔比星)、表柔比星、伊達比星和戊柔比星，酶類例如L-天冬醯胺酶和PEG-L-天冬醯胺酶，微管聚合物穩定劑例如紫杉烷類、20紫杉醇和多西他賽，有絲分裂抑制劑例如長春花生物鹼長春鹼、長春新鹼、長春地辛、和長春瑞濱，拓撲異構酶I抑制劑例如喜樹鹼、伊立替康和拓撲替康，和拓撲異構酶II抑制劑例如安吖啶、依託泊苷和替尼泊苷；激素和激素拮抗劑，包括雄激素例如氟甲睪酮和睪內酪，抗雄激素例如比卡魯胺、環丙孕酮、氟他胺、和尼魯米特，芳香酶抑制劑例如氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、和來曲唑，皮質類固醇類例如地塞米松和潑尼松，雌激素例如己烯雌酚，抗雌激素藥例如氟維司群、雷洛昔芬、他莫昔芬、和託瑞米芬，LHRH激動劑和拮抗劑例如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮內瑞林、和曲普瑞林，孕酮類例如醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮，和甲狀腺激素例如左甲狀腺素和碘塞羅寧；和其它藥物，包括六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸鎵、羥基脲、左旋咪唑、米託坦、奧曲肽、丙卡巴肼、蘇拉明、沙利度胺、光動力學化合物例如甲氧沙林和卟吩姆鈉，和蛋白酶體抑制劑例如硼替佐米。分子耙向治療劑包括功能性治療劑，包括基因治療劑、反義治療劑，酪氨酸激酶抑制劑例如鹽酸埃羅替尼、吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼、和司馬沙尼(semaxanib)，和基因表達調節劑例如維A酸類和視黃素類(rexinoids)，例如阿達帕林、蓓薩羅丁、反式維甲酸、9-順式維甲酸、和N-(4-羥苯基)維甲醯胺；表位引導的治療劑，包括單克隆抗體例如阿來組單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗、替伊莫單抗(ibritumomnabtiuxetan)、利妥西單抗、和曲妥珠單抗，免疫毒素例如吉妥珠單抗奧唑米星，放射免疫結合物例如1311-吉妥珠單抗奧唑米星，和癌症疫苗。生物學治療劑包括幹擾素例如千擾素-a2a和幹擾素-Ct2b，和白介素例如阿地白介素、白喉毒素/IL-2基因重組融合蛋白(denileukindiftitox)、和奧普瑞白介素(oprelvekin)。除了針對癌細胞起作用的這些藥物之外，癌症治療包括利用保護性或輔助性藥物，包括細胞保護劑例如氨磷汀、右雷佐生(dexrazonxane)、和美司鈉，膦酸酯類例如帕米膦酸鹽和唑來膦酸，和刺激因子例如依泊汀、達貝汀(darbeopetin)、非格司亭、PEG-非格司亭、和沙格司亭。優選地，抗癌藥是溶解性差的抗癌藥。21用於本發明的抗癌藥是紫杉烷類及其衍生物(例如，紫杉醇、多西他賽、及其衍生物等)，但是不排除其他抗癌藥如(例如多柔比星、甲氨蝶吟、順鉑、柔紅黴素、多柔比星、環磷醯胺、放線菌素、博來黴素、表柔比星、絲裂黴素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、順鉑、依託泊苷、幹擾素、喜樹鹼、苯乙酸氮芥、他莫昔芬、哌泊舒凡、及其衍生物等)。優選的抗癌劑是選自紫杉垸類、5-氟尿嘧啶和多柔比星的藥物，最優選為紫杉烷類。本文中使用的術語"紫杉烷類"包括化療劑Taxol(通用名紫杉醇；化學名稱5卩，20-環氧-l,2a,4,7(3,10,13a-六氫紫杉-ll-烯-9-酮，4,10-二乙酸酯2-苯甲酸13-酯與(2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基絲氨酸)和Taxotere(通用名多西他賽)、第二代紫杉烷類如Ortataxel和紫杉烷類的其它半合成衍生物。紫杉酚，在
背景技術：
中也有所描述的抗癌藥，通用名為"紫杉醇(paclitaxel)"，由Bristol-MyersSquibbCompany登記的商品名"Taxol"，是起初從太平洋紫杉樹(短葉紫杉)的樹皮分離的複雜的多氧代的雙萜(complexpolyoxygenatedditerpene)。其由FDA批准用於治療乳癌、卵巢癌、和肺癌以及AIDS相關的卡波西肉瘤。Taxotere⑧(多西他賽)與紫杉醇相似，也是得自紫杉樹針葉的物質，由FDA批准用於治療對其它抗癌藥沒有應答的晚期乳癌和非小細胞肺癌。紫杉醇和多西他賽靜脈內給藥。但是紫杉醇和多西他賽二者都具有比較嚴重的副作用。紫杉醇不溶於水，使用作為賦形劑的CremophorEL(聚乙氧基蓖麻油)和乙醇將紫杉醇配製為Taxol;其引起嚴重的副作用。報導了在使用Taxol時的過敏反應和其它超敏反應的高發生率。最近，提出了新的蛋白質結合型納米粒子紫杉醇注射懸浮液，商標名稱為Abraxane㊣，其避免使用了聚氧乙烯蓖麻油並且不含溶劑，因此沒有與聚氧乙烯蓖麻油和溶劑相關的副作用。但是即使這種組合物，也表現出另一種化療誘導的副作用，其中之一是最具創傷性的副作用脫髮或毛髮喪失。因此，儘管紫杉醇具有良好的臨床效力並且其出現是腫瘤學藥物領域最大的進步，但是對於提供具有在患者中的更好的安全性和藥代動力學特徵、避免最具創傷性的副作用如脫髮的紫杉醇組合物仍有越來越大的需要。選擇用於本研究的最優選的紫杉烷類是紫杉醇，但是應該理解，這種研究也可以擴展至其它抗癌藥，其細節在本文中提供，紫杉醇以組合物的約0.5重量％到約99.5重量。/。的量存在於本發明的組合物中，優選為約2.0重量％到約95.0重量％的量，最優選為約5.0重量％到約90.0重量％。抗癌劑可單獨使用，或者與本發明的一種或多種其它藥物組合使用。它們可為無定形的、結晶、或其混合物，優選藥物為實質上無定形的。如此處所述的並且貫穿本申請，本文中使用幾個定義描述本發明。如本文中使用的"可藥用的"是指那些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫學判斷範圍內適合接觸人類和動物的組織而沒有過多的毒性、刺激性、變態反應、或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。"治療有效量"是指有效實現期望的治療結果的量。如本文中使用的術語"聚合物"是指包含多個共價連接的單體單元的分子，包括支鏈、樹枝狀、和星形聚合物以及直鏈聚合物。該術語還包括均聚物和共聚物，例如，無規共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及未交聯的聚合物和稍微交聯到適度交聯到顯著交聯的聚合物。術語"可生物降解的聚合物"是指該聚合物通過身體各過程降解為可容易被身體處理並且不會在身體內累積的產物，而術語"生物相容的"描述了該物質不以任何不利的方式可感知地改變或影'響其中引入所述物質的生物系統。如本文中使用的，"溶解性差"是指活性劑在室溫下在水中具有低於約10mg/ml的溶解度，並且優選地低於1mg/ml。如本文中使用的，"粒度"用於表示組合物中粒子的大小，其通過本領域技術人員公知的常規的粒度分析器測量，例如沉降場流分級法、光子相關光譜法、雷射散射或動力學光散射技術和通過使用透射電子顯微鏡(TEM)或掃描電子顯微鏡(SEM)測量。方便的自動光散射技術採用HoribaLA雷射散射粒度分析器或類似的裝置。這種分析典型地提供粒子的離散大小的體積分數(頻率歸一化)，包括一級粒子、團聚體(aggregates)和聚集物。在本說明書中，粒度特徵經常是指Dn型的表示法，其中n為l到99的數字；這種表示法表示粒度的累積分布，即11%(以體積計)的粒子小於或等於所述大小。典型地，粒度表示為以nm為單位的DIO、D50(中值)和D90值。D卯/D10的比值是鑑定粒度分布曲線寬度的適宜特徵。在本發明的各個方面中，粒度分布窄，優選D90/D10的比值小於4，更優選小於3，甚至更優選小於2.0。如本文中使用的，術語"nm"是指納米，比l微米更小的單位，微米是千分之一毫米的測量單位。如本文中使用的，"約"應該是本領域技術人員能夠理解的，其在某種程度上隨其使用的環境改變。如果有該術語的使用使本領域技術人員在已知其使用環境的情況下仍不清除的情況，則"約"意味著特定術語加上和減去最多10%。這個含義適用於將術語"約"用於本申請中描述抗癌藥、載體、賦形劑和除了本發明粒子粒度之外的其它情況中的百分數或量的情況中，在描述本發明粒子粒度時，詞語"約"表示特定術語加上或減去最多25%的值。這意味著D50為約200nm是指150nm到250nm的粒度範圍。24如文本中使用的術語"化療誘導的副作用"是指由於給予抗癌藥在哺乳動物中產生的不利症狀。其實例包括毛髮喪失、骨髓抑制、嘔吐、消化道病症、肝毒性、腎毒性、腦毒性、心臟毒性、肺毒性、口炎、皮膚病和神經毒性。優選提供本發明的新型的和改進的組合物用於抑制或減少上述副作用之一的毛髮喪失(或脫髮)。"脫髮"或毛髮喪失在本文中是指優選與藥物誘發的脫髮有關，其損壞身體的毛囊。應該理解，頭上的毛囊具有最快的生長速率並且其生長期長，由於與在身體中其它位置的毛髮器官相比在頭皮上的毛髮器官具有更高的生物活性，頭皮上的毛髮器官更容易受到抗癌藥的影響，導致對毛囊中毛基質細胞的損害。因此，毛髮基質細胞功能的生長受到影響或毛髮器官迅速發展到靜止期並且毛髮以萎縮性毛髮的形式脫落。用於抑制化療引起的毛髮喪失的先前的努力包括將抗癌藥與拮抗劑組合給予、阻斷血流向頭皮、動脈內給予和其它方式，但是這些工作至今都沒有提供任何顯著的效果。本發明中已經進行了嘗試，通過安全的、有效的、簡單的和新型的技術實現這個任務。對於各種包括抗癌藥和至少一種聚合物的粒子形式的組合物的系統的和詳細的研究揭示了令人驚訝的和非常有用的發現，物理化學因素如粒子的幾何結構在提供具有減少的副作用如脫髮的癌症治療用組合物方面起到非常重要的作用。所述因素包括粒度、形狀、質地、表面特徵如表面電荷、表面疏水性、重量、分子量、體積、級分、任何形態學等，其中作為最重要的因素之一的以直徑表示的粒度已經在本發明中進行了詳細研究。當給予包括具有確定粒度範圍的粒子的組合物作為治療哺乳動物的癌症治療方法時，所述組合物經歷選擇性的生物分布，使其提供了更加靶向於作用部位並且實質上減少副作用如脫髮。據報導納米粒度範圍的粒子在給予時在血液中循環並且由於滲漏的脈管系統到達腫瘤細胞而在腫瘤上皮細胞中保持，但是文獻中還報導大於200nm直徑的粒子優先被細胞的網狀內皮系統(RES)識別並且由此耙向於器官如肝、肺、脾、淋巴循環等，並且從血液循環中離開。靜脈內注入的納米系統的大部分(90%)通常在血流中存在的蛋白質的調理作用之後損失到網狀內皮系統，主要是肝和脾中的固定巨噬細胞中。因此，調理作用或通過單核吞噬細胞系統(MPS，又稱為網狀內皮系統(RES))從身體除去納米粒子藥物載體被認為是藥物靶向的主要障礙。在一篇論文(CurrentNanoscience，2005，1,47-64)中，提及具有親水性表面的《100nm的粒子發生相對較少的調理作用和通過RES攝取的清除。因此，製備更好的和有效抗癌組合物的前述努力大多數集中在使組合物的粒子小於1微米，優選小於200rnn或100nm，以保持粒子處在循環中，避免被RES吸收並且靶向腫瘤部位。但是這些現有技術的組合物中大多數保持為低於1微米的任何大小，優選低於200nm直徑，其可能還包括直徑低於約70nm的粒子。在這些先前努力中任何一個都沒有認識到小於約70nm的粒子通過正常血液毛細管滲透到皮膚和毛根，並且因此包含粒子的這種抗癌藥在用於治療哺乳動物時會引起化療誘導的副作用如脫髮。腫瘤微脈管系統是不連續的並且具有高度滲透性，並且平均來說，腫瘤的內皮孔的內徑為108土32nm，因此在大小上明顯地大於內徑為58±9nm的毛細管凹陷並且更加不均勻。因此，大於70nm的粒子不能通過正常微血管滲透並且會實質上減少毛髮喪失。在本發明中，已經成功地進行了嘗試，以提供新型的和改進的癌症治療用組合物，其包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子；其中粒子的直徑小於l微米。優選地，粒子的D10》80nm、D50為約200nm和D90《450nm，S卩，粒子處在這樣的粒度範圍，使得90%的粒子粒度小於450nm並且只有10%的粒子粒度小於80nm和更小，50%的粒子為約200nm大小。更優選地，粒子的DIO》120nm、D50為約200nm和D90《350nm，並且最優選地，粒子的D10》140nm、D5026為約200nm和D90《260nm。意外地觀察到最大為約220nm的粒子不被網狀內皮系統吸收並且用於循環以靶向腫瘤部位，粒子不處於低於70nm的大小，從而防止它們滲透進入毛囊，產生實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。意外地發現本發明的粒子以顯著更大的水平在不同於包含RES的組織中積聚，所述組織例如前列腺、胰腺、睪丸、乳房、細精管、骨等，並且提供脫髮減少，因此表明在如皮膚和毛囊部位的積聚減少。應該理解，每個毛囊連續地經過三個階段毛髮生長初期(生長)、毛髮生長中期(衰退)、和毛髮生長終期(靜止)。毛髮生長初期繼之以毛髮生長中期並且最終當毛幹成熟為杵狀毛時毛囊進入毛髮生長終期階段，最終從毛囊脫落。在任何給定的時間點，發現毛囊的大多數處於毛髮生長初期階段，只有較小百分比處於毛髮生長終期階段並且只有少數處於毛髮生長中期階段。抗癌藥破壞毛髮生長初期階段過程中的這種迅速增殖的球狀基質細胞。結果，毛髮產生停止並且毛幹變得更細，並且隨後毛髮斷開並且脫落。在本發明中，抗癌藥組合物為使得藥物被阻止滲透進入毛囊，由此防止毛髮喪失。在本發明的優選方面，包括抗癌藥和至少一種聚合物的組合物為膠態遞送系統，該體系包括脂質體、微乳劑、膠束、聚合物-藥物綴合物、納米膠囊、納米球體、微粒和納米粒子、固體-脂質納米粒子。這些遞送系統提供以下優點靶向的、分布調節、和靈活的製劑並且具有聚合物結構，其可以以適於期望目的的方式被設計和生產。組合物可以通過本文中所述的任何給藥途徑遞送，如口服、靜脈內、皮下、腹膜內、鞘內、肌內、顱內、吸入、局部、透皮、直腸、陰道、黏膜內等，並且可以立即釋放藥物或通過各種已知的方法通過調節、維持、脈衝、延遲或控制藥物從遞送系統釋放而在一段時間內釋放藥物，其都被包括在本發明範圍內。膠態遞送系統可為整體的，其中聚合物與藥物一起被分散，或者其可為塗層的，其中聚合物塗覆在藥物上或聚合物包封藥物。優選的系統是包括納米粒子的納米系統，以及正在開27發的較新的納米系統，包括納米籠(nanocages)、納米凝膠(nanogels)、納米纖維(nanofibers)、納米殼(nanoshells)、納米棒(nanorods)、納米容器(nanocontainers)等。抗癌藥的優選的遞送系統是納米粒子組合物，其可以提供許多優點，包括適合於非腸道給藥、可以配製為容易再分散的乾燥形式，為存在於納米粒子組合物中的活性劑粒子提供高的再分散性，改善在作用部位的靶向、增加生物利用度、降低給藥劑量、改善藥代動力學特性和減少副作用。優選的納米粒子是包封在聚合物基質內或吸附或綴合到表面上的抗癌藥的亞微米大小的聚合物膠體粒子，其還允許通過適當地選擇聚合物材料控制藥物的釋放特徵和長時間維持藥物水平。根據本發明的實施方案，提供了改進的抗癌藥組合物，其中組合物為抗癌藥和聚合物的納米粒子組合物，為具有如本文中限定的特定粒度範圍的膠態遞送系統，該粒子可用於治療原發瘤和轉移瘤，包括前列腺、睪丸、乳房、肺、腎、胰腺、骨、脾、肝、腦等的癌症以及其它癌症，具有實質上減少的副作用，特別是化療誘導的脫髮。優選地，組合物包括佔組合物的約0.5重量％到約99.5重量％的至少一種抗癌藥和佔組合物的約2.0重量％到約99.0重量％的至少一種聚合物。在優選的實施方案中，抗癌藥為紫杉醇，其作為包括佔組合物的約2.0重量％到約99.0重量°/。的至少一種聚合物的納米粒子組合物形式被提供。用於本發明的可生物降解的聚合物包括天然的、合成的和半合成的材料。天然聚合物的實例包括蛋白質、肽、多肽、寡肽、聚核酸、聚糖(例如，澱粉、纖維素、右旋糖酐、藻酸鹽、脫乙醯殼多糖、果膠、透明質酸等)、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、脂肪、脂質、磷脂、蛋白多糖、脂蛋白等，和它們的變體。蛋白質包括白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、胰島素、血色素、溶菌酶、a-2-巨球蛋白、粘連蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原、脂肪酶等。如果需要，蛋白質、肽、酶、抗體及其組合還可以在本發明中用作穩定劑，以改善穩定性。優選的蛋白質是白蛋白，優選以組合物的約2.0重量％到99.0重量％的量使用，更優選組合物的5.0重量％到95.0重量％，並且最優選組合物的約10.0重量％到約90.0重量％。合成的聚合物包括聚胺基酸如明膠、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙酸乙烯酯、聚酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、polyethoxyzoline、聚丙烯醯胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚亞烷基二醇、聚交酯、聚乙交酯、聚己酸內酯、或其共聚物等，和任何兩種或多種的適當的組合，特別是oc-羥基羧酸、聚羥乙基甲基丙烯酸酯、聚s-己內酯、聚(3-氰基丁酸酯、聚羥基戊酸酯和(3-羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚蘋果酸、聚乳酸、聚羥基乙酸、d，l-乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸-聚氧化乙烯的兩性嵌段聚合物、聚亞烷基二醇、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯的嵌段共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、普魯蘭支鏈澱粉(pullulan)。優選地，本發明的遞送系統使用可生物降解的/生物相容的聚合物包封抗癌藥。這些可生物降解的第一聚合物可為在給予時立即釋放抗癌活性劑的那些或延遲抗癌活性劑的釋放並且保持納米粒子組合物在目標位置更長時間以利於療效的那些。優選的第一聚合物為d,l-乳酸-羥基乙酸共聚物或PLGA，其為可生物降解的聚合物，被允許用於配製改變釋放的蓋侖製劑。PLGA是疏水性共聚物，其由水解反應引起的降解產生兩種通常的生物學底物，乳酸和羥基乙酸，二者在有氧糖酵解結束時代謝為C02和H20。PLGA的生物降解速度取決於乳酸和羥基乙酸各自的比，50:50的比是優選的。PLGA具有完全的生物相容性並且引起中度的異物反應。用於本發明的PLGA優選佔組合物的約2.0重量％到99.0重量％的量，更優選佔組合物的5.0重量％到95.0重量％，並且最優選佔組合物的約10.0重量％到約卯.0重量％。29根據本發明的另一個方面，其包括通過各種技術使抗癌藥耙向於作用部位，這包括將靶向配體與藥物或包含藥物的納米粒子組合物綴合以引導它們到它們的目標位置，或者用溫度和/或pH敏感性聚合物塗覆/組合物或與其結合，以及其它技術。根據這個上述的方面，為了實現活性成分在腫瘤部位的耙向釋放，通過對包封抗癌藥如紫杉醇的納米粒子施加對溫度敏感的共聚物配合物製備溫度敏感的和外表面經改性的納米粒子，所述對溫度敏感的共聚物配合物能夠在水溶液中表現出熱應答，如聚N-乙醯基丙烯醯胺、聚N-異丙基丙烯醯胺、N-異丙基丙烯醯胺-丙烯醯胺共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺。這種具有親水性表面的納米粒子會在血液中循環達更長的時間並且由於粒子的熱敏性(即，在水溶液中表現出上限臨界溶解溫度(UCST)或下限臨界溶解溫度(LCST))，在37t:體內注射時，粒度增加；由於腫瘤微環境中生理情況的差異粒子累積在腫瘤中時，粒度進一步增加幾倍並且包封的活性藥物在腫瘤部位釋放。可使用的PH敏感性聚合物包括聚丙烯酸酯、醋酞纖維素等。本發明的包封藥物的納米粒子是經過設計的，使得在體外條件下在室溫下粒子的D10》80nm、D50為約200nm和D90《450nm，優選D0》120nm、D50為約200nm和D90《350nm,更優選D10》140nm、D50為約200nm和D90《260nm，但是有趣的是，由於粒子的溫度敏感性，當這些粒子注入體內時，粒度在血漿中增加到其原始大小的兩倍。因此，即使在規模擴大和工業生產過程中，包括藥物和聚合物的組合物粒子中沒有幾個不能落入限定的粒度範圍，在體內，粒子總是處在粒度範圍內，其防止從正常血液毛細管滲透到皮膚，並且由此滲透到毛根，而是長時間保持在血液循環中，最終靶向於作用部位。當這些粒子到達腫瘤時，它們在腫瘤部位增加到其原始大小的約十倍並且還滲透通過滲漏性和高度滲透性的腫瘤微脈管系統，在其中粒子被保持(即，提高滲透性和滯留效應)並且釋放藥物。在給予這種組合物治療各種癌症時這最終導致脫髮減少。組合物在其中幾乎沒有游離藥物，其在減少脫髮相關副作用方面具有增加的優點。用於本發明的組合物的優選的第二聚合物為溫度和/或pH敏感的聚合物如聚N-異丙基丙烯醯胺，以所述組合物的約0.5重量％到約99.0重量％使用、優選約1.0重量％到約95.0重量％，最優選約2.0重量％到約90.0重量％。因此，根據本發明的優選實施方案，提供了製備這種溫度敏感的和外表面經改性的納米粒子的方法，所述納米粒子包封抗癌藥如紫杉醇，用於在腫瘤部位立即遞送或控制遞送和部位特異性遞送，從而提供藥物的最大治療效果，在更低劑量下的活性成分產生最小副作用。本發明的抗癌藥的藥物組合物包括上面描述的納米粒子組合物，其包括藥物及其可藥用載體。適合的可藥用載體是本領域技術人員公知的。這些包括無毒的生理學可接受的載體、賦形劑或助劑或媒介物，用於非腸道注射、以固體或液體形式用於口服給藥、用於直腸給藥、經鼻給藥、肌肉內給藥、皮下給藥等。優選地，組合物是作為靜脈內快速濃注或通過皮下或肌肉內途徑給藥的非腸道注射組合物。適合於非腸道注射的組合物可包括生理學可接受的無菌的水性或非水性分散體、懸浮液、或乳劑和用於重構為無菌可注射分散體或懸浮液的無菌粉劑。適當的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水；脂肪族或芳香族醇如無水乙醇、辛醇；垸基滷化物或芳基滷化物如二氯甲垸；酮如丙酮；脂肪族、環脂族或芳香族烴如己烷、環己烷、甲苯、苯；和多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)；N-羥基琥珀醯亞胺、碳二亞胺、其適合的混合物、植物油(例如大豆油、礦物油、玉米油、菜籽油、椰子油、橄欖油、紅花油、棉子油等)和可注射的有機酯例如油酸乙酯；烷基、芳基或環狀的醚如乙醚、四氫呋喃；乙腈和含水的緩衝溶液、氯仿等。可以通過例如使用塗層例如卵磷脂、通過保持分散體或懸浮液中的期望的粒度、和通過利用表面活性劑保持適當的流動性。納米粒子藥物組合物除活性劑和溶劑之外還可以包含賦形劑或助劑，例如防腐劑、潤溼劑、乳化劑、表面穩定劑、表面活性劑和分散劑，所有的實例為本領域已知的並且包括在本發明範圍內。在任何適合的情況下可以通過各種抗菌劑和抗真菌藥防止微生物生長，例如對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。還可能希望包括等滲劑，如糖、氯化鈉等，緩衝劑如磷酸鹽、苯二酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽等。本發明的納米粒子組合物可以在製備的每個階段經過無菌過濾或在無菌條件下製備。這避免了對熱力滅菌法的需要，所述熱力滅菌法可損害或降解活性劑，以及導致活性劑的晶體生長和粒子聚集。作為膠態遞送系統的組合物最後作為凍千粉末或懸浮在生物相容性水性液體中的懸浮液形式被提供。生物相容性液體可選自水，緩衝的含水介質，鹽水，緩衝鹽水，胺基酸、蛋白質、糖、碳水化合物、維生素或合成聚合物的緩衝溶液，脂質乳液等。在本發明的一個重要方面中，提供了包封抗癌藥如紫杉醇、其衍生物或其類似物的納米粒子，以及製備包封抗癌藥如紫杉醇、其衍生物或其類似物的納米粒子以實現最大包封效率的方法，使得納米粒子組合物在其中實質上不含游離藥物。因此，本發明的目的是提供將包封紫杉醇、其衍生物或類似物的納米粒子分級為特定的限定粒度範圍的方法和提供使納米粒子經過除去組合物中的任何游離藥物的過程的方法，幾乎所有藥物與聚合物結合，使得組合物在給予哺乳動物用於治療時產生實質上減少的副作用如脫髮或毛髮喪失。本發明的組合物(其包括微粒、脂質體、納米膠囊、納米球體、和納米粒子和前述的其它組合物)通過本領域的標準常規方法生產，但是具有根據需要將粒子分級為限定粒度範圍和使粒子經過處理以除去全部未被聚合物包封或與聚合物結合的游離藥物的另外的步驟，其已經在本文中所述的實施方案中詳細舉例說明。用於製備本發明的納米粒子藥物組合物的方法包括製備微粒/納米粒子組合物的所有技術。在本發明的優選方面中，該方法包括以下步驟將藥物和聚合物溶解和/或分散在含水溶液和/或溶劑或溶劑混合物中，在攪拌下將兩種溶液混合以形成乳液或沉澱，任選地在另外的可藥用載體或賦形劑的存在下混合，在低壓或高壓下將其均化以得到具有期望粒度的納米粒子，通過任何技術除去溶劑，所述技術之一是利用減壓，如果需要，使納米粒子通過粒子篩分以得到本發明的限定粒度範圍，將納米懸浮液超濾通過30千道爾頓膜以除去所有的游離藥物，並且最後在小瓶中凍幹並且儲存，直到進一步研究。本發明的治療哺乳動物的方法包括對需要治療的哺乳動物給予有效量的所述新型的和改進的上述抗癌藥和聚合物的組合物，該組合物提供實質上減少的化療誘導的脫髮。因此，根據本發明的特別優選的方面，提供了在經歷用抗癌劑治療癌症治療的哺乳動物中減少化療誘導的副作用如脫髮的方法，所述方法包括給予治療有效量的所述新型的和改進的組合物，該組合物包括本文中所述的至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子。組合物為使得其具有處在本文所述的限定粒度範圍內的粒子，並且其中實質上不含游離藥物。實施例實施例l:包封紫杉醇的PLGA納米粒子的合成通過w/o/w雙重乳化使用雙重乳化過程從d,l-乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)合成納米粒子。在典型的實驗中，將100mg的PLGA溶解於2mL二氯甲垸並且將10mg紫杉醇溶解於1.0mL的無水乙醇。在攪拌下將兩種溶液緩慢混合在一起。通過將500nL磷酸鹽緩衝液鹽水在上述溶液中乳化製備第一油包水(w/o)乳化液。然後將第一油包水乳化液進一步在聚N-乙醯基丙烯醯胺溶液中乳化以形成水包油包水(w/o/w乳33化液)。將如此製備的w/o/w乳化液均化，在蒸發溶劑之後形成加載了紫杉醇的納米粒子。然後將溶液離心並選擇性地分離處在期望粒度範圍內的納米粒子。然後將納米粒子分散在無菌水中並且立即凍幹以備將來之用。實施例2:PLGA共價結合於普魯蘭支鏈澱粉膠束納米糰聚體和紫杉醇的加載通過用N-羥基琥珀醯亞胺活化PLGA將PLGA共價結合於普魯蘭支鏈澱粉。普魯蘭支鏈澱粉-PLGA複合物通過凝膠過濾進行純化並且通過FTIR、H-NMR和質譜進行表徵。將經疏水處理的普魯蘭支鏈澱粉溶液凍幹並且保持為深冷凍以備將來之用。將100mg的疏水化普魯蘭支鏈澱粉溶解於lOmL水並將溶液渦旋以形成膠束。將在乙醇中製備的紫杉醇溶液緩慢加入到膠束溶液中並且溶解，直到溶液澄清，表明藥物包封在膠束製劑中。優先分離處在期望範圍內的加載了藥物的粒子並將溶液凍幹。使用HPLC通過標準技術測定包封效率或加載能力和紫杉醇從納米粒子的釋放行為並且使用常規的粒度分析器測定粒度。用熱敏性聚合物塗覆納米粒子將加載了藥物的納米粒子懸浮在含水緩衝液(pH4-5)中。向該溶液中加入碳二亞胺的溶液並將得到的溶液渦旋並且在室溫下連續攪拌4小時。然後通過離心(或通過過濾或透析)分離納米粒子。向納米粒子懸浮液滴加聚合物聚N-乙醯基丙烯醯胺的水溶液並將混合物渦旋。然後將溶液進一步攪拌，將粒子純化並且凍幹以備將來之用。處在特定粒度範圍內的納米粒子的分級在聲處理的幫助下將10.0mg的加載了紫杉醇的納米粒子的凍乾粉末懸浮在含水緩衝液中。將溶液過濾通過0.2|imMillipore過濾單元並使用生產商的用於使用這種技術對粒子分級的標準規程使濾液經過不對稱流場-流動分級。收集不同級分並且使用標準技術進行粒度分析，以測定粒度和粒度分布。實施例3:紫杉醇-人血清白蛋白納米粒子的製備將1800mg人血清白蛋白溶解於無菌注射用水。將200mg紫杉醇單獨地溶解於乙醇。在高速攪拌下將醇溶液緩慢加入到人血清白蛋白的水溶液中。使形成的乳液通過高壓勻漿器，其時間足以得到期望的納米粒子大小。從納米粒子減壓除去乙醇，其後將其經過粒子篩分，首先通過0.2微米過濾器，隨後通過0.1微米過濾器。將分級後的納米粒子無菌過濾通過0.2微米過濾器、超濾，並且在小瓶中凍幹。測量粒子的各種參數。表1:tableseeoriginaldocumentpage35實施例4:紫杉醇-人血清白蛋白納米粒子的製備將675mg人血清白蛋白溶解於無菌注射用水。將75mg紫杉醇單獨地溶解於乙醇。在攪拌下將醇溶液緩慢加入到人血清白蛋白的水溶液中。使形成的乳液以低壓力通過勻漿器，其時間足以得到期望的納米粒子大小。從納米粒子減壓除去乙醇，其後將其經過30千道爾頓膜超濾以除去游離藥物，然後在小瓶中凍幹。測量得到的粒子的各種參數。表2:tableseeoriginaldocumentpage36實施例5:具有LCST聚合物的紫杉醇-人血清白蛋白納米粒子的製備將1800mg人血清白蛋白和200mg聚N-異丙基丙烯醯胺(LCST聚合物)溶解於無菌注射用水。將200mg紫杉醇單獨地溶解於乙醇。隨後的進一步的步驟與上述實施例3中給出的相似。在使用LCST聚合物的實驗中得到的粒子經過分級，以得到在期望範圍內的粒子。在一個這種實驗中，研究得到的粒子在各種溫度條件下的粒度改變，其結果在以下表3中給出，將其作為證明粒度隨著溫度的增加而增加的實例。表3:tableseeoriginaldocumentpage36結果表明，在第二聚合物如LCST聚合物的存在下，包括紫杉醇和白蛋白的粒子在經歷各種溫度條件時表現出粒度增加，在37。C(例如血漿溫度)，粒子增加到其原始大小的約兩倍，在38"(例如腫瘤溫度)，粒子增加到其原始大小的約十倍。實施例6:PLGA-紫杉醇-LCST聚合物納米粒子的製備將紫杉醇和d,l-乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)溶解於丙酮。將聚N-異丙基丙烯醯胺溶解於注射用水，隨後向該水相加入聚乙烯醇。在攪拌下將紫杉醇-PLGA溶液緩慢加入到水相中。從該乳液減壓除去丙酮。如此得到的納米粒子經過粒子篩分，分別地進行除去游離藥物的處理和冷凍乾燥。實施例7:紫杉醇-PLGA-人血清白蛋白納米粒子的製備將900mg人血清白蛋白溶解於無菌注射用水。將給自為100mg的紫杉醇和PLGA單獨地溶解於氯仿。在高速混合攪拌下將紫杉醇-PLGA溶液加入到人血清白蛋白水溶液中，以形成水包油(0/W)乳化液。使形成的乳液以低壓力通過勻漿器，其時間足以得到期望的納米粒子大小。從納米粒子減壓除去殘餘的乙醇，其後將其經過30千道爾頓膜超濾以除去游離藥物，並且凍千。測量得到的粒子的各種參數。表2:試驗編號試驗項目結果1紫杉醇含量1mg/10mg的凍乾粉末2懸浮液的pH6.9游離藥物含量無4納米粒子的累積體積分布D10-176.6nmD50-233.8雄D90-318.4nm實施例8:化療對小鼠毛髮生長模式的影響將用於研究的七周齡的雄性BALB/c小鼠養在籠中並且允許自由進食和進水。將它們保持在標準條件(25。C室溫，12小時照明和12小時黑暗循環)下。注射用於研究的樣品為參考樣(市售的白蛋白結合型紫杉醇可注射懸浮液)，試驗樣(得自實施例3的樣品)，和對照樣鹽水(媒介37物)。形成鼠模型以研究化療誘導的脫髮。在麻醉下，通過使毛髮生長終期毛幹脫毛將已經經歷幾次出生後毛髮周期的毛髮生長終期小鼠誘導進入毛髮生長初期。這是通過使用電動理髮推子隨後將市售的脫毛乳劑施用於背部皮膚進行。通過使用這種技術，所有被脫毛的毛髮生長終期毛囊立即開始轉變為毛髮生長初期毛囊(階段I到VI)(參考Paus等人，AmericanJournalofPathology,144，719-734(1994)。進行上述步驟是用於在小鼠中誘導與自發的毛髮生長初期發育階段相比為高度同步的毛髮生長初期發育階段。毛髮生長初期VI階段(脫毛之後的第9天)，對每組四隻小鼠的三個組靜脈內給予試驗樣和參考樣(20mg/kg)和等量的對照樣，進行研究。在處理之後，視覺觀察所有動物的毛髮生長和脫髮的跡象並且進行數碼拍攝記錄。在化療和媒介物處理之後的不同時間間隔，如下所述，基於毛髮生長指數進行毛髮生長模式的得分毛髮生長指數得分0=沒有毛髮生長1=適度的毛髮生長，伴有嚴重的脫髮2=中等的毛髮生長，伴有稀疏的脫髮3=良好和均勻的毛髮生長，沒有脫髮跡象每個處理組的毛髮生長得分指數在以下表4中給出。表4:tableseeoriginaldocumentpage38更高的毛髮生長得分指數表示更好的毛髮生長。上述數據顯示，用試驗樣處理的小鼠表現出比參考樣更好的毛髮生長並且具有更接近對照樣的數值。實施例9:化療對小鼠毛髮生長模式的影響使用得自實施例4的另一個試驗樣品進行與上述相同的研究。注射用於研究的樣品為參考樣(市售的白蛋白結合型紫杉醇可注射懸浮液)，試驗樣(得自實施例4的樣品)，和對照樣鹽水(媒介物)。在這個研究中得到的每個處理組的毛髮生長得分指數在以下表5中給出。表5:tableseeoriginaldocumentpage39上述數據顯示，用試驗樣處理的小鼠表現出比參考樣好得多的毛髮生長，並且具有更加接近對照樣的得分，用參考樣處理的小鼠具有最低的毛髮生長得分指數。在對照組和參考組的毛髮生長指數得分之間有統計顯著差異(p《0.05;t=1.964，df=6,n=4)。這個數據進一步表明試驗樣表現出減少的化療誘導的副作用如脫髮。實施例10:在帶有腫瘤的小鼠中的研究200680039204.X用於研究的樣品為(a)參考樣(市售的白蛋白結合型紫杉醇可注射懸浮液)，(b)試驗樣I:(得自實施例4的樣品)，和(C)試驗樣II:(得自實施例5的樣品)。這個實驗的目的是研究與參考樣相比本發明的納米粒子(試驗樣)的腫瘤保持力(retentiveness)和洩漏(leakiness)行為。取帶有腫瘤的ICRC小鼠(帶有自發性乳房腫瘤)，基於平均腫瘤大小將小鼠分成三組(n=5)並且通過腫瘤內路徑用參考樣和試驗樣劑量給藥(0.06mg/100mm3)。在8小時的固定時間間隔之後，將小鼠處死，收穫腫瘤和血漿並且分析紫杉醇。計算試驗樣和參考樣中紫杉醇的腫瘤血漿比，發現實施例4為71.61，實施例5為355.7，參考樣為19.96。這個數據顯示，與參考樣相比，實施例4的試驗樣保持的紫杉醇為3.58倍，實施例5的試驗樣保持的紫杉醇為17.80倍。這進一步顯示試驗樣與參考樣相比發生更少的洩漏並且有助於減少副作用如脫髮，如實施例4的試驗樣所示。由於粒子膨脹到本發明限定的粒度並且由此具有少得多的洩漏，如實施例5中舉例說明的在組合物中試驗樣與另外的溫度敏感性聚合物提供了好得多的保持力，其可以產生實質上減少的副作用如脫髮。40權利要求1.具有實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮的新型的和改進的癌症治療用組合物。2.權利要求1的新型的和改進的癌症治療用組合物，包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子。3.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中粒子以限定的粒度範圍存在，組合物為使得其產生實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。4.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中粒子的D10》80nm,D50為約200nm和D90《450mn。5.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中粒子的D10》120nm，D50為約200nm和D90《350nm。6.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中粒子的D10》140nm，D50為約200nm和D90《260nm。7.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述組合物實質上不含游離藥物，並且其中所述藥物實質上完全地與聚合物^口口。8.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述粒子的粒度分布比D卯/D10小於4.0。9.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述粒子的粒度分布比D卯/D10小於3.0。10.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述粒子的粒度分布比D90/D10小於2.0。11.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥選自烷化劑、抗代謝物類藥物、抗生素類抗癌藥、植物生物鹼類藥物、蒽二酮類藥物、天然產物、激素、激素拮抗劑、其它藥物、放射增敏劑、鉑配位複合物、腎上腺皮質抑制劑、免疫抑制劑、功能性治療劑、基因治療劑、反義治療劑、酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、免疫毒素、放射免疫結合物、癌症疫苗、幹擾素、白細胞介素、取代脲類、紫杉烷類和COX-2抑制劑。12.權利要求11的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥為以下的一種或多種氮芥(chlormethine)、苯丁酸氮芥(chlorambucile)、白消安、塞替派、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、氮芥(mechlorethamine)、美法侖、烏拉莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、丙卡巴肼、替莫唑胺、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、(SP-4-3)-(順式)-胺二氯-[2-甲基吡啶]-鉑(II)、甲氨蝶呤、permetrexed、雷替曲塞、三甲曲沙、克拉屈濱、氯脫氧腺苷、克羅拉濱、氟達拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥嘌呤、阿扎胞苷、卡培他濱、阿糖胞苷、依達曲沙、氮尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、曲沙他濱、博來黴素、放線菌素D、多柔比星、放線菌素C、普卡黴素、絲裂黴素、米託蒽醌、泊非黴素、柔紅黴素、多柔比星、脂質體多柔比星、表柔比星、伊達比星、戊柔比星、phenesterine、他莫昔芬、哌泊舒凡、camptothesin、L-天冬醯胺酶、PEG-L-天冬醯胺酶、紫杉醇、多西他賽、泰素帝、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、伊立替康、拓撲替康、安吖啶、依託泊苷、替尼泊苷、氟甲睪酮、睪內酪、比卡魯胺、環丙孕酮、氟他胺、尼魯米特、氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、來曲唑、地塞米松、潑尼松、己烯雌酚、氟維司群、雷洛昔芬、他莫昔芬、託瑞米芬、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮內瑞林、曲普瑞林、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、左甲狀腺素、碘塞羅寧、六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸鎵、羥基脲、左旋咪唑、米託坦、奧曲肽、丙卡巴肼、蘇拉明、沙利度胺、甲氧沙林、卟吩姆鈉、硼替佐米、鹽酸埃羅替尼、吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼、司馬沙尼、阿達帕林、蓓薩羅丁、反式維甲酸、9-順式維甲酸、和N-(4-羥基苯基)維甲醯胺、阿來組單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、替伊莫單抗、利妥西單抗、曲妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、幹擾素-cc2a、幹擾素-a2b、阿地白介素、白喉毒素/IL-2基因重組融合蛋白、和奧普瑞白介素及其衍生物等。13.權利要求12的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥選自紫杉垸類、多柔比星、和5-氟尿嘧啶。14.權利要求13的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥是紫杉烷類及其衍生物。15.權利要求14的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥選自紫杉醇和多西他賽。16.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中聚合物是可生物降解的聚合物。17.權利要求16的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中可生物降解的聚合物選自蛋白質、肽、脂肪酸、脂質、磷脂、聚核酸、多糖、蛋白多糖、脂蛋白、oc-羥基羧酸、聚s-己內酯、聚(3-羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、和(3-羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚蘋果酸、聚乳酸、聚羥基乙酸、d，l-乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸-聚氧化乙烯的兩性嵌段聚合物、聚亞烷基二醇、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯的嵌段共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、普魯蘭支鏈澱粉、聚N-乙烯基卩比咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚酯、聚胺基酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯垸酮、polyethoxyzoline和其它合成的和天然的聚合物或其共聚物等，及其衍生物和混合物。18.權利要求17的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述蛋白質是白蛋白。19.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述組合物包括約0.5重量％到約99.5重量％的所述抗癌藥和約2.0重量％到約99.0重量％的所述聚合物。20.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥是紫杉醇並且聚合物是d,l-乳酸-羥基乙酸共聚物。21.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中抗癌藥是紫杉醇並且聚合物是白蛋白。22.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，另外包括第二聚合物。23.權利要求22的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中第二聚合物選自溫度和pH敏感性聚合物。24.權利要求23的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中溫度和/或pH敏感性聚合物選自聚N-乙醯基丙烯醯胺、聚N-異丙基丙烯醯胺、N-異丙基丙烯醯胺-丙烯醯胺共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺等及其衍生物。25.權利要求24的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述溫度和/或pH敏感性聚合物是聚N-異丙基丙烯醯胺。26.權利要求19的新型的和改進的癌症治療用組合物，另外包括第二聚合物，其量佔所述組合物的約0.5重量％到99.0重量％,優選佔所述組合物的1.0重量％到95.0重量％，並且最優選佔所述組合物的約2.0重量。/o到約90.0重量％。27.權利要求22的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中在第二聚合物的存在下，在對哺乳動物給藥時，組合物的粒子的大小在血槳中增加到其原始大小的約兩倍，並且在腫瘤部位增加到其原始大小的約十倍，從而提供靶向和實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。28.權利要求2的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中所述組合物為膠態遞送系統。29.權利要求28的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中膠態遞送系統為凍幹形式。30.權利要求28的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中膠態遞送系統為使得粒子懸浮在生物相容性水性液體中。31.權利要求1的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中組合物包括佔組合物的約0.5重量％到約99.5重量％的紫杉醇、佔組合物的約2.0%到約99.0重量％的d，l-乳酸-羥基乙酸共聚物，和任選的佔組合物的約2.0重量％到約90.0重量％的聚N-異丙基丙烯醯胺、和佔組合物的約0.01重量％到約99.9重量％的一種或多種可藥用的賦形劑、載體或其組合。32.權利要求1的新型的和改進的癌症治療用組合物，其中組合物包括佔組合物的約0.5重量％到約99.5重量％的紫杉醇、佔組合物的約2.0%到約99.0重量％的白蛋白，和任選的佔組合物的約2.0重量％到約90.0重量％的聚N-異丙基丙烯醯胺、和佔組合物的約0.01重量％到約99.9重量％的一種或多種可藥用的賦形劑、載體或其組合。33.製備權利要求1的新型的和改進的癌症治療用組合物的方法，包括以下步驟(i)在溶劑中將至少一種抗癌藥與至少一種聚合物混合，(ii)任選地在一種或多種可藥用載體的存在下進行步驟(i)，(iii)通過除去溶劑得到納米粒子，和(iii)使納米粒子經過粒子篩分，使得所得粒子的D10》80nm、D50為約200nm和D卯《450nm並且實質上不含游離藥物；組合物為使得其提供實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。34.治療哺乳動物的癌症治療方法，包括對所述哺乳動物給予治療有效量的所述新型的和改進的組合物的步驟，所述組合物包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子，其中所述粒子的D10》80nm，D50為約200nm和D90《450nm，並且該組合物為使得其實質上不含游離藥物並且提供實質上減少的化療誘導的副作用如脫髮。35.在經歷用抗癌藥治療的哺乳動物中減少癌症治療的化療誘導的副作用如脫髮的方法，所述方法包括給予治療有效量的所述新型的和改進的組合物，所述組合物包括至少一種抗癌藥和至少一種聚合物的粒子，其中所述粒子的D10》80nm，D50為約200nm和D90《450mn，並且該組合物為使得其實質上不含游離藥物。全文摘要本發明涉及新型的和改進的抗癌藥組合物，優選紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽，它們的衍生物或它們的類似物，製備這些組合物的方法和將粒子分級為處在特定的粒度範圍內的方法，和使用這些組合物治療癌症患者的方法，其提供了減少的化療誘導的副作用，特別是減少的化療誘導的脫髮。組合物為使得在所述組合物中實質上不含游離的藥物。文檔編號A61K45/08GK101495148SQ200680039204公開日2009年7月29日申請日期2006年10月19日優先權日2005年10月21日發明者塞爾伯吉特·辛格,曼格史·M·庫爾卡尼,阿賈·K·古普塔,阿馬爾吉特·辛格申請人:萬能藥生物有限公司