用於消化道疾病的口服固體製劑的製作方法

2023-05-01 08:09:16 1

專利名稱：用於消化道疾病的口服固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及中藥技術領域，特別涉及用於消化道疾病的口服固體製劑，具體涉及四磨湯口服固體製劑。
背景技術：
四磨湯是傳統的理氣、降逆之方，由枳殼、木香、烏藥、檳榔4味藥物組成。方中枳殼長於理氣、消脹、除痞；木香調中止痛，善於行脾胃大腸之氣滯；烏藥能止痛、散寒；檳榔長於行氣、消積、破滯。四藥合用，共奏和胃降逆、順氣消積之功。主治嬰幼兒乳食內滯，症見腹脹、腹痛、啼哭不安、厭食納差、腹瀉或便秘；中老年人有氣滯、食積、症見脘腹脹滿、腹痛、便秘；以及腹部手術後、產後促進腸胃功能的恢復。現代藥理研究表明，枳殼可使胃腸收縮節律增加，尚有鎮靜、鎮痛、抗潰瘍等作用；木香能促進胃液分泌、胃腸蠕動及膽囊收縮；烏藥對胃腸平滑肌有興奮和抑制雙向調節作用，能促進消化液的分泌，尚有鎮痛、抗菌作用；檳榔除能驅蟲外，還有擬膽鹼作用，對胃腸道的蠕動及分泌起促進作用。中國專利94110842. 2公開了一種四磨湯口服液及製備方法，中國專利200410046986. 2公開了四磨湯的顆粒、膠囊、軟膠囊製備方法，中國專利200610038224. 7公開了四磨湯的滴丸及制各方法，然而到目前為止僅有四磨湯口服液製劑應用於臨床。相對於固體製劑而言，口服液製劑在貯藏、運輸、穩定性等方面存在諸多不足。例如現有市售產品四磨湯口服液的貨架期據信為1. 5年，而且口服液佔有的體積和重量較大，這對於產品的貯藏、運輸是十分不利的，因此人們期待製備出良好性能的固體製劑以取代四磨湯口服液，並克服現有產品存在的缺點。

發明內容
本發明的目的在於提供一種四磨湯口服固體製劑，其待其具有良好性能以取代四磨湯口服液，並克服現有產品存在的一個或者多個缺點。在一個方面,本發明提供了一種中藥組合物,其為由木香、積殼、檳榔、烏藥四味藥材製成的口服固體製劑。根據本發明的中藥組合物，其中所述木香、枳殼、檳榔、烏藥四味藥材的重量比為100 (50 150) (50 150) (50 150);優選地四味藥材的重量比為100 (75 125)(75 125) :(75 125);優選地四味藥材的重量比為100 :100 :100 :100。根據本發明的中藥組合物，其中所述口服固體製劑是片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、丸劑等。優選片劑、硬膠囊劑、顆粒劑。根據本發明的中藥組合物，其中包括四味藥材的提取物和稀釋劑。在一個實施方案中，所述中藥組合物中的稀釋劑的種類和用量可根據本發明口服固體製劑具體劑型而定，常規的稀釋劑例如但不限於糖類(例如但不限於葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、甘露糖醇、山梨糖、山梨醇、等)、澱粉類(例如但不限於玉米澱粉、土豆澱粉、改良澱粉、預膠化澱粉、可壓性澱粉、糊精等)、纖維素類(例如微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素等)。作為稀釋劑，其用量通常可以根據製劑成型性以及生產經驗而定。因此，對於本發明終產物本發明中藥組合物而言，只要能夠獲得相應形態的劑型，可以不具體約定其中所用的稀釋劑的具體種類其和/或其用量。在一個實施方案中，本發明中藥組合物中稀釋劑的用量是相當於原藥材總重量的O. 2 50倍，例如O. 2 25倍，例如O. 2 20倍，例如O. 2^15倍，例如O. 2^10倍，例如O.1 . 5倍，例如O. 2飛倍，例如O.1 1. 5倍，例如O.1 I倍，例如
0.2^1. 5倍，例如O. 2^1倍，例如O. 2^0. 8倍，例如O. 2^0. 6倍，例如O. 2^0. 4倍。短語「本發明中藥組合物中稀釋劑的用量是相當於原藥材總重量的O. 2 50倍」含義是，例如，在由
1.5g總藥材製備成的該中藥組合物中，稀釋劑用量是該1. 5g重量的O. 2 50倍，即稀釋劑的用量為O. 3g 75g。由於劑型不同，稀釋劑的用量會有較大差異，例如片劑或膠囊劑的稀釋劑用量可能會較少，而顆粒劑可以容納較多的稀釋劑。在一個特別的實施方案中，本發明中藥組合物中稀釋劑的用量是相當於原藥材總重量的O. 2^10倍，例如O. 2 . 5倍，例如O. 2^5倍，例如O. tT1. 5倍，例如O. 2^2倍，例如O. 2^1. 5倍，例如O. 2^1倍，例如O. 2^0. 8倍，例如
0.2 0. 6倍，例如O. 2 0. 4倍。 在一個特別的實施方案中，本發明中藥組合物中，製備該中藥組合物所用總藥材重量與稀釋劑用量比為1. 5 (0. 3 15)，例如1. 5 (0. 3 11. 25)，例如1. 5 (O. 3 7. 5)，例如1. 5 : (O. 3^3. 75)，例如1. 5 (O. 3^3)，例如1. 5 (O. 3^2. 25)，例如1. 5 (O. 3^1. 5)，例如
1.5 (O. 3 1. 2)，例如1. 5 (O. 3 O. 9)，例如1. 5 (O. 3 O. 6)。短語「製備該中藥組合物所用總藥材重量與稀釋劑用量比為1.5:(0. 3 15)」含義是，例如，在由1. 5g總藥材製備成的該中藥組合物中，稀釋劑用量是O. 3g 15g。根據本發明的中藥組合物，其中所述四味藥材的提取物包括四味藥材提取得到的揮髮油以及四味藥材的水提取物。在一個實施方案中，所述水提取物是四味藥材經水煎煮提取後，水提液經醇沉操作處理後得到的水提取物。在一個實施方案中，所述水提取物是四味藥材經水煎煮提取後，水提液依次經醇沉操作和水沉操作處理後得到的水提取物。根據本發明的中藥組合物，其中還包括聚乙二醇。在一個實施方案中，所述的聚乙二醇是分子量為1000至20000的聚乙二醇。在一個實施方案中，所述的聚乙二醇是分子量為2000至10000的聚乙二醇。在一個實施方案中，所述的聚乙二醇是分子量為2000至8000的聚乙二醇。在一個實施方案中，本發明中藥組合物中，製備該中藥組合物所用總藥材重量與聚乙二醇用量比為1500 : (5 500)，例如1500 : (5 250)，例如1500 : (5 100)，例如1500 (5 50)，例如1500 (5^25)。短語「製備該中藥組合物所用總藥材重量與聚乙二醇用量比為1500 : (5 500)」含義是，例如，在由1.5g(即1500mg)總藥材製備成的該中藥組合物中，聚乙二醇用量是5mg 500mg。根據本發明的中藥組合物，其中含有去氫木香內酯。在一個實施方案中，本發明中藥組合物中，製備該中藥組合物所用總藥材重量與該中藥組合物中含有的去氫木香內酯重量的比為1500 (I 100)，例如1500 (I 50)，例如1500 (I 25)，例如1500 (2 20)。短語「製備該中藥組合物所用總藥材重量與該中藥組合物中含有的去氫木香內酯重量的比為1500 :(f 100)」含義是，例如，在由1.5g(即1500mg)總藥材製備成的該中藥組合物中，其中含有的去氫木香內酯的量是lmg 100mg。本發明人發現，在使用PEG作為輔料時，本發明中藥組合物中去氫木香內酯具有良好的穩定性。根據本發明的中藥組合物，其中還包含甜味劑。在一個實施方案中，所述甜味劑選自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘露糖、乳糖、果糖、糖精鈉、安賽蜜、三氯蔗糖等或其組合。在一個實施方案中，所述甜味劑是果糖。甜味劑在本發明中藥組合物中的用量可以根據本領域技術人員的已有知識或者結合經驗而容易地確定，例如，對於使用糖精鈉而言，其在所述本發明中藥組合物中的濃度可以是O. Γ5%的範圍，例如O. 2 2%。根據本發明的中藥組合物，其中還可以包含粘合劑，粘合劑的種類和用量是本領域技術人員公知的。本領域技術人員公知，中藥提取物本身的粘性較大，在製備口服固體製劑特別是需要有較大壓力成型的片劑時，可以不使用粘合劑，藉助於物料本身的粘合性即可實現，特別是有時可以使用水或乙醇溶液作為潤溼劑以使物料產生粘性。而對於顆粒劑或膠囊劑等，它們的成型不需要太大的粘合能力，因此完全可以不另外加入粘合劑。根據本發明的中藥組合物，其中還可以包含潤滑劑和/或助流劑。潤滑劑和/或助流劑的種類和用量是本領域技術人員公知的。本領域技術人員公知，潤滑劑和/或助流劑的使用對於產品混合均勻性，以及對於片劑壓片性能是有利的。典型的潤滑劑和/或助流劑例如但不限於硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠等等。當然，本發明的貢獻在於發現使用適量的聚乙二醇有利於產品的穩定，因此本發明中藥組合物中完全可以不另外加入潤滑劑和/或助流劑，特別是對於膠囊劑或顆粒劑而言。根據本發明的中藥組合物，其是呈片劑、硬膠囊劑、顆粒劑的劑型。根據本發明的中藥組合物，其是呈單位劑量劑型形式的 片劑、硬膠囊劑、顆粒劑的劑型。術語「單位劑量劑型」是指患者每次服用劑量為該單位劑量劑型形式的一部分或者一份或者多份，例如對於袋裝的顆粒劑的單位劑量劑型形式，其一次劑量可以是半袋、I袋、1. 5袋、2袋、3袋等。根據本發明的中藥組合物，其中所述每個單位劑量劑型是由O. 5g飛g的總藥材製備得到的。在一個實施方案中，所述每個單位劑量劑型是由1. OgHg的總藥材製備得到的。在一個實施方案中，所述每個單位劑量劑型是由1. OgHg的總藥材製備得到的。在一個實施方案中，所述每個單位劑量劑型是由1. 25g^l. 75g的總藥材製備得到的。在一個實施方案中，所述每個單位劑量劑型是由約1. 5g的總藥材製備得到的。根據本發明的中藥組合物，其是通過藥材提取得到的揮髮油與聚乙二醇混合後再加入到所述中藥組合物中而製備的。根據本發明的中藥組合物，其基本上是照包括如下步驟的方法製備得到的取四味藥材，用水蒸氣蒸餾法提取並收集揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；藥渣加水煎煮提取，提取液去雜、濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。根據本發明的中藥組合物，其基本上是照包括如下步驟的方法製備得到的取四味藥材，浸泡、加熱提取揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；將藥渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小時)，過濾，合併濾液，濃縮，醇沉(例如，加乙醇使含醇量為30-80%，例如使含醇量為60-80%)，靜置沉澱(例如10-30小時)，濾取清液，減壓回收乙醇，加水煮沸(例如10-30分鐘)，靜置，過濾去渣，濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味齊U、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。根據本發明的中藥組合物，其基本上是照包括如下步驟的方法製備得到的取四味藥材，浸泡、加熱提取揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；將藥渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小時)，過濾，合併濾液，濃縮，醇沉(例如，加乙醇使含醇量為30-80%，例如使含醇量為60-80%)，靜置沉澱(例如10-30小時)，濾取清液，減壓回收乙醇，加水適量攪拌，冷藏(例如5-20小時)，過濾去渣，濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。根據本發明的中藥組合物，其基本上是照包括如下步驟的方法製備得到的取四味藥材，浸泡、加熱提取揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；將藥渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小時)，過濾，合併濾液，濃縮，醇沉(例如，加乙醇使含醇量為30-80%，例如使含醇量為60-80%)，靜置沉澱(例如10-30小時)，濾取清液，減壓回收乙醇得清膏，濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。上述揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物時，所得混合物可以是優選分散成細粉狀，這些細類狀可以與後續的水提取物和/或稀釋劑通過研磨的方式而實現均勻地分散，此分散方式相對於現有技術中使用將揮髮油噴入到其它物料中的方式(例如中國專利申請20041004 6986. 2實施例4所記載的方法)而言會更加均勻，而且期待揮髮油損失會更少。 需要說明的是，四磨湯製劑例如其口服液已有諸多方法已為本領域技術人員所熟知，並且這些方法均可應用於製備本發明中藥組合物，本發明人出人意料地發現四磨湯製備過程中將其揮髮油與聚乙二醇混合後，再加入到水提取物的物料中並進一步製備成本發明口服固體製劑，由此得到的本發明中藥組合物在化學穩定性方面具有良好的性能。此外，四磨湯製劑例如其口服液已有數百年的民間及臨床應用基礎。據信四磨湯出自《濟生方》，順氣降逆，消積止痛。四磨湯可用於嬰幼兒乳食內滯證，食積證、症見脘腹、哭不安、厭食納差、腹瀉或便秘；也可用於中老年氣滯、食積證、症見脘腹脹滿、腹痛、便秘；並可腹部手術後促進腸胃功能的恢復。現代醫學研究表明，木香能使腸蠕動幅度和肌張力明顯增強，對胃排空和腸推進均有促進作用，對乙醯膽鹼和組織胺所致的腸肌痙攣有對抗作用；檳榔可興奮M-膽鹼受體，引起腺體分泌增加，使消化液分泌旺盛，並具有興奮平滑肌作用；烏藥在組方中起關鍵性作用，不僅能增強配方中其它藥物的藥理作用，而且能興奮胃腸平滑肌使腸道收縮增強。因此，四磨湯治療便秘往往能收到良效。特別是，已應用於臨床的漢森⑩四磨湯口服液其功能主治為順氣降逆，消積止痛。用於嬰幼兒乳食內滯證，症見腹脹、腹痛、啼哭不安、厭食納差、腹瀉或便秘；中老年氣滯、食積證，症見脘腹脹滿、腹痛、便秘；以及腹部手術後促進腸胃功能的恢復。因此，本發明的中藥組合物同樣具有上述功能主治。然而，本領域技術人員理解，本發明的實質在於發現本發明中藥組合物具有特別的良好藥學性質特別是其穩定性優良，因此本發明可以不必對本發明中藥組合物的功能主治作具體限定。根據本發明的中藥組合物，其用於順氣降逆，消積止痛。根據本發明的中藥組合物，其用於嬰幼兒乳食內滯證，症見腹脹、腹痛、啼哭不安、厭食納差、腹瀉或便秘；根據本發明的中藥組合物，其用於中老年氣滯、食積證，症見脘腹脹滿、腹痛、便秘；根據本發明的中藥組合物，其用於腹部手術後促進腸胃功能的恢復。另外，正如上文提及的，市售品漢森 四磨湯口服液的使用說明書中明確記載其功能主治為順氣降逆，消積止痛。用於嬰幼兒乳食內滯證，症見腹脹、腹痛、啼哭不安、厭食納差、腹瀉或便秘；中老年氣滯、食積證，症見脘腹脹滿、腹痛、便秘；以及腹部手術後促進腸胃功能的恢復。根據其可同時用於「腹瀉或便秘」的功能，可見該中藥合劑是一種典型的通過中醫理論指導而形成的中藥成方製劑，其在臨床上應用特別是與其它藥物組合應用時要特別考慮患者的具體病症。但是，對於聚乙二醇而言，由於其本身有導洩功能，因此在與四磨湯聯合用藥時對於治療便秘是有益的，例如張王月的文獻(張王月，四磨湯聯用聚乙二醇散劑治療老年慢性功能性便秘，新鄉醫學院學報，2011,28(6) :765)公開了中藥四磨湯和西藥聚乙二醇聯用治療老年慢性功能性便秘時顯示更強的療效。但是，如果將這種具有導洩功能的聚乙二醇以較大量與四磨湯組合成固定配方的藥劑時，對於一些腹瀉的患者卻是不能適用的。也就是說，對於四磨湯而言，其不宜與具有導洩功能的聚乙二醇製備成固定劑量組合的製劑，否則無法適用於臨床上的諸多具體病情。而本發明人發現，在本發明中藥組合物中所使用的聚乙二醇用量的情況下，其用量極低無法產生導洩功能以致於完全可以用於腹瀉患者。根據本發明的中藥組合物，本發明另一方面提供了製備前述本發明中藥組合物的方法。具體地，根據本發明的方法，其基本上包括如下步驟取四味藥材，用水蒸氣蒸餾法提取並收集揮髮油，將揮髮油與聚乙二醇混合後再加入到所述中藥組合物中。根據本發明的方法，其基本上包括如下步驟取四味藥材，用水蒸氣蒸餾法提取並收集揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；藥渣加水煎煮提取， 提取液去雜、濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。根據本發明的方法，其基本上包括如下步驟取四味藥材，浸泡、加熱提取揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；將藥渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小時)，過濾，合併濾液，濃縮，醇沉(例如,加乙醇使含醇量為30-80%，例如使含醇量為60-80%)，靜置沉澱(例如10-30小時)，濾取清液，減壓回收乙醇，加水煮沸(例如10-30分鐘)，過濾去渣，濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。根據本發明的方法，其基本上包括如下步驟取四味藥材，浸泡、加熱提取揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；將藥渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小時)，過濾，合併濾液，濃縮，醇沉(例如,加乙醇使含醇量為30-80%，例如使含醇量為60-80%)，靜置沉澱(例如10-30小時)，濾取清液，減壓回收乙醇，加水適量攪拌，冷藏(例如5-20小時)，過濾去渣，濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。根據本發明的方法，其基本上包括如下步驟取四味藥材，浸泡、加熱提取揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；將藥渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小時)，過濾，合併濾液，濃縮，醇沉(例如,加乙醇使含醇量為30-80%，例如使含醇量為60-80%)，靜置沉澱(例如10-30小時)，濾取清液，減壓回收乙醇得清膏，濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。在本發明中，術語「總藥材」係指四味藥材的總和。本發明人發現本發明中藥組合物具有優良的特點。
具體實施例方式下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。在下面的例子中，製備本發明中藥組合物時，以每批次中木香375克的量投料。在本發明下面的試驗中， 使用如下HPLC法測定中藥組合物中的柚皮苷的含量照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-水(20 80)(用磷酸調節pH值至3)為流動相；檢測波長為283nm ;理論板數按柚皮苷峰計算應不低於3000 ；對照品溶液的製備取柚皮苷對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每Iml含50μ g的溶液，即得。供試品溶液的製備精密稱取本發明中藥組合物或類似物料(例如市售品四磨湯口服液)適量，置適宜容積的量瓶(使稀釋定容後其中的柚皮苷含量為2(T80yg/ml的濃度範圍)中，加甲醇適量，超聲波處理lOmin，用甲醇定容至刻度，搖勻，用O. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。在本發明下面的試驗中，使用如下HPLC法測定中藥組合物中的去氫木香內酯的含量(該法同樣可用於木香烴內酯的含量測定)照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-水(65 35)為流動相；檢測波長為225nm ;理論板數按去氫木香內酯峰計算應不低於3000 ；對照品溶液的製備取去氫木香內酯對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每Iml含IOOyg的溶液，即得。供試品溶液的製備精密量取本發明中藥組合物或類似物料(例如市售品四磨湯口服液)適量，置適宜容積的量瓶(使稀釋定容後其中的新橙皮苷含量為2(T80yg/ml的濃度範圍)中，加甲醇適量，超聲波處理(功率250W，頻率50kHz)30min，用甲醇定容至刻度，搖勻，用O. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。實施例1 :製備四磨湯顆粒藥材投料比木香、枳殼、檳榔、烏藥=100 :100 :100 :100 ；聚乙二醇10克PEG6000 ;稀釋劑蔗糖。具體製備步驟如下I)取處方量的木香等藥材，加5倍量的水浸泡3小時，採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油5小時，收集揮髮油(約3. 7ml)，與熔化的PEG混合均勻後，在攪拌下降溫凝固並使其分散，得揮髮油-PEG細粉；2)將藥渣加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煎煮1. 5小時，濾過；第二次加6倍量水煎煮I小時，濾過；合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1. l(K60-70° C)的清膏；3)取清膏，緩慢加入95%乙醇，邊加邊攪拌，使含醇量達70%，冷藏10小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味；4)加等體積的水煮沸(20分鐘)，冷藏12小時，過濾去渣，濾液減壓濃縮，乾燥，得水提取物(313g乾粉)； 5)使揮髮油-PEG細粉與3倍量的水提取物混合，研磨使物料分散均勻，加入餘量的水提取物以及適量稀釋劑(使乾物料總重達5000克)，混合均勻，用70%乙醇為潤溼劑，制粒，乾燥，分裝到鋁塑袋中，每代相當於由375mg木香藥材製備得到。該試樣可記為實施例1-00(可以簡寫為Exl-OO)，經測定相當於1500mg總藥材製備的該組合物中去氫木香內酯量為9. 7mg。在實施例1中還進行以下補充的試驗例(I)製備四磨湯顆粒照以上實施例1的方法進行，不同的僅是在不同的批次中使用的 PEG 量不同，分別為 lg、2. 5g、5g、7. 5g、15g、20g、25g、30g、50g、75g、100g，分別得到 11個批次的顆粒劑,編號分別為 Exl-01、Exl-02、Exl-03、Exl-04、Exl-05、Exl-06、Exl-07、Exl-08、Exl-09、Exl-10、Exl-1l0(2)製備四磨湯顆粒照以上實施例1的方法進行，不同的是使用PEG2000，並且在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為Og(照20041004 6986. 2實施例4所記載的方法將揮髮油噴入到其它物料中的方式處理)、28、58、1(^、258、5(^、10(^，分別得到7個批次的顆粒劑，編號分別為 Exl-20、Exl-21、Exl-22、Exl-23、Exl-24、Exl-25、Exl-26。(3)製備四磨湯顆粒照以上實施例1的方法進行，不同的是使用PEG10000，並且在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為2g、5g、10g、25g、50g、100g，分別得到6個批次的顆粒劑，編號分別為 Exl-31、Exl-32、Exl-33、Exl-34、Exl-35、Exl-36。(4)對照試驗(a)照以上實施例1的方法進行，不同的是PEG與水提取物和稀釋劑一起混合，而揮髮油在最終噴霧的方式加入到顆粒混合物中，製成顆粒劑，其編號為Exl-50。(b)照CN1843445A(CN200610038224. 7)說明書第6頁實施例1的方法製備四磨湯滴丸，在製備過程中，1200g總藥材投料得到的藥材提取物約241g，PEG6000用量約723g，加入揮髮油-環糊精包合物使物料總計lOOOg，滴製成滴丸劑，其編號為Exl-51。其中總藥材PEG=1500 904o(c)照CN102218109A(CN201010619413.X)說明書第3頁實施例1的方法製備四磨湯咀嚼片，其編號為Exl-52。其中使用硫酸鈣二水合物作為揮髮油的吸收劑。該硫酸鈣微溶於水，每IOOml水溶解量小於O. 5g，因此其作為咀嚼片輔料可能會有口感不良的問題，作為顆粒劑輔料則可能會有溶解不足的問題。(d)照CN1778369A(CN200410046986. 2)說明書第4頁實施例3的方法製備四磨湯軟膠囊，其編號為Exl-53。其中總藥材PEG=1500 :200。(5)穩定性試驗將以上各試樣均分別密封於同樣的鋁塑複合膜袋中，將這些樣品置於37° C的恆溫器中放置5個月，於O月和5月取樣測定各試藥中的去氫木香內酯含量，計算經37° C放置5月後各試樣中去氫木香內酯的殘餘百分數(即，對於某一試樣而言，其在5月時，去氫木香內酯殘餘百分數=(5月去氫木香內酯含量+0月去氫木香內酯含量)X100%)。在5月時，各試樣的去氫木香內酯殘餘百分數結果分別如下Exl-00、Exl-03、Exl-04、Exl-05、Exl-06、Exl-07、Exl-08、Exl-09、Exl-10、Exl-11,Exl-22,Exl-23,Exl-24,Exl-25,Exl-26,Exl-32,Exl-33,Exl-34,Exl-35,Exl-36,Exl-51, Exl-53 (這些PEG用量較大的情形，每1500g總藥材使用的PEG量大於或等於5g的樣品)，各試樣去氫木香內酯殘餘百分數均大於96. 8%，例如Exl-00、Exl-03、Exl-04、Exl-05、Exl-06、Exl-07各試樣去氫木香內酯殘餘百分數分別為98. 3%,97. 8%,98. 3%、97. 9%, 98. 7%, 97. 5%。Exl-01、Exl -02、Exl-20, Exl-21、Exl-31、Exl-50、Exl-52 (這些 PEG 用量較小的情形，每1500g總藥材使用的PEG量大於或等於2. 5g的樣品，或者是PEG加入方式不同的情形)，各試樣去氫木香內酯殘餘百分數在73. 39Γ87. 6%之間，分別為83. 5%,87. 6%,75. 1%、85. 3%、81· 9%, 74. 7%, 73. 3%。上述因使用PEG而出現的去氫木香內酯良好穩定性結果是完全出出乎意料的。(6)穩定性試驗將以上各試樣均分別密封於同樣的鋁塑複合膜袋中，將這些樣品置於37° C的恆溫器中放置5個月，於O月和5月取樣測定各試藥中的柚皮苷含量和木香烴內酯含量，計算每個試樣中柚皮苷含量與木香烴內酯含量的比值(在本發明中可稱為柚香比)，計算經37° C放置5月後各試樣中柚香比變化百分數(即，對於某一試樣而言，其在5月時，柚香比變化百分數=(5月柚香比+0月柚香比)X 100%)。在5月時，各試樣的柚香比變化百分數結果分別如下Exl-00、Exl-01、Exl-02、Exl-03、Exl-04、Exl-05、Exl-06、Exl-07、Exl-08、Exl-09，Exl-20、Exl-21、Exl-22、Exl-23、Exl-24、Exl-25，Exl-31、Exl-32、Exl-33、Exl-34、Exl-35, Exl-50, Exl-52 (這些PEG用量較小的情形，每1500g總藥材使用的PEG量小於75g的樣品)，這些試樣的柚香比變化百分數均在93°/Γ 06%之間，例如Exl-00、Exl-23,Exl-33三者柚香比變化百分數分別為98. 6%、102. 7%,97. 8%。然而出人意料的是，Exl-10、Exl-11、Exl-26、Exl-36, Exl-51, Exl-53 (這些PEG用量較大的情形，每1500g總藥材使用的PEG量大於或等於75g的樣品)，這些試樣的柚香比變化百分數均在1449^189%之間，例如 Exl-11、Exl-26、Exl-36 的柚香比變化百分數分別為 158. 2%、173· 3%、163· 8%。實施例2 :製備四磨湯片劑藥材投料比木香、枳殼、檳榔、烏藥=100 75 :125 75 ；聚乙二醇10克PEG6000 ;稀釋劑蔗糖/糊精(4:1);潤滑劑硬脂酸鎂(添加量為終物料的1%)。具體製備步驟如下1)取處方量的木香等藥材，加7倍量的水浸泡I小時，採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油2小時，收集揮髮油(約3.1ml)，與熔化的PEG混合均勻後，在攪拌下降溫凝固並使其分散，得揮髮油-PEG細粉；2)將藥渣加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煎煮1. 5小時，濾過；第二次加6倍量水煎煮I小時，濾過；合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1. 2(K60-70° C)的清膏；3)取清膏，緩慢加入95%乙醇，邊加邊攪拌，使含醇量達80%，冷藏10小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味；4)加1. 5倍體積的水，攪拌30分鐘，冷藏20小時，過濾去渣，濾液減壓濃縮，乾燥，得水提取物(293g乾粉)；5)使揮髮油-PEG細粉與3倍量的水提取物混合，研磨使物料分散均勻，加入餘量的水提取物以及適量稀釋劑(使乾物料總重達1000克)，混合均勻，用70%乙醇為潤溼劑，制粒，乾燥，加入1%硬脂酸鎂，壓片，每片片重O. 5g (每片相當於由187. 5mg木香藥材製備得到)，密封分裝到鋁塑複合膜袋中。該試樣可記為實施例2-00(可以簡寫為Ex2-00)。經測定相當於1500mg總藥材製備的該組合物中去氫木香內酯量為18. 4mg。在實施例2中還進行以下補充的試驗例(1)製備四磨湯片照以上實施例2的方法進行，不同的僅是在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為lg、5g、20g、25g、50g、75g、100g，分別得到7個批次的片劑，編號分別為 Ex2_01、Ex2_02、Ex2_03、Ex2_04、Ex2_05、Ex2_06、Ex2_07。(2)製備四磨湯片照以上實施例2的方法進行，不同的是使用PEG3000，並且在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為Og(照20041004 6986. 2實施例4所記載的方法將揮髮油噴入到其它物料中的方式處理)、28、58、1(^、258、5(^、10(^，分別得到7個批次的片劑，編號分別為 Ex2-20、Ex2-21、Ex2-22、Ex2_23、Ex2_24、Ex2_25、Ex2_26。(3)製備四磨湯片照以上實施例2的方法進行，不同的是使用PEG8000，並且在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為2g、5g、10g、25g、50g、100g，分別得到6個批次的片劑，編號分別為 Ex2-31、Ex2-32、Ex2_33、Ex2_34、Ex2_35、Ex2_36。(4)穩定性試驗將以上各試樣均分別密封於同樣的鋁塑複合膜袋中，將這些樣品置於37° C的恆溫器中放置5個月，於O月和5月取樣測定各試藥中的去氫木香內酯含量，計算經37° C放置5月後各試樣中去氫木香內酯的殘餘百分數。結果顯示與實施例1中基本相同的結果，即對於 Ex2-00、Ex2-02、Ex2-03、Ex2-04、Ex2-05、Ex2-06、Ex2-07、Ex2-22、Ex2-23、Ex2-24、Ex2-25、Ex2-26、Ex2-32、Ex2-33、Ex2-34、Ex2-35、Ex2-36 (這些 PEG 用量較大的情形)，各試樣去氫木香內酯殘餘百分數均大於96. 5%，例如Ex2-00、Ex2-03、Ex2_04、Ex2-05、Exl-06、Exl-07各試樣去氫木香內酯殘餘百分數分別為97. 6%,97. 4%,98. 6%、97. 7%,98. 9%,98. 1%。Ex2-01、、Ex2-20、Ex2-21、Ex2_31 (這些 PEG 用量較小的情形)，各試樣去氫木香內酯殘餘百分數在74. 79Γ88. 3%之間。(5)穩定性試驗將以上各試樣均分別密封於同樣的鋁塑複合膜袋中，將這些樣品置於37° C的恆溫器中放置5個月，照實施例1中的方法計算經37° C放置5月後各試樣中柚香比變化百分數。結果顯示與實施例1中基本相同的結果，即對於
Ex2_00、Ex2_01、Ex2_02、Ex2_03、Ex2_04、Ex2_05、Ex2_20、Ex2~21 > Ex2_22、Ex2-23、Ex2-24、Ex2_25、Ex2_31、Ex2_32、Ex2_33、Ex2_34、Ex2_35 (這些 PEG 用量較小的情形)，這些試樣的柚香比變化百分數均在93°/Γ 05%之間。然而出人意料的是，Εχ2-06、Εχ2-07、Εχ2-26、Εχ2_36 (這些PEG用量較大的情形)，這些試樣的柚香比變化百分數均在141% 183%之間。實施例3 :製備四磨湯膠囊劑藥材投料比木香、枳殼、檳榔、烏藥=100 :125 75 :125 ；聚乙二醇10克PEG6000 ;稀釋劑蔗糖/糊精(2:1);潤滑劑硬脂酸鎂(添加量為終物料的1%)。具體製備步驟如下I)取處方量的木香等藥材，加7倍量的水用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油3小時，收集揮髮油(約4.1ml)，與熔化的PEG混合均勻後，在攪拌下降溫凝固並使其分散，得揮髮油-PEG細粉；2)將藥渣加水煎煮3次，第一次加8倍量水煎煮3小時，濾過；第二次加6倍量水煎煮I小時,濾過；第三次加5倍量水煎煮O. 5小時，濾過；合併濾液，減壓濃縮至相對密度為 1.15(60-70° C)的清膏;3)取清膏，緩慢加入95%乙醇，邊加邊攪拌，使含醇量達60%，冷藏30小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮，乾燥，得水提取物(323g乾粉)；4)使揮髮油-PEG細粉與3倍量的水提取物混合，研磨使物料分散均勻，加入餘量的水提取物以及適量稀釋劑(使乾物料總重達1000克)，混合均勻，用70%乙醇為潤溼劑，制粒，乾燥，加入1%硬脂酸 鎂，裝膠囊，每粒內容物重O. 5g (每粒膠囊相當於由187. 5mg木香藥材製備得到)，密封分裝到鋁塑複合膜袋中。該試樣可記為實施例3-00(可以簡寫為Ex3-00)。經測定相當於1500mg總藥材製備的該組合物中去氫木香內酯量為2. 7mg。在實施例3中還進行以下補充的試驗例(I)製備四磨湯膠囊照以上實施例3的方法進行，不同的僅是在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為18、58、2(^、258、5(^、758、10(^，分別得到7個批次的膠囊劑，編號分別為 Ex3-01、Ex3-02、Ex3_03、Ex3_04、Ex3_05、Ex3_06、Ex3_07。(2)製備四磨湯膠囊照以上實施例3的方法進行，不同的是使用PEG2000，並且在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為Og(照20041004 6986. 2實施例4所記載的方法將揮髮油噴入到其它物料中的方式處理)、28、58、1(^、258、5(^、10(^，分別得到7個批次的膠囊劑，編號分別為 Ex3-20、Ex3-21、Ex3-22、Ex3_23、Ex3_24、Ex3_25、Ex3_26。(3)製備四磨湯膠囊照以上實施例3的方法進行，不同的是使用PEG10000，並且在不同的批次中使用的PEG量不同，分別為2g、5g、10g、25g、50g、100g，分別得到6個批次的膠囊劑，編號分別為 Ex3-31、Ex3-32、Ex3_33、Ex3_34、Ex3_35、Ex3_36。(4)穩定性試驗將以上各試樣均分別密封於同樣的鋁塑複合膜袋中，將這些樣品置於37° C的恆溫器中放置5個月，照實施例1中的方法計算經37° C放置5月後各試樣中去氫木香內酯的殘餘百分數。結果顯示與實施例1中基本相同的結果，即對於Ex3-00、Ex3_02、Ex3_03、Ex3_04、Ex3_05、Ex3_06、Ex3_07、Ex3_22、Ex3_23、Ex3_24、Ex3_25、Ex3_26、Ex3-32、Ex3-33、Ex3_34、Ex3_35、Ex3_36 (這些PEG用量較大的情形)，各試樣去氫木香內酯殘餘百分數均在96. 89Γ99. 1%之間；而Ex3-01、、Ex3_20、Ex3_21、Ex3_31 (這些PEG用量較小的情形)，各試樣去氫木香內酯殘餘百分數在76. 39Γ88. 7%之間。(5)穩定性試驗將以上各試樣均分別密封於同樣的鋁塑複合膜袋中，將這些樣品置於37° C的恆溫器中放置5個月，照實施例1中的方法計算經37° C放置5月後各試樣中柚香比變化百分數。結果顯示與實施例1中基本相同的結果，即對於Ex3_00、Ex3_01、Ex3_02、Ex3_03、Ex3_04、Ex3_05、Ex3_20、Ex3_21、Ex3_22、Ex3-23、Ex3-24、Ex3_25、Ex3_31、Ex3_32、Ex3_33、Ex3_34、Ex3_35 (這些 PEG 用量較小的情形)，這些試樣的柚香比變化百分數均在95°/Γ 06%之間。然而出人意料的是，Εχ3-06、Εχ3-07、Εχ3-26、Εχ3_36 (這些PEG用量較大的情形)，這些試樣的柚香比變化百分數均在143% 179%之間。實施例4分組和試樣A組使用上文實施例1中製備得到的Exl-20顆粒劑，其中不含PEG ；B組使用上文實施例1中製備得到的Exl-06顆粒劑，其中含PEG6000，總藥材與PEG的重量比為1500:20 ；C組製備四磨湯顆粒照以上實施例1的方法進行，不同的僅是使用PEG6000的量為200g，試樣編號為Exl-12，總藥材與PEG的重量比為1500:200。試驗方法`照CN101279022A(CN200810015801.X)說明書第7頁15行至第8頁4行記載的方法進行以上A、B、C三種不同四磨湯顆粒對正常小鼠小腸的推進功能的影響試驗，各組口服給藥，用藥劑量為每kg體重每天服用顆粒劑相當於總藥材2g，每天一次，連用3天，於第3天用藥後，給予5%炭末進行測試。結果顯示，空白對照組的碳末推進率均值為59. 33% ;A、B兩組的碳末推進率均值分別為76. 86%,77. 04%，兩組之間基本相同，但均與空白對照組有顯著性差異；然而C組碳末推進率達93. 31%。儘管C組碳末推進率非常高，對於便秘患者可能是有利的，但是這將會造成腹瀉的隱患，並且這樣將不能像現有的四磨湯口服液那樣適用於腹瀉患者；另外這種高的碳末推進率在與其它藥物聯用時可能會造成其它不可控制的隱患或者不可預見的影響，對臨床用藥的安全性存在嚴重隱患。實施例5藥材投料比木香、枳殼、檳榔、烏藥=100 :100 :100 :100 ；聚乙二醇15克PEG5000 ;稀釋劑蔗糖-糊精(1:1)。參考實施例2的方法製備片劑，稀釋劑的用量是藥材總重量的O. 2倍，壓製成片齊U，每片相當於木香藥材187. 5mg0經測定相當於1500mg總藥材製備的該組合物中去氫木香內酯量為8. 7mg。實施例6藥材投料比木香、枳殼、檳榔、烏藥=100 :100 :100 :100 ；聚乙二醇15克PEG4000 ;稀釋劑蔗糖。參考實施例1的方法製備顆粒劑，稀釋劑的用量是藥材總重量的5倍，壓製成片齊U，每片相當於木香藥材375mg。經測定相當於1500mg總藥材製備的該組合物中去氫木香內酯量為11.3mg。
在以上各實施例製備的全部組合物中，在未經高溫穩定性試驗處理的情況下，照高效液相色譜法測定其中的柚皮苷(C27H32014)含量。結果顯示，對於相當於枳殼375mg獲得的顆粒劑、片劑或膠囊劑等，它們的柚皮苷含量均在7. 9 11. 18mg的範圍內。與現有市售四磨湯口服液含量測定項 下的質量標準相符。
權利要求
1.一種中藥組合物，其為由木香、枳殼、檳榔、烏藥四味藥材製成的口服固體製劑。
2.根據權利要求1的中藥組合物，其中所述木香、枳殼、檳榔、烏藥四味藥材的重量比為 100 : (75 125) :(75 125) : (75 125)。
3.根據權利要求1的中藥組合物，其中所述口服固體製劑是片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、丸劑。
4.根據權利要求1的中藥組合物，其中包括四味藥材的提取物、聚乙二醇(例如分子量為1000至20000的聚乙二醇，其用量例如是製備該中藥組合物所用總藥材重量與聚乙二醇用量比為1500 : (5 500))和稀釋劑以及任選的甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑。
5.根據權利要求4的中藥組合物，其中所述四味藥材的提取物包括四味藥材提取得到的揮髮油以及四味藥材的水提取物；進一步地，所述水提取物是四味藥材經水煎煮提取後，水提液經醇沉操作處理後得到的水提取物；或者，所述水提取物是四味藥材經水煎煮提取後，水提液依次經醇沉操作和水沉操作處理後得到的水提取物。
6.根據權利要求1的中藥組合物，其中含有去氫木香內酯；進一步地，製備該中藥組合物所用總藥材重量與該中藥組合物中含有的去氫木香內酯重量的比為1500 :(f 100)。
7.根據權利要求1的中藥組合物，其是呈單位劑量劑型形式的片劑、硬膠囊劑、顆粒劑的劑型；進一步地，其中所述每個單位劑量劑型是由O. 5g飛g的總藥材製備得到的。
8.根據權利要求1的中藥組合物，其是通過藥材提取得到的揮髮油與聚乙二醇混合後再加入到所述中藥組合物中而製備的。
9.根據權利要求1-8任一項的中藥組合物，其基本上是照包括如下步驟的方法製備得到的取四味藥材，用水蒸氣蒸餾法提取並收集揮髮油，該揮髮油與熔化的聚乙二醇混合得到揮髮油-聚乙二醇混合物，備用；藥渣加水煎煮提取，提取液去雜、濃縮、乾燥，得水提取物；將所述揮髮油-聚乙二醇混合物、水提取物與稀釋劑和任選的藥用輔料(例如甜味劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑等)混合，製成口服固體製劑。
10.製備權利要求1-9任一項中藥組合物的方法，其基本上包括如下步驟取四味藥材，用水蒸氣蒸餾法提取並收集揮髮油，將揮髮油與聚乙二醇混合後再加入到所述中藥組合物中。
全文摘要
本發明公開了一種中藥組合物，為用於消化道疾病的口服製劑，其為由木香、枳殼、檳榔、烏藥四味藥材製成的口服固體製劑。本發明中藥組合物具有良好的藥學特點例如具有良好的穩定性並且具有良好的生物學效果。
文檔編號A61P1/10GK103055080SQ20131000300
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月6日 優先權日2013年1月6日
發明者劉煒 申請人:劉煒