一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代謝異常的藥物的用途的製作方法

2023-05-01 12:16:31 1

本發明為醫藥領域，涉及一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所導致的病症的藥物的用途。

背景技術：

阿茲海默症(alzheimerdisease，ad)是一常見的腦神經退化性疾病，佔所有失智症的60-70％，全球目前已有約四千萬人受此病症影響，預計到2050年，全球罹患ad的患者將超過一億人。然而目前針對阿茲海默症並沒有可行有效的治療方法。阿茲海默症的發生可能是由於腦中的代謝隨著年紀增長而發生異常所導致。這些異常的轉變可用於當作判斷阿茲海默症的生物標的。越來越多的研究證實，在ad病患中，除了大腦或其周邊組織以外，其它細胞也會有影響，例如紅血球、血小板、或白血球。紅血球在ad患者中會呈現不一樣的細胞型態，且功能較為受損，改變了紅血球通過微循環的能力。最近的研究也發現ad病患中主導動作、直覺、辨認功能的腦頂葉及主導大腦思考、概念、情緒及統整功能的額葉具有顯著較低的血氧濃度，導致主導這些對應功能的腦部受損，無法正常發揮功能。

血紅蛋白(hemoglobin，簡稱hb)為紅血球細胞中，用以攜帶、運送氧氣的蛋白質，可以將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官，將氧氣輸送並釋放至人體內各器官及周邊組織，使各器官及周邊組織得以獲得足夠的氧氣，以維持各器官及周邊組織的正常生理功能。

成人血紅蛋白系由α1、α2、β1及β2等四個次單元(subunit)所組成的四聚體，各次單元內依靠次單元內氫鍵(intra-subunithydrogenbond)等分子間作用力，以穩定各次單元的二級及三級結構(secondaryandtertiarystructures)，而各次單元之間另可以形成次單元間氫鍵(inter-subunithydrogenbond)，使前述四個次單元可以共同形成四級結構(quaternarystructure)。

血紅蛋白的四級結構存在高氧親合力的鬆弛態(relaxedform，r態)及低氧親合力的緊張態(tensedform，t態)兩種不同之構型，當血紅蛋白經血液循環運送至肺部時，血紅蛋白可以與氧氣結合，進而攜帶氧氣並呈現r態，並隨著血液循環運送至各器官及周邊組織，並且受到各器官及周邊組織的ph、二氧化碳濃度、2,3-bpg濃度等異構因子的影響，使血紅蛋白釋放氧氣至各器官及周邊組織中並轉換為對氧氣親和力較低的t態。

2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-bpg)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-dpg)，以下用2,3-bpg)是血紅蛋白的內源異構因子，為人體內紅血球中除了負責攜帶氧氣之血紅蛋白以外最重要的物質。2,3-bpg透過與hb的β1及β2兩個次單元間的作用精密地調控血紅蛋白的構型，使hb穩定於對氧親和力較小的t態以降低血紅蛋白對氧的親合力，協助血紅蛋白將氧氣有效釋放至體內各器官及組織細胞。

一旦體內2,3-bpg代謝發生異常，使2,3-bpg濃度過低時，血紅蛋白將無法正常釋放氧氣，體內各器官及組織細胞在含氧量過低情況下，將可能發生包括阿茲海默症或其他因2,3-bpg代謝異常所致疾病。

y.g.kaminskyetal(agingdis.,2013,4(5):244–255.)揭示，在ad患者中的2,3-bpg量會顯著下降。此外，elenaa.kosenkoetal.(cns&neurologicaldisorders-drugtargets,2016,15,113-123)亦指出，阿茲海默症患者的2,3-bpg濃度會有顯著的下降及代謝異常。因此，本發明旨在於改善2,3-bpg代謝異常及阿茲海默症所導致的細胞缺氧症狀為目標。

技術實現要素：

隨著年齡增長，2,3-bpg的代謝會被擾亂，導致2,3-bpg濃度過低、血紅蛋白對氧親和力過高、血氧釋放至細胞組織的效率降低、低細胞氧化程度、器官功能失調、最終導致各種疾病的發病率提高，如阿茲海默症。y.g.kaminskyetal(agingdis.2013oct；4(5):244–255.)揭示，在ad患者中的2,3-bpg濃度會較年輕族群及同齡族群顯著下降(圖1)。此外，elenaa.kosenkoetal.(cns&neurologicaldisorders-drugtargets,2016,15,113-123)亦指出，阿茲海默症患者的2,3-bpg會有顯著的下降及代謝異常。而arai,h.etal及hock,c.etal針對阿茲海默病患的腦額葉(主導大腦思考、概念、情緒及統整功能)及頂葉(主導動作、直覺、辨認功能)做檢測，發現ad病患這些腦部位的hb血氧濃度顯著下降，導致這些腦部無法正常行使功能。因此，本發明目標為透過本發明的苯酞類化合物做為2,3-bpg功能替代品，補足因2,3-bpg濃度過低時所導致的hb氧氣傳送效率不足，進而治療阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所導致的病症，或是其他非阿茲海默症的失智症。

故本發明的主要目的為提供一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症的用途，其特徵為該苯酞類化合物具有與2,3-bpg相似的調節血紅蛋白使其對氧親和力降低的功效，可扮演2,3-bpg代用物的角色，使阿茲海默症患者在2,3-bpg濃度過低時，透過該苯酞類化合物的補給得以維持血紅蛋白正常釋放氧氣到組織細胞的生物功能，使細胞含氧量維持在正常範圍，以改善阿茲海默症。該苯酞類化合物可以為任何包含苯酞官能基分子結構特徵的化合物，如圖9所示，圈起處為苯酞官能基分子結構，其特徵為一內環的氧原子及相鄰的酮。

正常人在海平面的2,3-bpg濃度約為5mm。而當2,3-bpg代謝異常時，體內2,3-bpg濃度下降，導致血紅蛋白不易釋氧至器官及組織細胞。故本發明另提供一苯酞類化合物用於製備治療2,3-bpg代謝異常所致的病症的用途，用以替代或補足2,3-bpg代謝異常患者體內過低的2,3-bpg，協助血紅蛋白釋氧的生物功能，用以治療或改善該病症。

在一較佳實施例中，苯酞類化合物具有可抑制帶氧血紅蛋白轉變為r態的能力，使帶氧的血紅蛋白穩定處於對氧親和力小使氧氣容易釋放的t態。

本發明的苯酞類化合物不僅可以替代、補足阿茲海默症患者或2,3-bpg代謝異常患者體內過低的2,3-bpg，也可以與2,3-二磷酸甘油酸發生協同作用，而具有加乘的功效(如圖2)。

故本發明用途為可在2,3-bpg量下降或是代謝混亂時利用苯酞類化合物製備的藥物協同/替代2,3-bpg來提升hb的釋氧率，提高氧氣傳送效率，進而治療阿茲海默症及2,3-bpg代謝異常所致病症的用途，且與2,3-bpg具有加乘的功效。。

附圖說明

圖1為各組別受試者的2,3-bpg量；yc：年輕成人控制組(youngadultcontrol)；ac：與阿茲海默病患年齡相近之控制組(age-matchedcontrols)；ad：阿茲海默病患組(alzheimerdisease)；na：非阿茲海默之失智症組(non-alzheimerdementia)

圖2為苯酞化合物與2,3-bpg的加乘作用程度圖；a：z-藳本內酯；b：洋川芎內酯i。

圖3為在不同的2,3-bpg量(0.2-12mm)之下，血紅蛋白的氧合平衡曲線；曲線代表意義由左至右分別為：純血紅蛋白(purehb)(控制組)、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

圖4為苯酞類化合物濃度(mm)，顯示hb之p50隨著不同的苯酞化合物的濃度提升而上升，代表hb之氧親和力下降，釋氧率上升。

圖5為2,3-bpg濃度(mm),顯示即使在較低的2,3-bpg含量的狀況下，不同苯酞類化合物可使hb達到正常的p50。

圖6顯示苯酞類化合物可以協助2,3-bpg使血紅蛋白釋氧率提升、血氧飽和分率下降；曲線代表意義由左至右分別為：純血紅蛋白(purehb)(控制組)、1.2mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg及1.2mm苯酞類化合物、1.2mm2,3-bpg及4.0mm苯酞類化合物。

圖7顯示在不同濃度的2,3-bpg之下的氧合曲線以及對應到人類腦部組織、一般細胞、及肺泡在不同生理氧分壓條件下其血氧飽和分率受2,3-bpg調控改變情形；曲線代表意義由左至右分別為：純血紅蛋白(purehb)(控制組)、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

圖8a至8l為12種苯酞類化合物之結構式；8a：z-丁烯基苯酞；8b：z-藳本內酯；8c：洋川芎內酯a；8d：洋川芎內酯h；8e：洋川芎內酯i；8f：洋川芎內酯f；8g：e-丁烯基苯酞；8h：e-藳本內酯；8i：3-丁基苯酞；8j：3-丁烯基-4羫基苯酞；8k：6，7-二羫基藳本內圖9為苯酞化合物官能基分子結構示意圖。

具體實施方式

以下通過具體的實施例進一步說明本發明的技術方案，具體實施例不代表對本發明保護範圍的限制。其他人根據本發明理念所做出的一些非本質的修改和調整仍屬於本發明的保護範圍。

本發明所述之苯酞類化合物，可以為任何包含苯酞分子結構特徵的化合物，如，z-丁烯基苯酞(z-butylidenephthalide)(圖8a)、z-藳本內酯(z-ligustilide)(圖8b)、洋川芎內酯a(senkyunolidea)(圖8c)、洋川芎內酯h(senkyunolideh)(圖8d)、洋川芎內酯i(senkyunolidei)(圖8e)、洋川芎內酯f(senkyunolidef)(圖8f)、e-丁烯基苯酞(e-butylidenephthalide)(圖8g)、e-藳本內酯(e-ligustilide)(圖8h)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)(圖8i)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)(圖8j)、6,7-二羫基藳本內酯(6,7-dihydroxyligustilide)(圖8k)、及6,7-環氧藳本內酯(6,7-epoxyligustilide)(圖8l)。

該苯酞類化合物更可以與能夠穩定帶氧血紅蛋白呈現t態的其他種化合物共同使用。

血紅蛋白與氧親和力高低，常用p50表示。p50是使氧飽和度達到50％時所需的氧分壓。正常成人p50約為3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或紅細胞內2,3-bpg含量增加，都可使血紅蛋白氧親和力降低，使氧合平衡曲線右移，p50增大(如圖3)；反之，當血紅蛋白對氧親和力升高，會引發氧合平衡曲線左移，p50變小。在一較佳實施例中，苯酞類化合物可以有效地降低血紅蛋白的氧親和力，且越高濃度的苯酞類化合物，其p50越高，對氧親和力越低(圖4)。

在另一實施例中，沒有苯酞類化合物存在的條件下，需要約4mm的2,3-bpg使血紅蛋白的p50達到18.8mmhg；而給予苯酞類化合物後，僅需約0.6-1.2mm的2,3-bpg即可達到接近或更高的p50(如圖5)。

在另一實施例中，如圖6所示，於po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情況下，氧飽和度約為60％，但給予了額外的苯酞類化合物後，氧飽和度降至約47％，也就是說釋氧率從40％提升至53％。因此可以證實苯酞類化合物可以協助2,3-bpg使血紅蛋白釋出氧氣。

在另一實施例中，可額外將2,3-bpg與該苯酞類化合物所製備之藥物共同投予一對象，投予方式包含：口服、注射。

在另一實施例中，該藥物可另包含2,3-bpg。

正常狀況下，人類腦部的po2(氧分壓)大約為33.8±2.6mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透過氧合平衡曲線(圖7)了解到若給予不同量的2,3-bpg後，在同樣的氧分壓之下腦部的氧飽和度從大約90％降至70％，也就是釋氧率從10％提升至30％。一般細胞的釋氧率也從大約20％提升至約65％左右。

綜合上述，本發明的苯酞類化合物的用途，為可發揮與2,3-二磷酸甘油酸相似的調節血紅蛋白使其對氧親和力降低的功效，扮演2,3-二磷酸甘油酸代用物的角色，使阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常患者在2,3-二磷酸甘油酸濃度過低時，得以彌補2,3-二磷酸甘油酸-不足以維持血紅蛋白-正常釋放氧氣到組織細胞的生物功能，使細胞含氧量維持在正常範圍，進而達到治療或預防阿茲海默症及2,3-bpg代謝異常所致的病症。