工程改造的抗IL-23p19抗體的製作方法

2023-05-01 13:46:11 4

專利名稱：：工程改造的抗IL-23p19抗體的製作方法工程改造的抗IL-23pl9抗體發明領域100011總的來說，本發明涉及白細胞介素-23p19(IL-23pl9)特異性抗體及其用途。更具體而言，本發明涉及識別人IL-23pl9並調節其活性-特別是在炎性疾病、自身免疫病和增生性病症中的活性的人源化抗體。
背景技術：
：白細胞介素12(IL-12)是由p35和p40亞基組成的異二聚分子。研究表明，IL-12在幼稚T細胞向分泌IFNy的T輔助1型CD4+淋巴細胞的分化中起著關鍵作用。另外，已經證實，IL-12是體內T細胞依賴性免疫和炎性反應所必需的。參見例如Cua等人，(2003)Atowre421:744-748。IL-12受體由IL-12卩1和IL-12|32亞基組成。—般認為可變結構域的互補決定區(CDR)環包含抗體分10子的結合部位。因此，人們嘗試將齧齒動物CDR環嫁接到人構架上(即人源化)，以進一步使齧齒動物序列減到最小。參見Jones等人(l986)嫁,321:522;Verhoeyen等人(l988)Sc,e"ce239:1534。然而，CDR環交換仍不能一致地產生與來源抗體具有相同結合性質的抗體。人源化抗體中的構架殘基(FR)、涉及CDR環支持的殘基的變化也是保持抗原結合親和力所需的。Kabat等人(1991)././mmw朋/.147:1709。儘管已報導了在許多人源化抗體構建體中使用CDR嫁接而保留構架殘基，但難以預測特定序列是否會產生具有所需結合性質、或生物學性質的抗體。參見例如Queen等人(1989)屍rac.淑/.JcW."&486:10029,Gorman等人(l991)Wa,/.Joj^.88:4181,和Hodgson(1991)Aoifec/zw/ogyfAT)9:421-5。而且，大多數先前研究使用不同的人序列用於動物輕鏈和重鏈可變序列，從而使得此類研究的預言性有問題。已使用已知抗體的序列，或者更典型地，具有已知X射線結構的抗體一抗體NEW和KOL的那些序列。參見例如Jones等人，出處同上；Verhoeyen等人，出處同上；和Gorman等人，出處同上。已報導了少數人源化構建體的確切序列信息。IL-23pl9的示例性工程改造抗體公開於共同轉讓的美國臨時專利申請號60/891,409和60/891,413(均於2007年2月23日申請)、美國專利申請號2007/0009526和2007/0048315，以及國際專利申請號WO2007/076524、WO2007/024846和WO2007/147019。00081需要用於例如治療炎症、自身免疫病和增生性疾病的抗huIL-23pl9抗體。優選地，這類抗體被工程改造，以引入人種系序列，從而降低在人受試者中(例如在構架區中)的免疫原性。優選地，這類抗體將對huIL-23p19具有高親合力，並以高特異性結合huIL-23p19。發明概述在某些實施方案中，結合化合物包含構架區，其中構架區的胺基酸序列全部或基本上全部是人免疫球蛋白胺基酸序列。00121在另一個實施方案中，本發明的結合化合物包含具有SEQIDNO:80-88的序列或任選其變體的至少1個、2個或3個輕鏈CDR。在一個實施方案中，結合化合物包含具有SEQIDNO:77-79的序列或任選其變體的至少1個、2個或3個重鏈CDR。在多個不同的實施方案中，相對於各自的SEQIDNO的序列，變體包含至多1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或更多個保守修飾的胺基酸殘基。保守胺基酸置換在表1中提供。100131在其它實施方案中，結合化合物包含至少1個抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段，具有選自SEQIDNO:68-76的至少1個、2個或3個CDR。在一個實施方案中，本發明的結合化合物包含輕鏈可變結構域，其包含選自SEQIDNO:68-70的至少1個CDRL1，選自SEQIDNO:71-73的至少1個CDRL2和選自SEQIDNO:74-76的至少1個CDRL3。在一個實施方案中，結合化合物包含至少1個抗體重鏈可變區或其抗原結合片段，具有選自SEQIDNO:65-67的至少1個、2個或3個CDR。(00141在其它實施方案中，本發明的結合化合物包含具有SEQIDNO:68-76的序列或其變體的至少1個、2個或3個輕鏈CDR。在另一個實施方案中，本發明的結合化合物包含輕鏈可變結構域，其包含選自SEQIDNO:68-70或其變體的至少1個CDRL1，和選自SEQIDNO:71-73或其變體的至少1個CDRL2，和選自SEQIDNO:74-76或其變體的至少1個CDRL3。在一個實施方案中，本發明的結合化合物包含具有SEQIDNO:65-67的序列或其變體的至少1個、2個或3個重鏈CDR。在多個不同的實施方案中，相對於各自的SEQIDNO的序列，變體包含至多1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、IO個或更多個保守修飾的胺基酸殘基。|0015j在又一個實施方案中，本發明的結合化合物包含選自SEQIDNO:2和4的殘基43-53、69-75和108-116的至少1個、2個或3個輕鏈CDR，以及選自SEQIDNO:1和3的殘基45-54、69-85和118-123的至少1個、2個或3個重鏈CDR。在一個實施方案中，所述結合化合物包含抗體輕鏈，其包含SEQIDNO:131的序列或基本上由所迷序列組成。在一個實施方案中，所述結合化合物包含抗體重鏈，其包含SEQIDNO:129、130、132或133的序列或基本上由所述序列組成。在一個實施方案中，本發明的結合化合物在包含殘基82-95或殘基133-140或這二者的表位處結合人IL-23pl9(SEQIDNO:29)。在另一個實施方案中，IL-23pl9結合化合物與表位結合，所述表位包含以下部分或全部殘基E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H]06、P133、S134、Q135、P136、W137、R139和L140以及任選殘基K83、F90和L110。|0026j在其它實施方案中，本發明提供的結合化合物結合人IL-23,並且具有輕鏈可變結構域(VO，該輕鏈可變結構域與SEQIDNO:131具有至少50%、75%、80%、85%、90%或95%的序列同源性。在一個實施方案中，本發明提供的結合化合物結合人IL-23，並具有重鏈可變結構域(VH)，該重鏈可變結構域與SEQIDNO:129、130、132或133具有至少50%、75%、80%、85%、90%或95%的序列同源性。在一個實施方案中，所述結合化合物包含SEQIDNO:131的輕鏈可變結構域和SEQIDNO:132的重鏈可變結構域。在其它實施方案中，本發明涉及用於治療疾病的含有本發明的結合化合物的藥物組合物，所述疾病包括但不限於炎性疾病、自身免疫病、癌症、感染性疾病(例如細菌、分枝桿菌、病毒或真菌感染，包括慢性感染)、關節炎、銀屑病、炎性腸病、多發性硬化、葡萄膜炎、系統性紅斑狼瘡和糖尿病。00351在某些實施方案中，本發明的結合化合物或藥物組合物在受試者中誘導疾病症狀的長期緩解，使得給藥間隔可以延長至遠遠超過受試者中的結合化合物的半衰期，例如在復發-緩解型疾病的治療中。在多個不同的實施方案中，1次給藥和另一次給藥之間的間隔為6周、8周、10周、12周、16周、20周、24周、30周或更長。在其它實施方案中，單次給藥足以永久性防止復發。附圖簡述圖2A-2C顯示了小鼠抗人IL-23pl9抗體克隆輕鏈可變結構域序列的比較。提供了克隆7G10、6H12、33B12、13F11、13B5、13G1、IICIO、7E2、30F11、34E4、6H4、33D2、2C6、2G12、1D6、18E1、15G2、17G8、20A4、20H7、IEIO、20A9、22E9、29D5、5B12、9C9、IIBIO、16F7、3D7、21A10、14A3、12CU、10G8、19E9、lOHll、39G2、35F12、49A10、34F9、8E9、3C4和7D7的序列。CDR被標示出來。還提供了輕鏈CDR序列的3個亞家族(conLA、conLB、conLC)的每一個的共有序列，以及小鼠種系序列IGKV5-39("m5-39")、IGKV8-30("m8-30")和IGVK3-12("m3-12")。表8提供了關於序列表中的序列標識的交叉參考。發明詳述/[mg蛋白]，或[免疫活性]/[mg蛋白]、生物區室中的濃度等。"增殖活性"包含對於例如正常細胞分裂以及癌症、腫瘤、發育異常、細胞轉化、轉移或血管發生來說起促進作用、是必需的或特異性相關的活性。本文的單克隆抗體還包括駱駝源化(camelized)單結構域抗體。參見例如Muyldermans等(2001)7>e"AAoc/zew.Sc,'.26:230;Reichmann等(1999),/./mww朋/.231:25;WO94/04678;WO2194/25591;美國專利號6，005，079。在一個實施方案中，本發明提供了包含具有修飾的2個VH結構域以至於形成單結構域抗體的單結構域抗體0本文使用的術語"雙抗體"指具有2個抗原結合位點的小抗體片段，所述片段在同一多肽鏈中包含連接在一起的輕鏈可變結構域(VL)和重鏈可變結構域(VH)(VH-VL或Vl-Vh)。通過使用太短而不允許相同鏈上的2個結構域之間配對的接頭，迫使結構域與另一條鏈的互補結構域配對，並產生2個抗原結合位點。在例如EP404,097;WO93/11161;和Holliger等(1993)屍rac./4cW."&490:6444-6448中更充分地描述了雙抗體。關於工程改造的抗體變體的綜述，一般參見Holliger和Hudson(2005)淑胸ec/mo/.23:1126-1136。"外源性"指根據背景在生物、細胞或人體外產生的物質。"內源性"是指根據背景在細胞、生物或人體內產生的物質。|0061j"免疫病症"或"免疫障礙"包含例如病理炎症、炎性病症和自身免疫性病症或疾病。"免疫病症"還指感染、持續感染和增生性病症，例如癌症、腫瘤和血管發生，包括抗免疫系統根除的感染、腫瘤和癌症。"癌性病症"包括例如癌症、癌細胞、腫瘤、血管發生和癌變前病症，例如發育異常。|00621"炎性障礙或炎性病症"指這樣的障礙或病症其中所述病理整體或部分起因於例如免疫系統細胞的數目變化、遷移率變化或活化變化。免疫系統的細胞包括例如T細胞、B細胞、單核細胞或巨噬細胞、抗原提呈細胞(APC)、樹突細胞、小膠質細胞、NK細胞、NKT細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞或與免疫學特異性相關的任何其它細胞，例如生產細胞因子的內皮或上皮細胞。|00631"IL-17生產細胞"指不是經典TH1型T細胞或經典的TH2型T細胞的T細胞，其被稱為TH17細胞。TH17細胞在Cua和Kastelein(2006)Ato.加mw"o/.7:557-559;Tato和O，Shea(2006)iV加wre441:166-168;Iwakura和Ishigame(2006)./.C//"./"ve說116:1218-1222中更詳細地討論。"IL-17生產細胞"還指表達美國專利申請公開號2004/0219150的表10B的基因或多肽(例如促分裂原應答性P蛋白；趨化因子配體2;白細胞介素17(IL-17);轉錄因子RAR相關的；和/或細胞因子信號轉導3抑制劑)的T細胞，其中通過IL-23激動劑處理的表達大於用IL-12激動劑的處理，其中"大於"如下定義。用IL-23激動劑的表達為用IL-12處理的一般至少5倍以上、通常至少10倍以上、更通常至少15倍以上、最通常至少20倍以上、優選至少25倍以上以及最優選至少30倍以上。表達可以例如用基本上純的IL-17生產細胞群體處理進行測量。Thl7應答是其中Thl7細胞的活性和/或增殖被增強的免疫應答，通常伴隨著被抑制的Thl應答。本文使用的術語"種系序列"指未重排的免疫球蛋白DNA序列的序列，包括齧齒動物(例如小鼠)和人種系序列。可使用未重排的免疫球蛋白DNA的任何合適來源。可以在美國國立衛生研究院國家關節炎以及肌骨和皮膚病研究所的站點上例如由JOINSOLVER⑧種係數據庫獲得人種系序列。可以如Giudicelli等人在(2005)M/c/ezcAw.33:D256-D261中所述獲得小鼠種系序列。"小分子"被定義為分子量小於10kD、通常小於2kD和優選小於lkD的分子。小分子包括但不限於無機分子、有機分子、含無機組分的有機分子、含放射性原子的分子、合成分子、肽模擬物和抗體^^莫擬物。作為治療劑，小分子可以比大分子更能透過細胞、對降解更不易感和更不易於引發免疫應答。有關小分子，例如抗體和細胞因子的肽模擬物，以及小分子毒素的描述參見例如Casset等，(2003)6/'oc/e/w.6/V//;av.307:198-205;Muyldermans(2001)./.胸e由o/.74:277-302;Li(2000)淑.腺ec/z"o/.18:1251-1256;Apostolopoulos等，(2002)Cw〃.A^of.9:411-420;Monfardini等，(2002)Cww.屍/7"rw.De5.8:2185-2199;Domingues等，(1999)W飢&rw".腸/.6:652-656;Sato和Sone(2003)腸"em.371:603-608;美國專利號6,326,482。100771"特異性地"或"選擇性地"結合在指配體/受體、抗體/抗原或其它結合對時，表示決定蛋白質和其它生物產品的異質群體中的蛋白質存在情況的結合反應。因此，在指定條件下，指定配體與特定受體結合，並且不以顯著量與樣品中存在的其它蛋白質結合。如果本文使用的抗體結合含有IL-23pl9的序列的多肽，而不結合沒有IL-23pl9的序列的蛋白，則是抗體被說成特異性結合含有給定序列的多肽(就IL-23pl9的情況而言)。例如，特異性結合含有IL-23pl9的多肽的抗體可以結合？1^0@-標記形式的IL-23pl9，但不結合其它1^八0@-標記的蛋白。I0078J預期方法的抗體或衍生自抗體的抗原結合位點的結合組合物與其抗原結合，其親和力為無關抗原的親和力的至少2倍、優選至少10倍、更優選至少20倍和最優選至少100倍。在優選的實施方案中，通過例如Scatchard分析測定，抗體將具有大於約109升/摩爾的親和力。Munsen等(1980)y4"cf/，5/oc/3em.107:220-239。10079!本文使用的術語"免疫調節劑"指抑制或調節免疫應答的天然或合成試劑或者藥物。免疫應答可以是體液應答或細胞應答。免疫調節劑包含免疫抑制劑或抗炎劑。|0080j本文使用的"免疫抑制劑"、"免疫抑制藥物"或"免疫抑制物"是在免疫抑制治療中用於抑制或阻止免疫系統活性的治療劑。在臨床上它們用於阻止移植的器官和組織(例如骨髓、心臟、腎、肝)的排斥，和/或用於自身免疫病或最可能是自身免疫起源的疾病(例如類風溼性關節炎、重症肌無力、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化)的治療。免疫抑制藥物可以分為4類糖皮質激素類細胞抑制劑；抗體(包括生物應答調節劑或DMARD);作用於免疫親和素的藥物；其它藥物，包括在增生性病症治療中使用的已知化療劑。特別地，對於多發性硬化，本發明的抗體可以與稱為克帕松(c叩axone)的新類型髓鞘結合蛋白樣治療劑聯合給予。100811"抗炎劑"或"消炎藥"是指類固醇或非類固醇類治療劑這二者。類固醇也稱為皮質類固醇，是非常類似皮質醇的藥物，皮質醇是由腎上腺天然生產的激素。類固醇主要用於治療某些炎性病症，例如系統性脈管炎(血管炎症)；和肌炎(肌肉炎症)。類固醇還可以選擇性地用於治療諸如以下炎性病症類風溼性關節炎(在身體兩側上的關節中發生的慢性炎症性關節炎)；系統性紅斑狼瘡(由異常免疫系統功能引起的全身性疾病)；Sj6gren氏症候群(引起眼睛乾澀和口乾的慢性病症)。、19E9和10G8。00841許多細胞因子對神經學病症的病理學或修復起作用。IL-6、IL-17、幹擾素y(IFN-力和粒細胞集落刺激因子(GM-CSF)已與多發性硬化相關。Matusevicius等人(1999)A/w/,/戶/eSc/ems化5:101-104;Lock等人(2002)A^weA/ed8:500-508。IL-lot、IL-ip和轉化生長因子卩l(TGF-pi)在ALS、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病中起作用Hoozemans等人(2001)Gera"to/.36:559-570;Griffin和Mrak(2002)丄Lew^cWe5w/.72:233-238;Ilzecka等人(2002)Q^h力e20:239-243。TNF-a、IL-1(3、IL-6、IL-8、幹擾素y和IL-17似乎調節針對腦缺血的應答。參見例如Kostulas等人(1999)^ra^30:2174-2179;Li等人(2001)丄臉畫細畫/.116:5-14。血管內皮生長因子(VEGF)與ALS相關。Cleveland和Rothstein(2001)Atow廠e2:806-819。10085炎性腸病，例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉和過敏性腸症候群，由免疫系統的細胞和細胞因子介導。例如，克羅恩氏病與增加的IL-12和IFNy相關，而潰瘍性結腸炎與增加的IL-5、IL-13和轉化生長因子j3(TGF(3)相關。IL-17表達在克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎中也可能增加。參見例如Podolsky(2002)VewMet/.347:417-429;Bouma和Strober(2003)Ato.尺ev./mmwm>/.3:521-533;Bhan等人(1999)/mww"o/.尺ev.169:195-207;Hanauer(1996)Wew五wg/../.A/^/.334:841-848;Green(2003)77e362:383-391;McManus(2003)tV，丄A/ed348:2573-2574;Horwitz和Fisher(2001)7Vew5""g/.A^d344:1846-1850;Andoh等人(2002),/.A/o/.Med10:631-634;Nielsen等人(2003)Ga"rae"&ra/.38:180-185;Fujino等人(2003)52:65-70。0086jIL-23受體是IL-23R和IL-12Rpi亞基的異二聚複合物。參見Parham等人(2000)./,/附mw"o/.168:5699。IL-12受體是IL-12R|31和IL-12R卩2亞基的複合物。參見Presky等人(1996)屍rac.A^r'//4cW.93:14002。IL-23R已經作為關^:性遺傳因子參與炎性腸病克羅恩病和潰癧性結腸炎中。Duerr等人(2006)&7e"ce;cpm^2006年10月26日l。基因組範圍的結合研究發現，IL-23R的基因與克羅恩病密切相關，其罕見的編碼變體(Arg381Gln)賦予抗該病的強保護。該遺傳相關性證實了先前的生物學發現(Yen等人(2006)J.C7,"./匿、v一,o"116:1218)，表明IL-23及其受體是治療IBD的有前途的新治療劑的靶標。IL-23的p19亞基是造血細胞因子的'長鏈，家族成員(Oppmann等人(2000)，出處同上)，並且包含稱為A、B、C和D的4個被壓縮的(packed)a螺旋，具有上-上-下-下拓樸結構。4個螺旋通過3個多肽環連接。A-B和C-D環被製作得相對較長，因為它們連接平行螺旋。短B-C環連接反向平行的B和C螺旋。IL-23的p19亞基是螺旋狀細胞因子的IL-6家族成員。該細胞因子家族通過3個保守表位(位點I、II和III;Bravo和Heath(2000)￡M3(9./.19:2399-241l)與其同族受體結合。p19亞基與3個細胞因子受體亞基相互作用，以形成感受態信號轉導複合物。當在細胞中表達時，pl9亞基首先與p40亞基形成複合物，p19亞基與IL-12共用p40亞基。如上所述，pl9p40複合物作為異二聚蛋白從細胞中分泌出來，並被稱為IL-23。參見例如Oppmann等人，出處同上。轉導IL-23信號所需的細胞受體複合物由IL-6/IL-12細胞因子家族的tall信號轉導受體亞基的2個成員組成IL-23特異性IL-23R(參見例如Parham等人，出處同上)和與IL-12共有的IL-12Rbl。|00891對'長鏈，細胞因子/受體識別的結構基礎的了解已表明，儘管大面積的蛋白質表面被隱藏在細胞因子-受體複合物的構造中，但相互作用的親和力受少數通常緊密聚簇的胺基酸殘基控制，所述胺基酸殘基在結合界面的中心內形成能量'熱點'。支配大蛋白質-蛋白質界面的結合能的殘基身份已被稱為'功能表位，。相互作用的親和力(和因此的生物學特異性)因而由配體和受體的功能表位的結構互補性限定。詳細的誘變研究已表明，構成細胞因子和受體的功能表位的最重要殘基是疏水性接觸，其涉及非極性側鏈如色氨酸、非極性側鏈的脂族組分或多肽主鏈。非極性'核心'被對結合能較不重要的極性殘基環(halo)圍繞。動力學研究指出，功能表位的主要作用是通過減少複合物的解離速率來穩定蛋白質-蛋白質相互作用。業已表明，細胞因子和受體之間的初始接觸受隨機擴散或蛋白質表面的'滾動，控制，產生許多不穩定的接觸。隨後當受體和配體的功能表位連接時，複合物被穩定化。參見例如Bravo和Heath,出處同上。III.IL-23特異性抗體的產生|0090任何適於產生單克隆抗體的方法都可使用。例如，可以用連接或未連接(例如天然存在的)形式的IL-23異二聚體或其片段免疫受體。可以使用任何合適的免疫接種方法。這類方法可以包括佐劑、其它免疫刺激劑、重複加強免疫接種以及使用一種或多種免疫接種途徑。0t)91j任何合適的IL-23來源都可以用作免疫原，用於產生對p19亞基特異的非人抗體、本文公開的組合物和方法。此種形式包括但不限於全蛋白，包括通過本領域已知的重組、合成、化學或酶促降解方法產生的連接的和天然存在的異二聚體、一種或多種肽和表位。在多個不同的實施方案中，IL-23免疫原可以為例如人p19多肽、人p19和p40的天然異二聚複合物(兩條二硫化物交聯的多肽鏈)、包含人p40和p19序列的融合蛋白(參見美國專利號7,090,847)或嵌合IL-23(例如人pl9:小鼠p40)。重組改造抗體的方法已由例如Boss等(美國專利號4,816,397)、Cabilly等(美國專利號4,816,567)、Law等(歐洲專利申請公開號EP438310A1)和Winter(歐洲專利申請公開號EP239400B1)描述。同樣，任一類輕鏈都可以在本文的化合物和方法中使用。具體地說，k、X或其變體在本發明的組合物和方法中是有用的。如圖2A-2C中所示，本文公開的本發明抗體的輕鏈CDR被分成3個亞家族，稱為(a)、(b)和(c)。輕鏈亞家族(a)由抗體7G10、6H12、33B12、13F11、13B5、13G1、IICIO、7E2、30F11、34E4、6H4、33D2、2C6、2G12、1D6、I8E1、15G2、17G8、20A4、20H7、3C4和8E9組成。輕鏈亞家族(b)由抗體IEIO、20A9、22E9、29D5、5B12、9C9和11B10組成。輕鏈亞家族(c)由抗體10G8、19E9、lOHll、39G2、35F2、49A10、34F9和7D7組成。這些輕鏈亞家族用於得到CDRLl(a)、CDRLl(b)和CDRLl(c)的共有CDR序列(SEQIDNO:68-70)以及每個亞家族的相應共有序列CDRL2(SEQIDNO:71-73)和CDRL3(SEQIDNOs:74-76)。輕鏈CDR的共有序列包含每個抗體亞家族的輕鏈CDR中每個位置上最常見的胺基酸殘基。家族(a)、(b)和(c)的輕鏈可變結構域共有序列在圖2A-2C中被稱為conLA(SEQIDNO:123)、conLB(SEQIDNO:125)和conLC(SEQIDNO:127)。|0114j如在圖2A-2C中所示，家族(a)(conLA)的共有輕鏈可變區與小鼠種系序列IGKV5-39(SEQIDNO:124)密切相關；家族(b)(conLB)的共有輕鏈可變區與小鼠種系序列IGKV8-30(SEQIDNO:126)密切相關；家族(c)(conLC)的共有輕鏈可變區與小鼠種系序列IGVK3-12(SEQIDNO:128)密切相關。這些小鼠種系的序列還可以以GenBank登錄號AJ235964(nt403-689)(IGKV5-39)、AJ235948(nt44-745)(IGKV8-30)和K02159(nt362-660)(IGVK3-12)獲得。在本發明的一個實施方案中，抗IL-23pl9抗體輕鏈可變區，尤其是輕鏈CDR,包含與3個上述小鼠種系序列(IGKV5-39、IGKV8-30、IGVK3畫12)中的一個或多個密切相關的序列。在某些實施方案中，輕鏈可變區或任一個輕鏈CDR顯示出與3個小鼠種系序列的80%、85%、90%、95%、98%、99%或以上的同源性。在其它實施方案中，重鏈可變區或任一個輕鏈CDR相對於3個小鼠種系序列中的一個或多個顯示出1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20個或更多個胺基酸變化。在更進一步的實施方案中，相對於3個小鼠種系序列中的一個或多個，這樣的抗IL-23pl9抗體輕鏈，尤其是輕鏈CDR,可進一步包含一個或多個保守胺基酸取代(如在表1中所限定的)。在人源化抗體實施方案中，是CDR而不是構架序列與所提及的小鼠種系同源。10115J表2和3限定人源化抗IL-23pl9抗體6H12、7G10、lOHll、22E9和17G8的各種結構域(具有兩個變體重鏈可變結構域)，以及本發明的幾種鼠抗體的輕鏈和重鏈可變結構域。SEQIDNO:1-4的殘基1-19代表hum6H12和hum7G10的重鏈和輕鏈的信號序列。hum6H12和hum7G10的輕鏈恆定結構域分別位於SEQIDNO:2和4的殘基130-233處。hum6H12和hum7G10的重鏈恆定結構域分別位於SEQIDNO:1和3的殘基135-464處，其中CH1位於殘基135-242處，CH2+鉸鏈位於殘基243-357處，而CH3位於殘基358-464處。這些恆定結構域可以與本文公開的其它鼠抗體的可變結構域組合，以產生嵌合抗體，或者與人源化可變結構域組合，以產生人源化抗體。所有其它抗體都作為輕鏈和重鏈可變區(VL和Vh)呈現，並且因此缺乏信號序列和恆定結構域。表2輕鏈序列和結構域tableseeoriginaldocumentpage44tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46tableseeoriginaldocumentpage47給藥方式不是特別重要的。合適的給藥途徑例如可以包括口服、直腸、透黏膜或腸給藥；腸胃外遞送，包括肌內、皮內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射。用於藥物組合物或本發明方法實踐中的抗體的給藥可以以多種常規方式來進行，例如口服攝入、吸入、局部應用或皮膚、皮下、腹膜內、胃腸外、動脈內或靜脈內注射。10137J或者，人們可以以局部而不是全身方式給予抗體，例如，經由將抗體直接注射到關節炎患者的關節或特徵在於免疫病理學的病原體誘導的病灶內，通常在貯存或持續釋放製劑中。而且，人們可以靶向藥物遞送系統給予抗體，例如，用組織特異性抗體包被的脂質體，靶向例如特徵在於免疫病理學的關節炎患者的關節或病原體誘導的病灶。脂質體將被耙向受害組織並被受害組織選擇性吸收。在一個實施方案中，關於本發明抗體的重組生產，分離編碼兩條鏈的核酸並插入到一個或多個複製載體中，用於進一步克隆(DNA擴增)或用於表達。使用常規程序(例如通過使用能夠與編碼抗體的重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針)易於分離並測序編碼單克隆抗體的DNA。許多載體是可用的。載體組分一般包括但不限於以下的一種或多種信號序列、複製起點、一個或多個標記基因、增強子元件、啟動子和轉錄終止序列。在一個實施方案中，本發明的人源化抗IL-23pl9抗體的輕鏈和重鏈這兩者由相同載體例如質粒或腺病毒載體表達。01461本發明的抗體可以通過本領域已知的任何方法來生產。在一個實施方案中，抗體在培養的哺乳動物細胞或昆蟲細胞中表達，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、人胚腎(HEK)293細胞、小鼠骨髓瘤NSO細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、草地夜蛾(S/7fWo/^era/n^^era^)卯巢(Sf9)細胞。在一個實施方案中，由CHO細胞分泌的抗體淨皮回收並通過標準層析法進行純化，例如A蛋白層析、陽離子交換層析、陰離子交換層析、疏水作用層析和羥磷灰石層析。所獲抗體被濃縮並貯存於20mM乙酸鈉pH5.5中。01471在另一個實施方案中，本發明的抗體根據WO2005/040395中所述方法在酵母中進行生產。簡言之，將編碼目標抗體的單獨輕鏈或重鏈的載體引入不同的酵母單倍體細胞內，例如不同交配型的酵母巴斯德畢赤氏酵母(屍〖c/uapaW0TO)，所述酵母單倍體細胞任選地為互補營養缺陷體。轉化的單倍體酵母細胞隨後可以進行交配或融合，以產生能夠生產重鏈和輕鏈這兩者的二倍體酵母細胞。二倍體菌株隨後能夠分泌完全裝配的和有生物學活性的抗體。2條鏈的相對表達水平例如可如下優化使用具有不同拷貝數的載體、使用57不同強度的轉錄啟動子或由驅動編碼1條或2條鏈的基因轉錄的誘導型啟動子誘導表達。在一個實施方案中，將多種不同的抗IL-23pl9抗體("原始"抗體)各自的重鏈和輕鏈引入酵母單倍體細胞內，以產生表達多條輕鏈的一種交配型的單倍體酵母菌抹文庫，和表達多條重鏈的不同交配型的單倍體酵母菌抹文庫。這些單倍體菌抹文庫可以進行交配(或融合為原生質球)，以生產表達包含輕鏈和重鏈的各種可能排列的抗體組合文庫的一系列二倍體酵母細胞。隨後可以篩選抗體組合文庫，以確定任一個抗體是否具有優於(例如對IL-23的更高親和力)原始抗體的性質。參見例如WO2005/040395。01491在另一個實施方案中，本發明的抗體是其中抗體可變結構域的部分連接在分子量約13kDa的多肽中的人結構域抗體。參見例如美國專利公開號2004/0110941。就合成的容易性、穩定性和給藥途徑而言，此種單結構域、低分子量劑有很多優點。VIII.應用|01501本發明提供使用工程改造的抗IL-23抗體及其片段治療和診斷例如中樞神經系統、外周神經系統和胃腸道的炎性障礙和病症以及自身免疫性和增生性病症的方法。01511提供了用於治療下述疾病的方法例如多發性硬化(MS),包括復發-緩解型MS和原發性進行性MS;阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化(也稱為ALS;LouGehrig氏病)、缺血性腦損傷、朊病毒病和HIV相關痴呆。還提供用於治療神經病性疼痛、創傷後神經病、Gmllam-Barre症候群(GBS)、末梢多發性神經病和神經再生的方法。實施類似的程序，以確定用於人源化抗體17G8的正確的人構架。對於輕鏈，人源化形式的抗體17G8(SEQIDNO:131)基於人抗體輕鏈種系亞群I,抗體7G10和6H12也是如此。對於重鏈，在人源化過程中還在CDRH2中實施了胺基酸取代。17G8的一種形式的人源化重鏈(SEQIDNO:129)基於人抗體重鏈種系亞群I，抗體7G10和6H12也是如此，並在63位具有N(Asn)至K(Lys)的取代(N63K)。另一種形式的人源化重鏈(SEQIDNO:130)基於人抗體重鏈種系亞群III，並具有N63K和I59Y取代。殘基編號依照序列表，而不是Kabat編號。人源化的抗體17G8可以包含所述輕鏈以及任一種形式的所述重鏈，或者具有原始的齧齒動物CDR(即具有K63N取代的SEQIDNO:129)。[Ag〗=koff[AbAg〗2.抗體和抗原1:1結合，且總抗體等於抗原-抗體複合物加游離抗體。3.儀器信號與游離抗體濃度線性相關。|0174j才艮氺居Sapidyne"ProtocolforcoatingPMMAparticleswithbiotinylatedligandshavingshortornonexistentlinkerarms",用生物素化的rhIL-23包被98微米PMMA顆粒(Sapidyne,目錄號440198)。為製備生物素化rhIL-23，根據製造商的建議(Piercebulletin0874)使用EZ-linkTFPPEO-生物素(Pierce，目錄號21219)。實驗步驟按照KinExA3000手冊進行。使用3種形式的異二聚IL-23蛋白質。天然或非連接的人IL-23包含2條二硫化物連接的鏈p19和p40。"非連接的"IL-23包含在293T細胞中與人？19'下1^0*-標記肽共表達的人p40，並且經過抗F1^M^肽親和柱純化。|01761"Elastikine"IL-23是包含FLAG⑧-標記肽:GLU-標記肽:人p40:elasti-接頭:人p19的單鏈肽。elasti-接頭肽序列衍生自R&DSystems形式的商品化IL-23。R&DSystems,Minneapolis,Minnesota,USA。Elastikine在293T細胞中表達，並經抗？1^^3@肽親和柱純化。01771在SF9細胞中共表達的非標記的、非連接形式的天然人IL畫23pl9/p40購自eBioscience(目錄號34-8239)。eBioscience,SanDiego,California,USA。|01781基本上如在美國專利申請公開號2007/0048315中所述進行KinExA實驗。表4顯示了KinExA分析結果。表4通tableseeoriginaldocumentpage66實施例4使用BIAcore技術測定人源化抗人IL-23pl9抗體的平衡解離常數(Ka)[0179J基本上如在美國專利申請公開號2007/0048315的實施例4中所述進行BIAcore測定。簡而言之，使用標準胺偶聯程序將配體(抗IL-23mAb)固定在BIAcoreCM5傳感器晶片上。以PBS稀釋IL-23(多種形式)，以產生多種濃度。各種相互作用的動力學常數使用BIAevaluation軟體3.1測定。使用計算的解離和結合速率常數確定Kd。在某些實驗中，蛋白質以下述濃度使用以0.33mg/mL溶於PBS中的抗IL-23mAbhu7G10;以0.2mg/mL溶於PBS中的抗IL-23mAbhu6H12;以0.30mg/mL溶於PBS中的bac-wt人IL-23;以0.10mg/mL溶於PBS中的eBioscience人IL-23;以0.33mg/mL溶於PBS中的N222Q人IL-23。表5提供了BIAcore測定的Kd值。表5通過BIAcore測定的Kd人IL-23抗體Kd(nM)bac-wthu7G1010N222Qhu7G100.3,1.0sBioscisncshu7G103.2,9.0bac-wthu6H125.1N222Qhu6H120.5sBiosci6nc6hu6H124.1實施例5用於評估中和抗IL-23抗體的增殖生物測定|01821單克隆抗體生物學中和IL-23的能力通過應用短期增殖生物測定進行評估，所述短期增殖生物測定使用表達重組IL-23受體的細胞。IL-23R轉染體細胞系(Ba/F3-2,21o-hlL畫23R)同時表達WL畫23R和hIL-12R|31,並響應於人IL-23和獼猴IL-23這二者。轉染體Ba/F3-2.21o細胞響應於人IL-23增殖，且所述應答可以通過中和抗IL-23抗體抑制。針對在劑量應答曲線的線性區域內、接近平臺和在EC50之上選擇的IL-23濃度滴定抗體。通過比色法使用AlamarBlue測量增殖或其缺乏，所述AlamarBluel基於代謝活性檢測的生長指示劑染料。抗體中和IL-23的能力通過其IC50值或誘導IL-23增殖的半數最大抑制的抗體濃度進行評估。表6顯示了通過抗IL-23pl9抗體阻斷Ba/F3細胞增殖的IC50值。對某些抗體納入多次測定的值，對於其它抗體提供帶有標準偏差(士SD)的值。表6抗IL-23抗體阻斷Ba/F3細胞增殖的IC50值tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70實施例6抗IL-23pl9抗體7G10的表位用於抗體7G10與人IL-23pl9結合的表位通過X射線晶體學測定。確定嵌合形式的抗體7G10的Fab片段和非連接的人IL-23的複合物的坐標，所述非連接的人IL-23包含pl9和p40亞基。結晶條件為12°/。聚乙二醇3350、200mM檸檬酸銨、100mMHEPES-NaOH(pH8)。晶體還可以用pH8或約為pH8的其它緩沖液獲得。9抗體的抑制活性。通過該測定檢測的IC50大於或等於平衡解離結合常數(Kd)，即Kd可以等於或低於IC50。較低的IC50和Kd值始終反映較高的活性和親和力。10194J簡而言之，由8-12周老年雌性C57BL/6J小鼠(JacksonLaboratories,BarHarbor,Maine,USA)獲得脾臟。研磨脾臟，沉澱2次，並通過細胞過濾網(70尼龍)過濾。在人IL-23(10ng/ml,約170pM)和小鼠抗CD3e抗體(lng/ml)(BDPharmingen,FranklinLakes,NewJersey,USA)存在下，在有或沒有待測定的抗IL-23pl9抗體的情況下，將回收的細胞在96-孔板(4X105個細胞/孔)中培養。以10ng/ml和3倍系列稀釋加入抗IL-23pl9抗體。將細胞培養72小時，沉澱，通過夾心ELISA測定上清液的IL-17水平。如下進行IL-17ELISA。用捕獲抗IL-17抗體(l00ng/孔)於4。C過夜包被平板，洗滌並封閉。加入樣品和標準品，並於室溫振蕩溫育2小時。洗滌平板，加入生物素化的抗IL-17檢測抗體(100ng/孔)，並於室溫振搖溫育l小時。捕獲抗體和檢測抗體是不同的抗體，它們均結合小鼠IL-17,但不交叉阻斷。洗滌平板，使用鏈黴抗生物素-HRP(辣根過氧化物酶)和TMB(3,3，,5,5，-四甲基對二氨基聯苯)檢測結合的檢測抗體。然後於450-650nm讀取平板，並通過與標準品比較計算樣品中的IL-17濃度。101961幾種本發明抗體的脾細胞測定IC50值提供於表7。所測試的抗體顯示出14-155pM的IC50。表7脾細胞測定IC50tableseeoriginaldocumentpage73[0197表8提供了序列表中的序列的簡短描述。SEQIDNO.93-133(*)沒有在美國專利申請公開號2007/0048315中公開。SEQIDNO.77-80、83和88(**)是美國專利申請公開號2007/0048315的SEQIDNO.78-81、84和89的修飾形式，其在一個或多個位置含有額外的可變性。表8序歹'J標識tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78權利要求1.一種結合人IL-23的結合化合物，所述結合化合物包含至少1個抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段，所述抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段包含選自SEQIDNO80-88的至少1個CDR序列；和至少1個抗體重鏈可變區或其抗原結合片段，所述重鏈可變區或其抗原結合片段包含選自SEQIDNO77-79的至少1個CDR序列。2.權利要求1的結合化合物，其中所述抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段包含選自SEQIDNO:80-88的至少2個CDR序列；和所述抗體重鏈可變區或其抗原結合片段包含選自SEQIDNO:77-79的至少2個CDR序列。3.權利要求1的結合化合物，其中所述抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段具有選自SEQIDNO:80-88的至少3個CDR序列；和所述抗體重鏈可變區或其抗原結合片段具有SEQIDNO:77-79的CDR序列。4.權利要求3的結合化合物，所迷結合化合物包含選自SEQIDNO:80-82的至少1個CDRLl;選自SEQIDNO:83-85的至少1個CDRL2;和選自SEQIDNO:86-88的至少1個CDRL3。5.權利要求4的結合化合物，所述結合化合物包含選自SEQIDNO:68-70的CDRL1;選自SEQIDNO:71-73的CDRL2;選自SEQIDNO:74-76的CDRL3;SEQIDNO:65的CDRH1;SEQIDNO:66的CDRH2;和SEQIDNO:67的CDRH3。6.—種結合人IL-23的結合化合物，所述結合化合物包含抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段，其包含來自SEQIDNO:68-70的至少1個CDRL1或其變體；來自SEQIDNO:71-73的至少1個CDRL2或其變體；來自SEQIDNO:74-76的至少1個CDRL3或其變體；和抗體重鏈可變區或其片段，所述抗體重鏈可變區或其片段包含SEQIDNO:65-67的CDR序列或其變體；其中每個變體包含至多5個保守修飾的胺基酸置換。7.權利要求6的結合化合物，其中CDRL1包含SEQIDNO:68的序列或其變體；CDRL2包含SEQIDNO:71的序列或其變體；和CDRL1包含SEQIDNO:74的序列或其變體。8.—種結合人IL-23的結合化合物，所述結合化合物包含抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段，所述抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段包含SEQIDNO:2或4的殘基20-129的序列或其變體；和抗體重鏈可變區或其抗原結合片段，所述抗體重鏈可變區或其抗原結合片段包含SEQIDNO:1或3的殘基20-134的序列或其變體；其中每個變體包含至多20個保守修飾的胺基酸取代。9.權利要求8的結合化合物，其中所述結合化合物為包含下述可變區的抗體或其抗原結合片段包含SEQIDNO:2或4的殘基20-129的輕鏈可變區；和包含SEQIDNO:1或3的殘基20-134的重鏈可變區。10.權利要求8的結合化合物，所述結合化合物包含基本上由SEQIDNO:2的成熟形式(殘基20-233)組成的輕鏈；和基本上由SEQIDNO:1的成熟形式(殘基20-464)組成的重鏈。11.一種結合化合物，所述結合化合物在包含SEQIDNO:29的殘基82-95或殘基133-140的表位處結合人IL-23。12.權利要求ll的結合化合物，其中所述結合化合物與包含SEQIDNO:29的殘基82-95和殘基133-140的表位結合。13.權利要求12的結合化合物，其中所述結合化合物與包含SEQIDNO:29的殘基E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H106、P133、S134、Q135、P136、W137、R139和L140的表位結合。14.一種結合人IL-23的結合化合物，所述結合化合物包含與SEQIDNO:2或4的殘基20-129具有至少90%同源性的輕鏈可變區；和與SEQIDNO:1或3的殘基20-134具有至少90%同源性的重鏈可變區。15.—種抗體，所述抗體能夠在交叉阻斷測定中阻斷權利要求4的結合化合物與人IL-23的結合。16.權利要求4的結合化合物，其中所述結合化合物阻斷IL-23介導的活性。17.—種分離的核酸，所迷核酸編碼權利要求4的結合化合物的至少1個輕鏈可變區或重鏈可變區。18.—種表達載體，所述表達載體包含與控制序列有效連接的權利要求17的核酸，當用所述載體轉染宿主細胞時，所述控制序列由所述宿主細胞識別。19.一種宿主細胞，其包含權利要求18的表達載體。20.—種生產多肽的方法，所述方法包括在其中核酸序列表達的條件下在培養基中培養權利要求19的宿主細胞，從而生產包含輕鏈可變區和重鏈可變區的多肽；並從所述宿主細胞或培養基回收所述多肽。21.權利要求4的結合化合物，所述結合化合物進一步包含重鏈恆定區，所述重鏈恆定區包含yl人重鏈恆定區或其變體，其中所述變體包含至多20個保守修飾的胺基酸取代。22.權利要求4的結合化合物，所述結合化合物進一步包含重鏈恆定區，所述重鏈恆定區包含Y4人重鏈恆定區或其變體，其中所述變體包含至多20個保守修飾的胺基酸取代。23.權利要求4的結合化合物，其中所述結合化合物是選自Fab、Fab，、Fab，-SH、Fv、scFv、F(ab，)2和雙抗體的抗體片段。24.—種抑制人受試者的免疫應答的方法，所述方法包括以有效阻斷IL-23的生物學活性的量給予其需要的受試者IL-23特異性抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體是權利要求4的抗體。25.權利要求24的方法，其中所述免疫應答是炎性反應。26.權利要求25的方法，其中所述受試者患有選自關節炎、銀屑病和炎性腸病的病症。27.權利要求24的方法，其中所述免疫應答是自身免疫應答。28.權利要求27的方法，其中所述受試者患有選自多發性硬化、系統性紅斑《良痴和糖尿病的病症。29.權利要求24的方法，其中所述受試者患有癌症，所述免疫應答是Thl7應答。30.權利要求24的方法，所述方法進一步包括給予免疫抑制劑或抗炎劑。31.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求4的結合化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。32.權利要求31的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含免疫抑制劑或抗炎劑。33.—種結合人IL-23的結合化合物，所述結合化合物包含抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段，所述抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段包含包含SEQIDNO:112的殘基24-34的CDRL1或其變體；包含SEQIDNO:112的殘基50-56的CDRL2或其變體；包含SEQIDNO:112的殘基89-97的CDRL3或其變體；和抗體重鏈可變區或其片段，所述抗體重鏈可變區或其片段包含包含SEQIDNO:99的殘基26-35的CDRH1或其變體；包含選自SEQIDNO:99、129和130的序列的殘基50-66的CDRH2或其變體；和包含SEQIDNO:99的殘基99-104的CDRH3或其變體；其中每個變體包含至多5個保守修飾的胺基酸置換。34.權利要求33的結合化合物，其中所述結合化合物包含抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段，所述抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段包含包含SEQIDNO:112的殘基24-34的CDRL1;包含SEQIDNO:112的殘基50-56的CDRL2;包含SEQIDNO:112的殘基89-97的CDRL3;和抗體重鏈可變區或其片段，所述抗體重鏈可變區或其片段包含包含SEQIDNO:99的殘基26-35的CDRH1;包含選自SEQIDNO:99、129和130的序列的殘基50-66的CDRH2;和包含SEQIDNO:99的殘基99-104的CDRH3。35.—種結合人IL-23的結合化合物，所述結合化合物包含抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段，所述抗體輕鏈可變區或其抗原結合片段包含SEQIDNO:131的序列或其變體；和抗體重鏈可變區或其抗原結合片段，所述抗體重鏈可變區或其抗原結合片段包含SEQIDNO:129、130、132或133的序列或其變體;其中每個變體包含至多20個保守修飾的胺基酸置換。36.權利要求35的結合化合物，其中所述結合化合物為包含下述可變區的抗體或其抗原結合片段包含SEQIDNO:131的序列的輕鏈可變區；和包含SEQIDNO:129、130、132或133的序列的重鏈可變區。37.權利要求35的結合化合物，所述結合化合物包含基本上由SEQIDNO:131的序列組成的輕鏈可變區；和基本上由SEQIDNO:129、130、132或133的序列組成的重鏈可變區。38.權利要求33的結合化合物，其中所述結合化合物在包含SEQIDNO:29的殘基82-95和殘基133-140的表位處結合人IL-23。39.—種結合人IL-23的結合化合物，所述結合化合物包含與SEQIDNO:131的序列具有至少90%同源性的輕鏈可變區；和與SEQIDNO:129、130、132或133的序列具有至少90%同源性的重鏈可變區。40.—種抗體，所述抗體能夠在交叉阻斷測定中阻斷權利要求36的結合化合物與人IL-23的結合。41.權利要求33的結合化合物，其中所述結合化合物阻斷IL-23介導的活性。42.—種分離的核酸，所述核酸編碼權利要求33的結合化合物的至少1個輕鏈可變區或重鏈可變區。43.—種表達載體，所述表達載體包含與控制序列有效連接的權利要求42的核酸，當用所述載體轉染宿主細胞時，所述控制序列由所述宿主細胞識別。44.一種宿主細胞，所述宿主細胞包含權利要求43的表達載體。45.—種生產多肽的方法，所述方法包括在其中核酸序列表達的條件下在培養基中培養權利要求44的宿主細胞，從而生產包含輕鏈可變區和重鏈可變區的多肽；和從所述宿主細胞或培養基回收所述多肽。46.權利要求33的結合化合物，所述結合化合物進一步包含重鏈恆定區，所述重鏈恆定區包含yl人重鏈恆定區或其變體，其中所述恆定區變體包含至多20個保守修飾的胺基酸置換。47.權利要求33的結合化合物，所述結合化合物進一步包含重鏈恆定區，所述重鏈恆定區包含y4人重鏈恆定區或其變體，其中所述恆定區變體包含至多20個保守修飾的胺基酸置換。48.權利要求33的結合化合物，其中所述結合化合物是選自Fab、Fab，、Fab，-SH、Fv、scFv、F(ab，)2和雙抗體的抗體片段。49.一種抑制人受試者的免疫應答的方法，所述方法包括以有效阻斷IL-23的生物學活性的量給予其需要的受試者IL-23特異性抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體是權利要求33的抗體。50.權利要求49的方法，其中所述免疫應答是炎性反應。51.權利要求50的方法，其中所述受試者患有選自關節炎、銀屑病和炎性腸病的病症。52.權利要求49的方法，其中所述免疫應答是自身免疫應答。53.權利要求52的方法，其中所述受試者患有選自多發性硬化、系統性紅斑《良瘙和糖尿病的病症。54.權利要求49的方法，其中所述受試者患有癌症，所述免疫應答為Thl7應答。55.權利要求49的方法，所述方法進一步包括給予免疫抑制劑或4;t炎劑。56.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求33的結合化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。57.權利要求56的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含免疫抑制劑或抗炎劑。全文摘要提供了針對人IL-23p19的工程改造的抗體，及其例如在治療炎性疾病、自身免疫病和增生性病症中的用途。文檔編號C07K16/24GK101663320SQ200880012971公開日2010年3月3日申請日期2008年2月21日優先權日2007年2月23日發明者B·M·拜爾,L·G·普雷斯塔,P·奧爾特,R·N·因格拉姆,Y·劉申請人:先靈公司