包含阿格列汀和吡格列酮的固體製劑的製作方法

2023-05-01 01:56:21

專利名稱：包含阿格列汀和吡格列酮的固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈(通用名阿格列汀(Alogliptin)，(2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3，4-dihydro-3-methyl-2，4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile)；下文中有時稱為化合物(I))或其鹽、以及吡格列酮(pioglitazone)或其鹽的固體製劑，其作為糖尿病等的治療劑是很有用的。

背景技術：
已知本發明使用的化合物(I)為二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑，二肽基肽酶是一種分解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的酶，胰高血糖素樣肽-1是一種促進胰島素分泌的激素(專利文件1)。
但目前尚沒有含有化合物(I)或其鹽、以及吡格列酮或其鹽的製劑的報導。
[專利文件1]US-B-2005/0261271

發明內容
化合物(I)是一種DPP-IV抑制劑，化合物(I)和吡格列酮對於治療糖尿病等是很有效的，因此從臨床的角度講提供一種含有化合物(I)和吡格列酮作為活性成分的製劑(複方劑(combination agent))具有極高的實用價值。但與含有單一活性成分的製劑相比，製備一種含有多種活性成分的製劑是很難的。例如，由於給藥後活性成分從製劑中溶出的溶出速率能夠影響藥效經時曲線，因此製備一種製劑需要控制製劑組成來優化活性成分的溶出速率。於是，在為複方劑的情況下，從製藥工藝的角度來講具有很高的難度，因為每種活性成分的溶出速率都需要優化。而且，還必須降低因複方劑中含有的多種活性成分的相互作用而產生的副作用(降低的貯存或化學穩定性，例如活性成分的經時分解，降低的活性等，降低的溶出穩定性例如在活性成分溶出模式(pattern)中的經時改變等，等)。
為了解決上述問題，本發明者經過潛心研究，結果發現通過分別製備下述兩部分，並且形成一種含有這兩部分的固體製劑，可以控制各活性成分的溶出速率，並且可抑制因各種活性成分的相互作用而產生的副作用，所述兩部分為含有化合物(I)或其鹽的第一部分，該部分以糖或糖醇為第一賦形劑；以及含有吡格列酮或其鹽的第二部分，該部分以糖或糖醇為第二賦形劑，通過進一步的研究完成了本發明。
於是，本發明包括以下方案。
[1]固體製劑，其包含下述第一部分和第二部分 (1)第一部分包含化合物(I)或其鹽，和作為第一賦形劑的糖或糖醇； (2)第二部分包含吡格列酮或其鹽，和作為第二賦形劑的糖或糖醇。
[2]根據上述[1]所述的固體製劑，其中，所述糖或糖醇為乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇。
[3]根據上述[2]所述的固體製劑，其中，所述第一和第二賦形劑為甘露醇。
[4]根據上述[3]所述的固體製劑，其為包衣片，該包衣片含有由第一部分製成的內芯，以及由第二部分製成的外層。
[5]根據上述[2]所述的固體製劑，其中，第一賦形劑為甘露醇，第二賦形劑為乳糖。
[6]根據上述[5]所述的固體製劑，其為包衣片，該包衣片含有由第二部分製成的內芯，以及由第一部分製成的外層。
[7]根據上述[5]所述的固體製劑，其為多層片，該多層片含有由第一部分製成的第一層，以及由第二部分製成的第二層，等。
本發明的固體製劑作為治療糖尿病等的治療劑是很有用的，其可優化製劑中含有的活性成分的溶出速率，並且可抑制因製劑中所含活性成分的相互作用而產生的副作用(降低的貯存或化學穩定性，例如活性成分的經時分解，降低的活性等，降低的溶出穩定性例如在活性成分溶出模式中的經時改變等，等)。
發明詳述 下面對本發明的固體製劑進行詳細說明。
本發明的固體製劑中的第一部分和第二部分是指各自可作為獨立組合物存在的組合物或構成組分。
(1)第一部分 本發明中的第一部分是含有化合物(I)或其鹽，並以糖或糖醇為第一賦形劑的部分(組合物)。
在本說明書中，用作第一賦形劑的「糖或糖醇」有時被簡稱為「第一賦形劑」。
化合物(I)的鹽的例子包括藥理學上可接受的鹽，例如與無機酸的鹽，與有機酸的鹽，與鹼性或酸性胺基酸的鹽等。
優選的與無機酸成的鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等成的鹽。
優選的與有機酸成的鹽的例子包括與下述酸成的鹽苯甲酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等。
優選的與鹼性胺基酸成的鹽的例子包括與下述鹼性胺基酸成的鹽精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等，優選的與酸性胺基酸成的鹽的例子包括與天冬氨酸、穀氨酸等成的鹽。
優選的化合物(I)的鹽的例子包括與苯甲酸成的鹽、與三氟乙酸成的鹽、與對甲苯磺酸等成的鹽，更優選與苯甲酸成的鹽。
化合物(I)或其鹽優選化合物(I)的苯甲酸鹽、化合物(I)的三氟乙酸鹽，或化合物(I)的對甲苯磺酸鹽，更優選化合物(I)的苯甲酸鹽(在本發明的說明書中有時簡稱為化合物(IA))。
在本發明中，相對於100重量份的第一部分，化合物(I)或其鹽的含量優選為0.1-90重量份，更優選0.5-80重量份，進一步優選1-70重量份。
第一賦形劑中的糖的例子包括乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖等，優選乳糖或蔗糖。
第一賦形劑中的糖醇的例子包括赤蘚醇(erythritol)、甘露醇(mannitol)、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇等，優選赤蘚醇或甘露醇，更優選甘露醇。
這些糖以及糖醇可單獨使用，或者將兩種或多種組合使用。
第一賦形劑優選乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇，更優選甘露醇。
在本發明中，相對於100重量份上述第一部分，所用第一賦形劑的量優選為5-99重量份，更優選10-95重量份，進一步優選20-90重量份。
化合物(I)或其鹽與第一賦形劑的重量比(化合物(I)或其鹽∶第一賦形劑)優選0.001-15∶1，更優選0.005-10∶1，進一步優選0.01-5∶1。
上述第一部分可以為任意形狀或大小，只要其可以與下述第二部分形成一種固體製劑，並且可對活體給藥(優選口服給藥)即可。另外，第一部分可以具有任意內部構造，並且內部可以是均勻的也可以是不均勻的。
上述第一部分還可含有藥物製劑技術領域中常用的添加劑。添加劑的例子包括除糖或糖醇外的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調節劑、表面活性劑、穩定劑、酸化劑、香料、助流劑、包衣基材，包衣添加劑等。除非特別強調，否則這些添加劑的用量為藥物製劑技術領域中通常使用的量。
上述第一部分可通過混合化合物(I)或其鹽以及第一賦形劑製備，並視需要以本身已知的方法添加上述添加劑，關於劑型，可以加壓塑型或包覆在第二部分上。
除糖或糖醇外的賦形劑的優選例包括澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預膠化澱粉、預膠化澱粉、多孔澱粉等；無水磷酸鈣、結晶纖維素(例如，微晶纖維素)、沉澱碳酸鈣、矽酸鈣等。其中，優選結晶纖維素。
相對於100重量份上述第一部分，除糖或糖醇外的賦形劑的量優選1-40重量份，更優選5-30重量份，進一步優選10-20重量份。
崩解劑的優選例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈣、交聚維酮(crospovidone)、低取代羥丙基纖維素、羥丙基澱粉等。其中，優選交聯羧甲基纖維素鈉。
相對於100重量份上述第一部分，所用崩解劑的量優選0.1-30重量份，更優選1-20重量份，進一步優選2-10重量份。
粘合劑的優選例包括結晶纖維素(例如，微晶纖維素)，羥丙基纖維素[例如，等級L，SL，SL-T，SSL(商品名稱)；Nippon Soda Co.，Ltd.]，羥丙基甲基纖維素[例如，TC-5(等級MW，E，EW，R，RW)(商品名稱)；Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.]，聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯膠等。其中，優選羥丙基纖維素。
相對於100重量份上述第一部分，使用粘合劑的量優選0.1-40重量份，更優選0.5-30重量份，進一步優選1-20重量份。
潤滑劑的優選例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂醯富馬酸鈉等。其中，優選硬脂酸鎂。
相對於100重量份上述第一部分，使用潤滑劑的量優選0.01-5重量份，更優選0.05-3重量份，進一步優選0.1-2重量份。
色素的優選例包括食用色素例如食用色素黃No.5、食用色素紅No.2、食用色素藍No.2等、食物色澱、氧化鐵紅(三氧化二鐵)，氧化鐵黃等。
pH調節劑的優選例包括檸檬酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、富馬酸或其鹽、乙酸或其鹽、胺基酸或其鹽等。
表面活性劑的優選例包括十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(polyoxyethylene(160)polyoxypropylene(30)glycol)等。
穩定劑的優選例包括生育酚、依地酸四鈉、煙醯胺、環糊精等。
酸化劑的優選例包括抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
香料的優選例包括薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草醛等。
助流劑的優選例包括輕質無水矽酸、水合二氧化矽、滑石粉等。
包衣基材的優選例包括糖包衣基材、水溶膜包衣基材(aqueous filmcoating base)、腸溶膜包衣基材、緩釋膜包衣基材等。
糖包衣基材使用蔗糖。另外，還可組合使用選自滑石粉、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈澱粉、巴西棕櫚蠟等中的一種或多種。
水溶膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素[例如，等級L、SL、SL-T、SSL(商品名稱)；Nippon Soda Co.，Ltd.]，羥丙基甲基纖維素[例如，TC-5(等級MW，E，EW，R，RW)(商品名稱)；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.]]，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素等；合成的聚合物例如聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名稱)]，聚乙烯吡咯烷酮等；多糖例如支鏈澱粉等，等。
腸溶膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名稱)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名稱)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名稱)]等；天然產物例如蟲膠等；等。
緩釋膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物，例如乙基纖維素等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名稱)]，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物(ethyl acrylate·methacrylic acid methylcopolymer)混懸液[Eudragit NE(商品名稱)]等；等。
包衣添加劑的優選例包括遮光劑例如二氧化鈦等，助流劑例如滑石粉等，和/或色素例如氧化鐵紅(三氧化二鐵)，氧化鐵黃等；增塑劑例如聚乙二醇[例如，聚乙二醇6000(商品名稱)]、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有機酸例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；等。
上述添加劑可以是兩種或多種添加劑以一定比例的化合物。
上述第一部分優選含有化合物(I)或其鹽(優選化合物(I)的苯甲酸鹽)；第一賦形劑(優選甘露醇)；除糖和糖醇外的賦形劑(優選結晶纖維素)；崩解劑(優選交聯羧甲基纖維素鈉)；粘合劑(優選羥丙基纖維素)；以及潤滑劑(優選硬脂酸鎂)。
(2)第二部分 本發明中的第二部分是含有吡格列酮或其鹽，並且以糖或糖醇為第二賦形劑的部分(組合物)。
在本說明書中，用作第二賦形劑的「糖或糖醇」有時被簡稱為「第二賦形劑」。
吡格列酮的鹽的例子包括藥理學上可接受的鹽，例如與無機酸的鹽，與有機酸的鹽，與鹼性或酸性胺基酸的鹽等。作為這樣的鹽，可以使用在上述化合物(I)的鹽中作為例子描述的鹽。
吡格列酮的鹽的優選例包括與鹽酸成的鹽。
作為吡格列酮或其鹽，優選吡格列酮鹽酸鹽。
相對於100重量份上述第二部分，吡格列酮或其鹽的含量優選0.1-60重量份，更優選1-50重量份，進一步優選2-40重量份。
作為第二賦形劑中的糖和糖醇，可分別使用在上述第一賦形劑中作為例子描述的糖和糖醇。
第二賦形劑優選乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇，更優選乳糖或甘露醇。
在本發明中，相對於100重量份上述第二部分，使用第二賦形劑的量優選5-99重量份，更優選10-95重量份，進一步優選20-90重量份。
吡格列酮或其鹽與第二賦形劑的重量比(吡格列酮或其鹽第二賦形劑)優選為0.001-30∶1，更優選0.005-10∶1，進一步優選0.01-1∶1。
上述第二部分可以為任意形狀或大小，只要其可以與上述第一部分形成一種固體製劑，並且可對活體給藥(優選口服給藥)即可。另外，第二部分可以具有任意內部構造，並且內部可以是均勻的也可以是不均勻的。
上述第二部分還可含有藥物製劑技術領域中常用的添加劑，並且可以用已知的方法製備。添加劑的例子包括在上述第一部分中所描述的添加劑(例如，除糖或糖醇外的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調節劑、表面活性劑、穩定劑、酸化劑、香料、助流劑、包衣基材、包衣添加劑等。除非特別強調，否則這些添加劑的用量為藥物製劑技術領域中通常使用的量。
上述第二部分可通過混合吡格列酮或其鹽以及第二賦形劑製備，並視需要以本身已知的方法添加上述添加劑，關於劑型，可以加壓塑型或包覆在第一部分上。
相對於100重量份上述第二部分，在第二部分中除糖或糖醇外的賦形劑的量優選0.1-40重量份，更優選0.1-30重量份，進一步優選0.1-20重量份。
相對於100重量份上述第二部分，在第二部分中崩解劑的用量優選為0.1-30重量份，更優選1-20重量份，進一步優選2-10重量份。
相對於100重量份上述第二部分，在第二部分中粘合劑的用量優選為0.1-30重量份，更優選0.5-20重量份，進一步優選1-10重量份。
相對於100重量份上述第二部分，在第二部分中潤滑劑的用量優選為0.01-5重量份，更優選0.05-1重量份，進一步優選0.1-0.5重量份。
在第二部分中，其它添加劑的用量為藥物製劑技術領域的常用量。
上述第二部分優選含有吡格列酮或其鹽(優選吡格列酮鹽酸鹽)；第二賦形劑(優選乳糖或甘露醇)；以及粘合劑(優選羥丙基纖維素)。
本發明固體製劑第二部分與第一部分的重量比(第二部分∶第一部分)優選為0.01-100∶1，更優選0.05-10∶1，進一步優選0.1-5∶1。
化合物(I)和吡格列酮可以是溶劑合物(例如，水合物)或非溶劑合物。
另外，化合物(I)可以用同位素(例如，3H，14C，35S，125I)標記。
此外，化合物(I)可以是氘轉化物，其中，1H轉化為2H(D)。
本發明的固體製劑沒有特別限制，只要其為第一部分和第二部分一體化形成的製劑即可，其可通過下述方法製備用本身已知的方法將這些部分視需要與上述添加劑混合，隨後通過加壓塑型或將一部分包覆在另一部分上。
另外，本發明的固體製劑還可在第一部分和第二部分之間具有非活性中間層。
當本發明的固體製劑具有中間層時，相對於100重量份第一部分，中間層優選以0.1-1000重量份的比例形成，更優選0.5-500重量份，進一步優選1-200重量份。
當本發明的固體製劑具有這樣的中間層時，可以更有效抑制因活性成分的相互作用而產生的副作用(降低的貯存或化學穩定性，例如活性成分的經時分解，降低的活性等，降低的溶出穩定性例如在活性成分溶出模式中的經時改變等，等)。
本發明固體製劑的具體例子包括[1]含有由第一部分製成的內芯和由第二部分製成的外層的包衣片(在本說明書中有時簡稱為「包衣片(A)」)；[2]含有由第二部分製成的內芯和由第一部分製成的外層的包衣片(在本說明書中有時簡稱為「包衣片(B)」)；和[3]含有由第一部分製成的第一層和由第二部分製成的第二層的多層片(在本說明書中有時簡稱為「多層片(A)」)。
在上述包衣片(A)中，第一和第二賦形劑均優選甘露醇。
本發明的包衣片(A)可通過例如下述製備步驟製備。
由第一部分製成的內芯可通例如下述方法製備將化合物(I)或其鹽和第一賦形劑與視需要的添加劑一起制粒。制粒後，視需要進行例如乾燥、整粒等操作。
添加劑優選包括除糖和糖醇外的賦形劑(優選結晶纖維素)；崩解劑(優選交聯羧甲基纖維素鈉)；粘合劑(優選羥丙基纖維素)；和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)等。
由上述第一部分製成的內芯可優選由下述製備步驟製備。
1)用粘合劑(優選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇及其適當比例的混合物；優選水)中的分散液將化合物(I)或其鹽(優選化合物(I)的苯甲酸鹽)；第一賦形劑(優選甘露醇)；和除糖和糖醇外的賦形劑(優選結晶纖維素)制粒。
這裡，所述分散液可以是任意溶液和混懸液，並且本說明書中的「分散液」包括溶液和混懸液。
2)將所得顆粒乾燥、整粒，並混合所得磨細顆粒(milled granule)、崩解劑(優選交聯羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(優選硬脂酸鎂)、和視需要的除糖和糖醇外的賦形劑(優選結晶纖維素)。
3)將所得化合物加壓塑型(優選製成片劑)。
另一方面，由第二部分製成的外層可通過例如下述方法製備將吡格列酮或其鹽和第二賦形劑，以及視需要的添加劑一起施加在上述第一部分上。
所述施加可通過例如加壓塑型、包衣等進行。添加劑優選粘合劑(優選羥丙基纖維素)等。
上述由第二部分製成的外層可優選通過下述製備步驟製備。
1)將由第一部分製成的內芯用下述分散液包衣，所述分散液為吡格列酮或其鹽(優選吡格列酮鹽酸鹽)、第二賦形劑(優選甘露醇)和粘合劑(優選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇及其適當比例的混合物；優選水)中的分散液。
在包衣片(A)的製備過程中，優選在內芯和外層間形成非活性中間層以避免它們的直接接觸。所述中間層中含有例如上述包衣基材和包衣添加劑。中間層優選含有水溶膜包衣基材(優選羥丙基甲基纖維素)和助流劑(優選滑石粉)。
在上述包衣片(A)中，相對於100重量份內芯，優選外層以0.1-1000重量份的比例形成，更優選1-300重量份，進一步優選10-100重量份。
而且，在上述包衣片(A)中，相對於100重量份內芯，優選中間層以0.1-30重量份的比例形成，更優選0.5-20重量份，進一步優選1-10重量份。
在上述包衣片(B)中，第一賦形劑優選甘露醇，第二賦形劑優選乳糖。
除了第二部分用作內芯、第一部分用作外層外，上述包衣片(B)可以以與包衣片(A)相同的方式製造。
在上述包衣片(B)中，相對於100重量份內芯，優選外層以1-300重量份的比例形成，更優選5-200重量份，進一步優選10-80重量份。
在上述多層片(A)中，第一賦形劑優選甘露醇，第二賦形劑優選乳糖。
多層片(A)可通過例如下述製備步驟製備。
第一層可通過下述方法製備混合化合物(I)或其鹽和第一賦形劑、以及視需要的添加劑，並將所得混合物制粒。制粒後，視需要進行例如乾燥，整粒等操作。
隨後，混合吡格列酮或其鹽和第二賦形劑、以及視需要的添加劑，並將所得混合物疊加在上述第一層上以形成層，隨後進行加壓塑型(優選製成片劑)。
在這種情況下，可在各層間形成非活性中間層以避免其直接接觸。該中間層含有例如上述粘合劑。
多層片(A)可以通過例如下述製備步驟製備。
1)用下述分散液將化合物(I)或其鹽(優選化合物(I)的苯甲酸鹽)；第一賦形劑(優選甘露醇)；以及除糖和糖醇外的賦形劑(優選結晶纖維素)制粒，所述分散液為粘合劑(優選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、及其適當比例的混合物；優選水)中的分散液。
2)將所得顆粒乾燥、整粒，混合所得磨細顆粒和崩解劑(優選交聯羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(優選硬脂酸鎂)，以及視需要的除糖和糖醇外的賦形劑(優選結晶纖維素)，以獲得顆粒。
3-1)用下述分散液將吡格列酮或其鹽(優選吡格列酮鹽酸鹽)；第二賦形劑(優選乳糖)；和崩解劑(優選交聯羧甲基纖維素鈉)制粒，所述分散液為粘合劑(優選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、及其適當比例的混合物；優選水)中的分散液。
3-2)進一步用下述分散液將所得顆粒制粒，所述分散液為粘合劑(優選羥丙基纖維素)和第二賦形劑(優選乳糖)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇，及其適當比例的混合物；優選水)中的分散液。
4)將所得顆粒乾燥、整粒，並混合所得細顆粒和崩解劑(優選交聯羧甲基纖維素鈉)和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)，以獲得顆粒。
5)將上述4)所得顆粒和上述2)所的顆粒彼此疊加成層，隨後進行加壓塑型(優選製成片劑)。
上述步驟中的分散液可以為溶液和混懸液中的任一種。
上述3-2)步驟對於控制各活性成分的溶出速率、以及抑制因活性成分的相互作用而產生的副作用是尤為重要的。
在上述多層片(A)中，相對於100重量份第一層，優選第二層以1-1000重量份的比例形成，更優選5-500重量份，進一步優選10-300重量份。
而且，在上述多層片(A)中，相對於100重量份第一層，優選中間層以0.1-1000重量份的比例形成，更優選0.5-500重量份，進一步優選1-200重量份。
本發明的固體製劑還包括通過在膠囊(例如，明膠膠囊)中填充上述包衣片(A)或(B)或多層片(A)而製成的膠囊劑。
本發明的固體製劑優選為包衣片(A)或多層片(A)，更優選為多層片(A)。
另外，本發明的固體製劑還包括膜包衣製劑，該膜包衣製劑通過用上述包衣衣料和包衣添加劑對上述包衣片(A)、(B)或多層片(A)進行膜包衣而製得。
另外，本發明的固體製劑可標記有或印有用於辨別的字母，或具有用於分割片的分離線。
從易於給藥、製劑強度等角度考慮，優選本發明的固體製劑為膜包衣製劑。
在後述製備步驟中的操作例如混合、加壓塑型、包衣等按照藥物製劑技術領域常用的方法進行。
混合例如可通過使用下述混合機和制粒機進行，所述混合機例如V-型混合機、轉鼓混合機等；所述制粒機例如高速混合制粒機、流化床制粒機、擠出制粒機、滾輾式制粒機(roller compactor)等。
加壓塑型可通過例如下述方法進行使用單衝壓片機、旋轉壓片機等。
使用單衝壓片機、旋轉壓片機等時，優選使用通常為1-35kN/cm2(優選5-35kN/cm2)的壓片壓力。另外，為了防止頂裂(capping)，優選使用錐形模具(tapered die)。
包衣可通過例如使用膜包衣裝置等進行。
本發明的固體製劑可以安全地口服或非口服地對哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴子、人)給藥。
本發明的固體製劑以及該固體製劑中含有的各活性成分可用於預防或治療例如糖尿病[例如，1型糖尿病、2型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA(成人隱匿性自身免疫糖尿病))、妊娠糖尿病、胰島素分泌異常型糖尿病、肥胖性糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、IFG(空腹血糖異常(Impaired FastingGlucose))、IFG(空腹血糖受損(Impaired Fasting Glycaemia))]、糖尿病併發症[例如，神經病、腎病、視網膜病、白內障、大血管病變、動脈硬化、骨質減少、糖尿病高滲性昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、胃腸感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口腔乾燥、聽覺減退、腦血管疾病、外周血液循環障礙]、肥胖症、高血脂症(例如，高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症、飯後高脂血症)、動脈硬化(例如，動脈粥樣硬化)、高血壓、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病(例如，腦梗塞、大腦卒中)、胰島素抵抗症候群，X症候群，代謝障礙症候群等。另外，本發明的固體製劑還可用於二級預防上述各種疾病(例如，二級預防心血管疾病例如心肌梗塞等)或抑制其發展[例如，抑制由葡萄糖耐量降低發展為糖尿病；抑制由糖尿病發展為糖尿病併發症(優選糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、動脈硬化)]。
本發明固體製劑的劑量僅需要為固體製劑中含有的化合物(I)或吡格列酮的有效量。
這裡，化合物(I)或其鹽的有效量是，例如，通常1-1000mg/日，優選1-100mg/日，更優選10-30mg/日，進一步優選12.5-25mg/日，按化合物(I)(游離形式)作用於一個成人(體重60kg)計。
吡格列酮或其鹽的有效量通常為5-100mg/日，優選7.5-60mg/日，更優選15-60mg/日，按吡格列酮(游離形式)作用於一個成人(體重60kg)計。
本發明的固體製劑優選每天給藥上述哺乳動物1～3次，更優選每天給藥1次。特別優選在早飯前將本發明的固體製劑給藥哺乳動物一次。
本發明固體製劑的特別優選的具體例包括 「包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)16.53mg(計為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內芯)17mg(計為12.5mg化合物(I))」； 「包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)33.06mg(計為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內芯)17mg(計為12.5mg化合物(I))」； 「包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)49.59mg(計為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內芯)17mg(計為12.5mg合物(I))」； 「包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)16.53mg(計為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內芯)34mg(計為25mg化合物(I))」； 「包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)33.06mg(計為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內芯)34mg(計為25mg化合物(I))」； 「包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)49.59mg(計為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內芯)34mg(計為25mg化合物(I))」； 「包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(內芯)49.59mg(計為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(外層)68mg(計為50mg化合物(I))」； 「多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽16.53mg(計為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽17mg(計為12.5mg化合物(I))」； 「多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽33.6mg(計為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽17mg(計為12.5mg化合物(I))」； 「多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽49.59mg(計為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽17mg(計為12.5mg化合物(I))」； 「多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽16.53mg(計為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽34mg(計為25mg化合物(I))」； 「多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽33.06mg(計為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽34mg(計為25mg化合物(I))」；以及 「多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽49.59mg(計為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽34mg(計為25mg化合物(I))」。
本發明的固體製劑在製劑設計上是有利的，因為吡格列酮或其鹽從固體製劑中的溶出速率可通過改變第二賦形劑(糖或糖醇)的種類、量等，和/或改變吡格列酮或其鹽的含量來控制。
本發明的每種固體製劑以及該固體製劑中含有的活性成分可與一種或多種下述藥劑組合使用，所述藥劑選自用於治療糖尿病的治療劑、用於治療糖尿病併發症的治療劑、用於治療高血脂症的治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿藥、抗血栓劑等(以下有時簡稱為並用藥物)。
用於治療糖尿病的治療劑的例子包括胰島素製劑(例如，從牛或豬的胰腺提取的動物胰島素製劑；用大腸桿菌或酵母通過基因工程合成的人胰島素製劑；胰島素鋅；精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1)，口服胰島素製劑)，除吡格列酮外的胰島素敏化劑(例如，羅格列酮或其鹽(優選馬來酸鹽)、替格列扎(tesaglitazar)、拉格列扎(ragaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、依格列宗(edaglitazone)、metaglidasen、naveglitazar、AMG-131、THR-0921)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍(例如，二甲雙胍、丁福明或其鹽(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、促胰島素分泌劑[磺醯脲類(例如，甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪，格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物]，除化合物(I)外的二肽基肽酶IV抑制劑(例如，維格列汀(vildagliotin)、西他列汀、沙格列汀、T-6666、TS-021)，β3激動劑(例如，AJ-9677)，GPR40激動劑，GLP-1受體激動劑[例如，GLP-1、GLP-1MR劑、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2、CJC-1131]，胰島澱粉樣多肽(amylin)激動劑(例如，普蘭林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)，糖原異生抑制劑(例如，正磷酸酯葡糖基轉移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)，SGLUT(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白)抑制劑(例如，T-1095)，11β-羥化類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)，脂聯素(adiponectin)或其激動劑，IKK抑制劑(例如，AS-2868)，改善來普汀抗性的藥物(Leptin resistance improving drugs)，促生長素抑制素受體激動劑，葡萄糖激酶活化劑(例如，Ro-28-1675)，GIP(葡萄糖-依賴性促胰島素肽)等。
用於治療糖尿病併發症的治療劑的例子包括醛糖還原酶抑制劑(例如，託瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他，非達司他，CT-112)，神經營養因子及其促進藥物(increasing drug)(例如，NGF，NT-3，BDNF，WO01/14372所述的神經營養因子產生/分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))，神經再生促進劑(例如，Y-128)，PKC抑制劑(例如，魯伯斯塔(ruboxistaurin)甲磺酸鹽)，AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬吉定、N-苯醯甲噻唑溴(ALT766)、ALT-711、EXO-226、pyridorin、吡哆胺)，活性氧清除劑(例如，硫辛酸)，腦血管擴張藥(例如，tiapuride、美西律)，促生長素抑制素受體激動劑(例如，BIM23190)，和細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑。
用於治療高血脂症的治療劑的例子包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))，角鯊烯合酶抑制劑(例如，醋酸拉帕司他(lapaquistat acetate))，貝特(fibrate)化合物(例如，苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特)，ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布、依魯麥布)，陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺)，普羅布考，煙酸類藥物(例如，尼克莫爾、煙酸戊四醇酯)，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，植物甾醇類(例如，大豆固醇、γ-谷維素)等。
抗高血壓劑的例子包括血管緊張素轉化酶抑制劑(例如，卡託普利、依那普利、地拉普利)，血管緊張素II受體拮抗劑(例如，坎地沙坦、氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、1-[[2』-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯並咪唑-7-羧酸)，鈣拮抗劑(例如，馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)，鉀通道開放劑(例如，左克羅卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)，可樂定等。
抗肥胖劑的例子包括作用於中樞神經系統的抗肥胖劑(例如，右旋酚氟拉明、苯氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司；MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中描述的化合物)；神經肽Y拮抗劑(例如，CP-422935)；大麻素受體拮抗劑(例如，SR-141716、SR-147778)；胃生長素(ghrelin)拮抗劑)、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他、西替利司他)、β3激動劑(例如，AJ-9677)、厭食肽(例如，來普汀、CNTF(睫狀節神經細胞營養因子))，膽囊收縮素激動劑(例如，林替曲特，FPL-15849)，拒食劑(例如，P-57)等。
利尿劑的例子包括黃嘌呤衍生物(例如，可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣)，噻嗪類製劑(例如，乙噻嗪、環戊甲噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、苄氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)，抗醛固酮製劑(例如，螺內酯、氨苯蝶啶)，碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺)，氯苯磺醯胺類(例如，氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺)，阿佐塞米，異山梨醇，依地尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。
抗血栓劑的例子包括肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、達肝素鈉)，華法林(例如，華法林鉀)，抗凝血酶藥(例如，阿加曲班)，血栓溶解劑(例如，尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)，血小板凝集抑制劑(例如，鹽酸噻氯匹定、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯)等。
在上述組合藥物中，優選胰島素製劑，α-葡萄糖苷酶抑制劑(優選伏格列波糖，阿卡波糖)，雙胍(優選二甲雙胍鹽酸鹽)，磺醯脲類(優選格列美脲)。
聯合使用本發明的固體製劑和並用藥物時，其給藥時間沒有限定，可將本發明的固體製劑和組合藥物同時給藥於給藥對象，或者也可以以交錯的方式給藥。
另外，本發明的固體製劑和並用藥物可以以單獨製劑的形式給予給藥對象，或者本發明的固體製劑和並用藥物可以以含有本發明的固體製劑和並用藥物的單一製劑的形式給予給藥對象。
並用藥物的劑量可根據每個藥的臨床使用劑量來適當確定。另外，本發明的固體製劑和並用藥物的混合比例可根據給藥對象、給藥途徑、目標疾病、狀態、藥物組合(combination)等來適當確定。例如，當給藥對象為人時，並用藥物的用量可以是0.01～100重量份每一重量份本發明的固體製劑。
以該方式使用並用藥物具有更好的效果，例如1)加強了本發明的固體製劑或並用藥物的作用(藥劑作用的協同效應)，2)降低了本發明的固體製劑或並用藥物的劑量(與給藥單一藥物相比，藥劑劑量降低的作用)，3)降低本發明的固體製劑或並用藥物的副作用，等。
下面通過實施例、比較例和實驗例對本發明進行更詳細說明，但本發明並不受其限制。
下述實施例和比較例中用於藥物製劑的添加劑使用日本藥典第15版、日本藥典、日本藥物處方書(Pharmaceutical Codex)或日本藥物賦形劑2003中適合的產品。
實施例 實施例1 按照表1所示組成，製備本發明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2190g)溶解於純化水(34310g)中製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)，甘露醇(32370g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(screening mill)(P-7S，Showa Chemical Machinery)粉碎，用1.5mmφ衝孔篩(punching screen)來獲得磨細的顆粒。向部分(60180g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合該混合物以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解於純化水(34290g)中製備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解於純化水(73320g)中，並將乳糖(18720g)分散於該溶液中製得混懸液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(20330g)、乳糖(30520g)和交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)，邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然後乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa ChemicalMachinery)粉碎，並用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(66050g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合該混合物以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉壓片機(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)用8.5mmφ衝將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓製成多層狀，製得素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；390g)和滑石粉(60g)分散在純化水(3500g)中製備分散液(I)。將二氧化鈦(35g)和氧化鐵紅(15g)分散在純化水(750g)中製備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(250g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato Scientific Co.，Ltd.)攪拌將其混合以製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(DRC-650，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得的素片上直至素片的重量每片增加10mg以製得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的多層片(A)。
表1
實施例2 按照表2所示組成，製備本發明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解於純化水(38540g)中製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(7480g)、甘露醇(50600g)和微晶纖維素(11550g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)，邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa Chemical Machinery)粉碎，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(67380g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，製得顆粒。通過旋轉壓片機(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ衝將所得顆粒壓片，以350mg的重量製得每片含有化合物(I)(25mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸於純化水(36340g)中製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，製備包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(6360g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，NipponSodaCo.，Ltd.；384.8g)和甘露醇(12490g)溶解或混懸於純化水(128200g)中製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(DRC-1200，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片每片增加150mg，製得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解於純化水(30550g)中以得到HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(478.8g)和氧化鐵紅(205.2g)分散於純化水(8208g)中，製備分散液(I)。將分散液(I)加入上述HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，製備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)於包衣機(DRC-1200，POWREXCORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，製得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表2
實施例3 按照表3所示組成，製備本發明的包衣片(B)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；450g)溶解於純化水(7050g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(FD-S2，POWREXCORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(4959g)、乳糖(11451g)和羧甲纖維素鈣(540g)，邊噴灑粘合溶液(I)邊將混合物制粒，並乾燥得到含有吡格列酮的顆粒。將部分所得顆粒(3批次)用篩型粉碎機(P-3，Showa ChemicalMachinery)粉碎，用1.5mmφ衝孔篩製得磨細的顆粒。向部分(46980g)所得磨細的顆粒中加入羧甲纖維素鈣(1458g)和硬脂酸鎂(162g)，用轉鼓混合機(TM20-0-0，Suehiro Kakouki)將其混合以製備顆粒。通過旋轉壓片機(Correct19K，Kikusui Seisakusho)用7.5mmφ衝將所得顆粒以180mg的片重進行壓片，製得每片含有吡格列酮(45mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；45g)和聚乙二醇6000(5g)溶解於純化水(450g)中，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(HC-LABO，Freund CorpoRATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，製得包衣片(I)。
(3)將化合物(IA)(272g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon Soda Co.，Ltd.；24g)和甘露醇(104g)溶解或混懸於純化水(2000g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(HC-LABO，Freund Corporation)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加100mg，製得每片含有化合物(I)(50mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(B)。
表3
實施例4 按照表4所示組成，製備本發明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解於純化水(38540g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(3740g)、甘露醇(54340g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)，邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，Showa Chemical Machinery)，用1.5mmφ衝孔篩製得磨細的顆粒。向部分(60130g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，製得顆粒。通過旋轉壓片機(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ衝以350mg的片重將所得顆粒壓片，製得每片含有化合物(I)(12.Smg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸於純化水(36340g)中，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，製得包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(2069g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；375.5g)和甘露醇(15580g)溶解或混懸於純化水(106400g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加150mg，製得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解於純化水(29640g)中，製備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(663.5g)和氧化鐵黃(20.52g)分散於純化水(9120g)中，製備分散液(I)。將分散液(I)加至HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，SatakeChemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合製備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，製得包衣片(III)。
(5)將聚乙二醇6000(1848g)溶解於純化水(16630g)中，製備包衣溶液(IV)。將該包衣溶液(IV)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(4)所得包衣片(III)上，直至包衣片的重量每片增加0.25mg，製得每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表4
實施例5 按照表5所示組成，製備本發明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解於純化水(38540g)中製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(3740g)、甘露醇(54340g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，Showa Chemical Machinery)，用1.5mmφ衝孔篩製得磨細的顆粒。向部分(60130g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，製得顆粒。通過旋轉壓片機(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ衝以350mg的片重將所得顆粒壓片，製得每片含有化合物(I)(12.5mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸於純化水(36340g)中，製備包衣溶液(I)。將包衣溶液(I)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，製得包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(4139g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；375.5g)和甘露醇(13510g)溶解或混懸於純化水(106400g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加150mg，製得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解於純化水(29640g)中，製備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(663.5g)、氧化鐵黃(14.36g)和氧化鐵紅(6.156g)分散於純化水(9120g)中，製備分散液(I)。將分散液(I)加至HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，製備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)於包衣機(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，製得包衣片(III)。
(5)將聚乙二醇6000(1848g)溶解於純化水(16630g)中，製備包衣溶液(IV)。將該包衣溶液(IV)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(4)所得包衣片(III)上，直至包衣片的重量每片增加0.25mg，製得每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(30mg)的包衣片(A)。
表5
實施例6 按照表6所示組成，並以與實施例4相同的方法製備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表6
實施例7 按照所示組成表7，並以與實施例4相同的方法製備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表7
實施例8 按照表8所示組成，製備本發明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解於純化水(38540g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(7480g)、甘露醇(50600g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa Chemical Machinery)粉碎，用1.5mmφ衝孔篩製得磨細的顆粒。向部分(60130g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，製得顆粒。通過旋轉壓片機(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ衝，以350mg的片重將所得顆粒壓片，製得每片含有化合物(I)25(mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸於純化水(36340g)中，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，製得包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(4139g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；375.5g)和甘露醇(13510g)溶解或混懸於純化水(106400g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加150mg，製得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解於純化水(29640g)中，製備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(615.6g)、氧化鐵黃(47.88g)和氧化鐵紅(20.52g)分散於純化水(9120g)中，製備分散液(I)。將分散液(I)加至HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，製備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)於包衣機(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，製得包衣片(III)。
(5)將聚乙二醇6000(1848g)溶解於純化水(16630g)中，製備包衣溶液(IV)。將該包衣溶液(IV)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(4)所得包衣片(III)上，直至包衣片的重量每片增加0.25mg，製得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(30mg)的包衣片(A)。
表8
實施例9 按照表9所示組成，並以與實施例4相同的方法製得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表9
實施例10 按照表10所示組成，製備本發明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解於純化水(35250g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；13260g)、甘露醇(45630g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(60180g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合該混合物以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解於純化水(34290g)中，製備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解於純化水(73320g)中，並將乳糖(18720g)分散在其中，製備混懸液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(6777g)、乳糖(44070g)和交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然後乾燥製得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(66050g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，然後用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉壓片機(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ衝將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓製成型為多層，以製得素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散於純化水(12250g)中，製備分散液(I)。將二氧化鈦(169.8g)和氧化鐵黃(5.25g)分散於純化水(2625g)中，製備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合均勻，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，以製得多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解於純化水(1710g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的重量每片增加0.15mg，以製得每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(15mg)的多層片(A)。
表10
實施例11 按照表11所示組成，製備本發明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解於純化水(35250g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；13260g)、甘露醇(45630g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(60180g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解於純化水(34290g)中，製備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解於純化水(73320g)中，並將乳糖(18720g)分散在其中，以製備混懸液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(13550g)、乳糖(37290g)和交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然後乾燥以製得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ衝孔篩製得磨細的顆粒。向部分(66050g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉壓片機(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ衝將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓製成型為多層，製備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散於純化水(12250g)中，製備分散液(I)。將二氧化鈦(169.8g)、氧化鐵黃(3.675g)和氧化鐵紅(1.575g)分散於純化水(2625g)中，製備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato Scientific Co.，Ltd.)的攪拌使其混合，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，製備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解於純化水(1710g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporaion)中噴灑在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的重量每片增加0.15mg，以製備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(30mg)的多層片(A)。
表11
實施例12 按照表12所示組成，製備本發明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解於純化水(35250g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；13260g)、甘露醇(45630g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(60180g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解於純化水(34290g)中，製備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解於純化水(73320g)中，並將乳糖(18720g)分散在其中，製備混懸液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(20330g)、乳糖(30520g)和交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然後乾燥以製得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(66050g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉壓片機(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ衝，將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓製成型為多層，製備素片。
將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散於純化水(12250g)中，製備分散液(I)。將二氧化鈦(157.5g)和氧化鐵紅(17.50g)分散於純化水(2625g)中，製備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，以製備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解於純化水(1710g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴灑在(4)所得多層片(I)上直至多層片的重量每片增加0.15mg，以製備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(45mg)的多層片(A)。
表12
實施例13 按照表13所示組成，製備本發明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解於純化水(35250g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)、甘露醇(32370g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(60180g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解於純化水(34290g)中，製備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解於純化水(73320g)中，並將乳糖(18720g)分散在其中，以製備混懸液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(6777g)、乳糖(44070g)和交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然後乾燥以製得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(66050g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉壓片機(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ衝將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓製成型為多層，製備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散於純化水(12250g)中，製備分散液(I)。將二氧化鈦(157.5g)和氧化鐵黃(17.5g)分散於純化水(2625g)中，製備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，製備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解於純化水(1710g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的片重每片增加0.15mg，以製備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(15mg)的多層片(A)。
表13
實施例14 按照表14所示組成，製備本發明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解於純化水(35250g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)、甘露醇(32370g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa ChemicalMachinery)粉碎，用1.5mmφ衝孔篩獲得磨細的顆粒。向部分(60180g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解於純化水(34290g)中，製備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解於純化水(73320g)中，並將乳糖(18720g)分散在其中，製備混懸液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(13550g)、乳糖(37290g)和交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然後乾燥以製得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa ChemicalMachinery)粉碎，用1.5mmφ衝孔篩製得磨細的顆粒。向部分(66050g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉壓片機(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ衝，將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓製成型為多層，製備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散於純化水(12250g)中，製備分散液(I)。將二氧化鈦(157.5g)、氧化鐵黃(12.25g)和氧化鐵紅(5.25g)分散於純化水(2625g)中，製備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato Scientific Co.，Ltd.)的攪拌使其混合，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，製備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解於純化水(1710g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的片重每片增加0.15mg，以製備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(30mg)的多層片(A)。
表14
實施例15 按照表15所示組成，製備本發明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解於純化水(35250g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)、甘露醇(32370g)和結晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa ChemicalMachinery)和1.5mmφ衝孔篩粉碎獲得磨細的顆粒。向部分(60180g)所得磨細的顆粒中加入結晶纖維素(7250g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解於純化水(34290g)中，製備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解於純化水(73320g)中，並將乳糖(18720g)分散在其中，製備混懸液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(20330g)、乳糖(30520g)和交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然後乾燥，以製得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa ChemicalMachinery)和1.5mmφ衝孔篩粉碎獲得磨細的顆粒。向部分(66050g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉壓片機(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ衝，將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓製成型為多層，製備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散於純化水(12250g)中，製備分散液(I)。將二氧化鈦(122.5g)和氧化鐵紅(52.5g)分散於純化水(2625g)中，製備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，製備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解於純化水(1710g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(HCF(S)-100N，Freund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的重量每片增加0.15mg，以製備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的多層片(A)。
表15
實施例16 按照表16所示組成，製備本發明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解於純化水(38540g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(3740g)、甘露醇(54340g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa Chemical Machinery)和1.5mmφ衝孔篩粉碎獲得磨細的顆粒。向部分(60130g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，製得顆粒。將所得顆粒通過旋轉壓片機(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ衝以350mg的重量進行壓片，以製備每片含有化合物(I)(12.5mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5805g)和滑石粉(645.0g)溶解或混懸於純化水(36550g)中，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，製備包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(5290g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；480.0g)和甘露醇(17270g)溶解或混懸於純化水(136000g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加75mg，製備包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5760g)和聚乙二醇6000(1152g)溶解於純化水(35200g)中，製備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(745.0g)和氧化鐵黃(23.04g)分散於純化水(8320g)中，製備分散液(I)。將分散液(I)加入HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，SatakeChemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，製備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加12mg，以製備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表16
實施例17 使用與實施例16相同的方法，以表17所示組成，可製得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表17
實施例18 按照表18所示組成，製備本發明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解於純化水(38540g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(7480g)、甘露醇(50600g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-7S，Showa Chemical Machinery)和1.5mmφ衝孔篩粉碎製得磨細的顆粒。向部分(60130g)所得磨細的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉鼓混合機(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，製得顆粒。將所得顆粒通過旋轉壓片機(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ衝以350mg的片重壓片，製備每片含有化合物(I)(25mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5805g)和滑石粉(645.0g)溶解或混懸於純化水(36550g)中，製備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，製備包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(12950g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；1175g)和甘露醇(42790g)溶解或混懸於純化水(235000g)中，製備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)於包衣機(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加225mg，製備包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5940g)和聚乙二醇6000(1188g)溶解於純化水(36080g)中，製備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(554.4g)和氧化鐵紅(237.6g)分散於純化水(8800g)中，製備分散液(I)。將分散液(I)加入HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，SatakeChemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，製備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)於包衣機(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加18mg，以製備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表18
實施例19 使用與實施例18相同的方法，按照表19所示組成，可以得到每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表19
比較例1 稱量化合物(IA)(50mg)。
比較例2 在研缽中用研棒將化合物(IA)(800mg)和吡格列酮鹽酸鹽(793.44mg)均勻混合以製得化合物(IA)/吡格列酮鹽酸鹽(1∶1)的混合物。
比較例3 在研缽中用研棒將化合物(IA)(1200mg)和乳糖(6000mg)均勻混合，以製得化合物(IA)/乳糖(1∶5)的混合物。
比較例4 按照表20所示組成，製備含有化合物(I)和吡格列酮的單層片(A)。
將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；13.2g)溶解於純化水(206.8g)中，製備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(LAB-1，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(109.1g)、吡格列酮鹽酸鹽(149.6g)、乳糖(169.4g)和微晶纖維素(52.8g)，邊噴灑粘合溶液(I)邊將混合物制粒，並乾燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(P-3，Showa ChemicalMachinery)和1.5mmφ衝孔篩粉碎獲得磨細的顆粒。向部分(449.2g)所得磨細的顆粒中加入交聯羧甲基纖維素鈉(28.8g)和硬脂酸鎂(2g)，將其用轉鼓混合機(TM-15，Showa Chemical Machinery)混合，製備顆粒。將所得顆粒通過旋轉壓片機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho)用8.5mmφ衝以240mg的片重壓片，製備每片含有化合物(I)(50mg)和吡格列酮(45mg)的單層片(A)。
表20 比較例5 根據表21所示組成，用甘露醇作為賦形劑，除此之外，按照與比較例4類似的方法製備每片含有化合物(I)(50mg)和吡格列酮(45mg)的單層片(B)。
表21 試驗例1 用玻璃瓶在40℃、75％RH的條件下開蓋保存，或在60℃條件下閉蓋保存比較例1的化合物(IA)(50mg)、比較例2的混合物(99.59mg)、和實施例1和實施例2的片劑，測定以化合物(IA)的形式而殘留的苯甲酸的量，從而評價化學穩定性。結果如表22所示。
表22 如表22所示，結果表明本發明的片劑具有更好的化學穩定性。
試驗例2 將比較例3的混合物(408mg)、以及比較例4、實施例1和實施例2的片劑分別用玻璃瓶在60℃閉蓋保存，測定所有由化合物(I)衍生的相關物質(化合物(I)的去甲基型、二苄基型、二聚體等)的量。結果如表23所示。
表23 如表23所示，結果表明本發明的片劑具有更好的化學穩定性。
試驗例3 通過槳法(Paddle Method)(50rpm)用0.3M鹽酸-氯化鉀緩衝液(37℃，pH2.0，900mL)評價吡格列酮鹽酸鹽在比較例5、實施例1、實施例2和實施例3的片劑中的溶出性質。結果如表24所示。在表中，每個值為3-6片片劑的溶出速率的平均值。
表24
如表24所示，結果表明本發明的片劑在保存前後吡格列酮的溶出性質均優異。
試驗例4 通過槳法(50rpm)用0.3M鹽酸-氯化鉀緩衝液(37℃，pH2.0，900mL)評價化合物(I)在實施例1、實施例2和實施例3的片劑中的溶出性質。結果如表25所示。在表中，每個值為3片片劑溶出速率的平均值。
表25
如表25所示，結果表明本發明的片劑在保存前後化合物(I)的溶出性質均優異。
工業實用性 本發明的固體製劑作為治療糖尿病等的治療劑是很有用的，並且其同時具有優良的溶出性質、化學穩定性和溶出穩定性。
本申請以在日本提交的申請No.2007-023594為基礎，這裡併入了該申請的內容作為參考。
權利要求
1.固體製劑，其包含下述第一部分和第二部分
(1)第一部分，該第一部分包含2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈或其鹽，和作為第一賦形劑的糖或糖醇；和
(2)第二部分，該第一部分包含吡格列酮或其鹽，和作為第二賦形劑的糖或糖醇。
2.根據權利要求1所述的固體製劑，其中，所述糖或糖醇為乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇。
3.根據權利要求2所述的固體製劑，其中，所述第一賦形劑和第二賦形劑為甘露醇。
4.根據權利要求3所述的固體製劑，其為包衣片，該包衣片含有由第一部分製成的內芯，以及由第二部分製成的外層。
5.根據權利要求2所述的固體製劑，其中，第一賦形劑為甘露醇，且第二賦形劑為乳糖。
6.根據權利要求5所述的固體製劑，其為包衣片，該包衣片含有由第二部分製成的內芯，以及由第一部分製成的外層。
7.根據權利要求5所述的固體製劑，其為多層片，該多層片含有由第一部分製成的第一層，以及由第二部分製成的第二層。
全文摘要
提供一種含有化合物(I)和吡格列酮的固體製劑，化合物(I)如說明書中所定義，所述固體製劑作為治療糖尿病等的治療劑是很有用的，並且其具有優良的溶出性質、化學穩定性和溶出穩定性。一種固體製劑，其包含下述第一和第二部分(1)第一部分包含化合物(I)或其鹽，並且以糖或糖醇為第一賦形劑；(2)第二部分包含吡格列酮或其鹽，並且以糖或糖醇為第二賦形劑。
文檔編號A61K9/24GK101646420SQ20088001037
公開日2010年2月10日 申請日期2008年1月30日 優先權日2007年2月1日
發明者仲村顯治, 清島健一郎, 野村純也 申請人:武田藥品工業株式會社