(r)-氨氯地平對平滑肌細胞移行的抑制的製作方法

2023-04-30 20:31:16

專利名稱：(r)-氨氯地平對平滑肌細胞移行的抑制的製作方法
技術領域：
本發明涉及用具有已批准的非專有名稱「氨氯地平」的化合物3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯(或鹽)的R(+)異構體治療涉及平滑肌細胞移行的醫學病症。
氨氯地平是一種已知的具有血管舒張活性的鈣通道阻斷劑，現通常以可藥用鹽形式如其馬來酸鹽或苯甲酸鹽用於治療高血壓和心絞痛。該化合物及其製備描述在歐洲專利0089167B1中。由於氨氯地平在二氫吡啶環4位處的對稱性，所以它是一種外消旋化合物，其R-和S-對映體可以通過J.Med.Chem.1986 29 1696(Arrowsmith等人)和歐洲專利申請0331315A中所述的方法製備。早先人們相信，兩個拆分出的異構體為R(-)和S-(+)異構體，但後來發現事實上它們分別是S(-)和R(+)異構體(參見J.Med.Chem.，35，3341-3344(1992)，Goldmann等人)。已知氨氯地平的鈣通道阻斷活性基本上限於S(-)形式以及R(+)和S(-)形式的外消旋混合物；R(+)異構體具有很小或沒有鈣通道阻斷活性，所以當讓病人服用後不可能具有顯著的心血管作用。
已知鈣通道阻斷劑一般往往會抑制平滑肌細胞移行。因此，已發現它們阻止動脈粥樣硬化的各種動物模型中的損害發展(參見ArterioSclerosis 5，250(1985)，Willis等人；Arteriosclerosis 6，237(1986)，Sugano等人)；一種叫伊拉地平的鈣通道阻斷劑也降低由氣囊血管成形術引起的內皮細胞損傷後發生的各種平滑肌細胞增殖損害(參見Am.J.Pathol 124，88-93(1986)Handley等人)。在氣囊血管成形術後再狹窄和動脈粥樣化形成期間，心管平滑肌細胞從血管中層向內膜移行，在那兒它們增殖。據信氣囊血管成形術後的再狹窄和動脈粥樣硬化的動物模型中鈣通道阻斷劑的效能是由於抑制了血管平滑肌細胞移行以及隨後減少了平滑肌細胞增殖和新內膜形成。
因此，預期鈣通道阻斷劑可用於治療平滑肌細胞移行的病症，包括動脈粥樣硬化、血管成形術後的再狹窄和子宮內膜異位。
現已令人驚奇地發現，與所有現有的理論相反，儘管氨氯地平的R(+)異構體缺乏鈣通道阻斷活性，但它是有效的平滑肌細胞移行抑制劑並且其在此方面的效力大於氨氯地平的S(-)異構體和一些其他已知的鈣通道阻斷劑的效力。因此，所述的R(+)異構體提供了一種治療涉及平滑肌細胞移行的病症而不伴發任何心血管效應的手段。
因此，它適用於不希望降低血壓的病人。
這樣，本發明的一個方面包括用於治療需要抑制血管平滑肌細胞移行的病症的氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽。
本發明還提供了氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽用於製備治療需要抑制平滑肌細胞移行的病症的藥物的應用。
本發明的另一方面提供了一種藥物組合物，它包含氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽以及可藥用的載體或稀釋劑，所述組合物基本上沒有鈣通道阻斷活性。
本發明還提供了一種治療需要抑制平滑肌細胞移行的病症的方法，它包括給予病人有效量的氨氯地平的R(+)異構體或其可藥周的鹽。
氨氯地平的可藥用的鹽包括馬來酸鹽和苯甲酸鹽。所治療的病症包括動脈粥樣硬化、血管成形術後初發的再狹窄以及子宮內膜異位。氨氯地平的R(+)異構體可在沒有S(-)異構體和任何其他起鈣通道阻斷劑作用的化合物的情況下使用。
氨氯地平的R(+)異構體對平滑肌細胞移行的效果用如在Atherosclerosis 86，227-237(1191)中所述的主動脈移植試驗方法來說明，其中用兔主動脈平滑肌細胞的初級培養物來評估平滑肌細胞的調整、移行和增殖。在該方法中，將來自兔主動脈的內膜/中層組織的各均勻片狀物在一個孔板的各孔中培養。通過向培養物中加入血小板衍生的生長因子來誘導移行。數天遲滯期後，平滑肌細胞從移植的組織移行並增殖。
測量長出的平滑肌細胞所覆蓋的距離。
通過改變加到培養物中的試驗化合物的濃度進行該試驗，試驗化合物是R(+)和S(-)氨氯地平的外消旋混合物的馬來酸鹽、R(+)和S(-)氨氯地平各自的馬來酸鹽以及已知的鈣通道阻斷劑尼群地平和異搏定。
所得結果示於表1中，其中記載了lnM和0.1M試驗化合物濃度對平滑肌細胞移行的百分抑制。
也通過Burges等人J.Cardiovasc Pharmacol 9(1)，110-9所述的方法測試了氨氯地平馬來酸鹽的外消旋體、R(+)和S(-)形式對K+誘導的大鼠主動脈收縮的抑制；表1也記載了用nM表示的IC50(50％抑制濃度)值，它對鈣通道阻斷活性提供了一種量度。
表1SMC從外植體K+誘導的大鼠主移行的抑制 動脈收縮的抑制化合物 1nM 0.1nMIC50(nM)氨氯地平(外消旋體) 3339 2氨氯地平R(+)39361000氨氯地平S(-)3021 1尼群地平2814異搏定 2213
從這些結果很明顯看出，氨氯地平的R(+)對映體雖然其作為鈣通道阻斷劑的活性可忽略，但它可有效地抑制平滑肌細胞移行。
對於人們服用R(+)氨氯地平或其鹽來治療或預防涉及平滑肌細胞移行的病症，對於平均成年人(體重70kg)來說口服劑量可以為每天2-10mg，該範圍相似於用氨氯地平治療高血壓的劑量。然而，由於沒有心血管效應，所以允許服用遠大於對鈣通道阻斷S(-)異構體或外消旋體推薦的劑量，由此相應增強對細胞移行的作用。這樣對於平均成年人來說R(+)氨氯地平或其鹽的口服劑量可以為20mg或更高及最高達100mg/天，或甚至更高。所用的實際劑量將由主治醫生考慮了病人的年齡、體重、狀況或病史後確定。對於一般成年病人，各片劑或膠囊可能在合適的藥物媒介物或載體中含有1-100mg活性化合物。靜脈給藥的劑量如所要求的就每個單劑量而言可為1-20mg活性化合物。這樣，根據本發明的另一方面，提供了基本上沒有鈣通道阻斷活性的藥物組合物的單位劑量，它含有(對於口服來說)1-100mg、優選20-100mg氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽。本發明的另一方面提供了對於靜脈給藥的這樣一種單位劑量，它含有1-20mg氨氯地平的R(+)異構體或其鹽。
權利要求
1.用於治療需要抑制血管平滑肌細胞移行的病症的氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽。
2.氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽用於製備治療需要抑制平滑肌細胞移行的病症的藥物的應用。
3.一種治療需要抑制平滑肌細胞移行的病症的方法，其中包括給予病人有效量的氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽。
4.一種藥物組合物，它包含氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽和可藥用的載體或稀釋劑，所述組合物基本上沒有鈣通道阻斷活性。
5.用於口服的權利要求4的組合物的單位劑量，它含有1-100mg氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽。
6.根據權利要求5的單位劑量，它含有至少20mg氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽。
7.用於靜脈給藥的權利要求4的組合物的單位劑量，它包含1-20mg氨氯地平的R(+)異構體或其可藥用的鹽。
全文摘要
雖然氨氯地平的R(+)異構體缺乏鈣通道阻斷活性，但它是有效的平滑肌細胞移行抑制劑。它可用於治療動脈粥樣硬化、血管成型術後再狹窄和子宮內膜異位。
文檔編號A61P9/00GK1129907SQ94193173
公開日1996年8月28日 申請日期1994年8月10日 優先權日1993年8月26日
發明者S·B·查瓦拉, D·P·溫斯勞 申請人:輝瑞研究及發展公司