作為功能性5-HT₆配體的咔唑衍生物的製作方法

2023-05-01 10:56:46 1

/>R1代表苯環上的一個或多個取代基，包括氫、滷素、氰基、(C1-C3)烷基、滷代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷代(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)環烷基或(C3-C6)環烷氧基；R代表氫或(C1-C3)烷基；「n」代表整數1或2；並且包括其可能的立體異構體。2.如權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述"n"的值為1，如下式所示formulaseeoriginaldocumentpage23.如權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述"n的值為1並且雙鍵的位置如下式所示formulaseeoriginaldocumentpage24.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述"n的值為2，如下式所示5.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述"n的值為2並且雙鍵位置如下式所示6.如權利要求l所述的化合物，其中Ar為苯基、萘基、吲咮基、吲唑基、吡咯並吡咬基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、或苯並咪唑基。7.如權利要求l中所述的化合物，其中&是氫、離素、全卣代烷基、全滷代烷緣、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、烷氧基(d-C3)烷氧基、羥基(d-C3)烷氧基、(C3-C6)環烷基或(C3-C6)環烷氧基。8.如權利要求1中所述的化合物，其選自(9-^^醯基-2,3,4,9-四氫-lH-畔唑-3-基)二曱胺；9-[(4-溴^tit^)-2,3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；9誦[(4-氟^t^)-2，3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；9-(4-甲基MiLi0-2,3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[9-(3-氯苯磺醯基)-2,3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[9-(4-異丙基苯磺醯基)-2，3，4,9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[9-(3-三氟甲基苯磺醯基)-2,3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[9國(4-甲氧基苯磺醯基)-2,3,4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(苯磺醯基)-2，3,4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(4-溴苯磺醯基)-2,3，4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(4-氟苯磺醯基)-2,3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(4-異丙基苯磺醯基)-2,3,4,9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(3-三氟甲基苯磺醯基)-2,3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；6畫溴-9-(2-溴苯磺醯基)-2,3，4，9國四氫-lH畫呼唑畫3畫基二甲胺；[6-溴-9-(4-曱氧基苯磺醯基)-2,3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6-氯-9-苯磺醯基-2，3,4,9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(3-三氟甲基苯磺醯基)-2,3,4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6畫氯-9-(4-甲基苯磺醯基)-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6國氯-9-(4-溴苯磺醯基)-2，3,4,9-四氫-lH-汴唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(4-氟苯磺醯基)-2,3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6畫氟畫9畫苯磺醯基-2，3，4，9畫四氫國lH醒^唑-3-基]二甲胺；[6-氟-9-(4-甲基苯磺醯基)-2,3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6-氟-9-(4-異丙基苯磺醯基)-2,3,4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-氟-9-(4-溴苯磺醯基)-2,3,4,9-四氫-lH-呻唑-3-基I二曱胺；[6-氟-9-(4-氟苯磺醯基)-2，3，4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-苯磺醯基-2,3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；6-曱氧基-9-(4-甲基苯磺醯基)-2,3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；[6-甲氧基-9-(4-曱氧基苯磺醯基)-2，3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-(4-溴苯磺醯基)-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6畫甲氧基-9-(4-氟苯磺醯基)-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-(3-三氟曱基苯磺醯基)-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基l二甲胺；[6-甲硫基-9-苯磺醯基-2，3，4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-甲硫基-9-(4-甲基苯磺醯基)-2,3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6-甲硫基-9-(4-溴苯磺醯基)-2，3,4,9-四氫-lH-啼唑-3-基l二甲胺；[6-甲硫基-9-(4-氟苯磺醯基)-2,3,4，9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(2-溴苯磺醯基)-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6，8-二氟-9-(4-甲基苯磺醯基)-2，3，4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6，8-二氟-9-(苯磺醯基)-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6畫溴-9-(2，3-二氯苯磺醯基)-2，3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6-甲硫基-9-(2,3-二氯苯磺醯基)-2，3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[6畫甲硫基-9-(4-甲氧基苯磺醯基)-2，3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6國曱硫基-9-(3-氯苯碌醯基)-2，3，4，9國四氫-lH-呼唑畫3畫基二甲胺；其立體異構體；和其鹽。9.一種製備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，formulaseeoriginaldocumentpage5式(I)其中"虛線代表任選的雙鍵；Ar代表選自苯基、萘基、單環或雙環雜芳基中的任意一個基團，每個基團還可以被定義為&的一個或多個獨立的取代基取代；例如，Ar-可以是&代表苯環上的一個或多個取代基，包括氫、卣素、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(dC3)烷絲、卣代(d-C3)烷氡基、(C3-C6)環烷基或(C3-C6)環烷氡基；R代表氫或(d-C3)烷基；"n，，代表整數l或2;並且包括其可能的立體異構體；所述方法包括在環境溫度下，在合適的鹼和惰性溶劑的存在下使式(a)化合物與式(b)的碸衍生物接觸以獲得式(I)化合物>式(I)化合物其中諸如n、R和Ar的所有取代基與前面對式(I)化合物的定義相同；Ar與所述式(I)化合物中的定義相同；LgX代表卣素原子(例如，氟、氯或碘)。10.如權利要求9所述的方法，其任選包括1.將所述式(I)化合物轉化成另一種所述式(I)化合物，2.除去任何保護基團；或3.形成藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。11.一種在患者中治療需要治療的與5-HT6受體相關的或受5-HT6受體影響的中樞神經系統病症的方法，所述方法包括為所述患者^供治療有效量的如權利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物。12.如權利要求ll所述的方法，其中所述病症為焦慮性障礙、認知障礙或神經退行性病症。13.如權利要求11所述的方法，其中所述病症為阿爾茨海默病或帕金森病o14.如權利要求11所述的方法，其中所述病症為注意缺陷障礙或強迫性障礙。15.如權利要求ll所述的方法，其中所述病症為中風或頭部外傷。16.如權利要求11所述的方法，其中所述病症為進食障礙或肥胖症。17.—種藥物組合物，其包括藥學上可接受的栽體和有效量的如權利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物。18.—種用作藥物的如權利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物。19.如權利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物在用於製造治療與5-HT6受體相關的或受5-HT6受體影響的中樞神經系統病症的藥物中的用途。20.—種用於測試拮抗劑和對5-HT6受體具有選擇性的拮抗劑的方法，包括施用權利要求l所述的化合物並觀察所述動物的反應；同對照動物比較所述反應；和給所述實驗動物施用活性未知的其它化合物。全文摘要本發明提供式(I)的咔唑衍生物，其可用於治療與5-HT6受體相關或受5-HT6受體影響的中樞神經系統病症。這些化合物的藥理特性包括與5-HT6受體結合的高親和性以及對所述受體良好的選擇性。本發明還包括所述咔唑衍生物的立體異構體和鹽、製備方法、和含有所述咔唑衍生物的藥物。文檔編號A61K31/403GK101291670SQ200680039008公開日2008年10月22日申請日期2006年6月9日優先權日2005年10月19日發明者拉馬·薩斯特裡·坎布漢帕蒂,文卡塔·薩蒂亞·尼羅吉·羅摩克裡希納,文卡特斯瓦盧·賈斯蒂,桑託什·維什瓦卡爾馬,維卡斯·施裡克裡希納·謝爾薩,賈格迪什·巴布·孔達申請人:蘇文生命科學有限公司