一種合成9～12元中環化合物的方法

2023-05-01 01:00:56

專利名稱：一種合成9～12元中環化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成9~12元中環化合物的方法，即通過末端有親核基團取 代的聯烯和芳基碘化物或烯基碘化物反應，高區域和立體選擇性地合成相應的中 環化合物的方法。
背景技術：
中環化合物廣泛存於天然產物中，具有一定的生理活性，在生物技術領域， 醫藥及農藥等方面有巨大的開發利用價值。文獻中報導的通過碳碳鍵形成來構建 中環產物主要採用RCM反應(C/2e肌2004， J0《2199; C/ze附.i ev.， 2004, 70《 2239)，自由基參與的環化反應C4cc 1998,^,603)和鈀等其它金
屬參與的環化反應(i/e&rac少c/化2007, 7入1011; C/ e附.i ev. 2007, 707, 239)。這 些傳統合成方法需要使用高度稀釋或較為苛刻的反應條件，不但操作要求嚴格， 生產成本較高，而且大多只限於八元環產物的製備，當要製備更大的環狀化合物， 如9 12元環化合物的時候收率會大大降低，因此，在實際應用中還有不少限制。

發明內容
本發明的目的就是提供一種高區域和立體選擇性有效的合成9-12元環化合 物的方法，反應可在較為溫和的條件下，以較高的收率製得相應的中環化合物， 並有良好的底物普適性。
本發明提供合成9-12元環化合物的合成方法，通過末端有親核基團取代的 聯烯和芳基碘化物或烯基碘化物反應，以四(三苯基膦)氯化鈀為催化劑，以碳 酸鉀作為鹼，在iV， iV-二甲基乙醯胺作為溶劑的條件下，80°C攪拌得到9~12元 環的中環化合物，反應式如下
式中R-芳基、烯基；X=NTs、 C(C02Me)2、 C(C02Et)2; Nu=NTs、 C(C02Me)2; m=l、 2; W=l、 2;其步驟是
(1)向反應管中加入碳酸鉀，抽換氮氣三次，然後加入四(三苯基膦)鈀、末端有親核基團取代的聯烯、碘化物，最後加入iV-二甲基乙醯胺，氮 氣保護，將混合物加熱到80°C後,維持80度繼續攪拌8~72小時；
(2) 步驟(1)反應完全後，用水淬滅反應；
(3) 用乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得相應9~12
元環化合物。
本發明末端有親核基團取代的聯烯與W,叢二甲基乙醯胺的總量比為0.07摩 爾/每升。
本發明末端有親核基團取代的聯烯與芳基碘化物當量比為1:2， 本發明末端有親核基團取代的聯烯與烯基碘化物當量比為1:3。 本發明末端有親核基團取代的聯烯與四(三苯基膦鈀)的當量比為1:0.05。
本發明末端有親核基團取代的聯烯與碳酸鉀的當量比為1:4。 本發明克服了傳統方法的弊端，具有以下優點1)反應條件相對簡單，不 需要高度稀釋的反應條件和高溫；2)反應具有高度的區域和立體選擇性；3)有 較強的底物普適性，可以方便合成9 12元環的化合物；4)產物易分離純化。 本發明創新點在於發展了一種新型的中環合成反應。 本發明所得的相應的中環化合物的產率為60-91%。
具體實施例方式
以下實施例有助於理解本發明，但不限於本發明的內容。 實施例1
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)
W，W-二甲基乙醯胺
氮氣f:^戶，8CTC , "h, 91% 2a
E = C02CH3 1a
向反應管中加入碳酸鉀(55.6mg,0.4mmo1)，抽換氮氣三次，在氮氣保護下依 次加入四(三苯基膦)鈀(5.7 mg, 0.005 mmol)，3-(2- (2， 2-二 (甲氧羰基)-4， 5-二己烯基)苯基)-2-(甲氧羰基)丙酸甲酯la(41.8mg，0.1mmo1),碘苯(40.9mg, 0.2mmo1)，和iV， iV-二甲基乙醯胺(1.5 mL)。在80 °C下反應11小時後，先 用10 mL水淬滅反應，再用乙醚萃取(30mLx 3),合併乙醚層後用水洗，食鹽 水洗，加無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋幹，過矽膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲 垸=5/1/1)得到產物(￡) -8-苯基-6， 6， 11， 11-(四甲氧羰基)苯並-8-環癸烯
4(44.9 mg, 91%) 2a。產物為白色固體，熔點；204-205 °C (二氯甲垸/正己垸).
& NMR (300 MHz, CDC13) <J7.34-7.18 (m， 5H), 7.18-7.08 (m， 2H)， 6.90-6.78 (m, 2H), 5.19 (dd， /= 12.8 Hz, ■/= 4.4 Hz， 1H), 3,87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 ((!， /= 14.7 Hz， 1H), 3.47 (d， ■/= 15.0 Hz), 3.29-3.11 (m, 3H), 2.95 (d， ■/= 14.7 Hz, 1H)， 2.88 (s， 3H)， 2.63 (dd，力 =14.3 Hz, /2 = 4.4 Hz, 1H)， 2.44 (t, /= 13.4 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13): 5172.2， 171.8， 171.2, 170.8, 142.4, 140.2, 135.6， 135.4, 129.8, 129.41, 129.37, 127.8, 127.6, 127.1, 127.0, 126.9, 58.6, 57.9， 52.8, 52.6, 52.5, 51.8, 33.1, 32,5， 31,2， 30,2; IR (KBr， cm-1): 1734， 1496， 1433， 1270, 1206， 1179， 1111, 1068; MS (70 ev, EI) w/z (%): 494,2 (M+, 57.22), 115 (100); Anal. Calcd. for C28H30O8 (%): C 68.00, H 6.11; found: C 68.09， H 6.18. 實施例2
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)_
A/,W-二甲基乙StJK " 氮氣保護，80°C 11.5 h, 84% E E
2b
=C02CH3 1a
按實施例l所述的方法，碳酸鉀(110.3 mg,O.8 mmol),四(三苯基膦)鈀(ll.6 mg, 0.01 mmol), la (83.0 mg, 0.2 mmol),對甲氧羰基碘苯(103.9 mg, 0.4 mmol) 在JV， JV-二甲基乙醯胺(3mL)中反應得到產物2b (92.0 mg， 84%)為白色固體， 熔點為201-202 。C(二氯甲烷/正己垸)。
& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.95 (d, J= 8.3 Hz， 2H)， 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H)， 6.91-6.78 (m, 2H), 5.23 (dd, J= 13.5 Hz, ■/= 4.7 Hz, 1H), 3.90 (s， 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s， 3H), 3,58 (d, ■/= 14.7 Hz， IH)， 3.45 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 3.26 ((!，■/= 14.4 Hz, 1H), 3.17 (d， ■/= 14.7 Hz, 2H), 2.96 (d, ■/= 15,0 Hz, IH)， 2.87 (s, 3H), 2.63 (dd, </= 13.5 Hz， / = 3.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J= 13.5 Hz, 1H); 13C菌R (75 MHz, CDC13): 5 172.0, 171.7, 171.1， 170.7， 166.7, 147.1, 139.5， 135.4， 135.2， 130.9, 129.8, 129.4， 129.1， 128.8， 127.6， 127.1, 127.0， 58.5, 57.8, 52.8, 52.6, 52.5， 52.1, 51.8, 33.1, 32.4, 31.0, 30.3; IR (KBr, cm-1): 2953, 1736, 1607, 1451, 1436, 1297, 1269, 1205, 1111, 1066; MS (ESI， m/z): 553.2 (M++H), 570.3 (M++NH4), 575.2 (]VT+Na); Anal. Calcd. for C30H32O10 (%): C 65.21, H 5.84; Found: C 65.22, H 5.82. 實施例3
' 四(三苯基膦)鈀(5mol%) /^VCOCH3
碳酸鉀(4當量)
W,W-二甲基乙醯胺 氮氣保護，80 °C 6。CH3 14h,89°/。
2c
按實施例1所述的方法，碳酸鉀(109.6mg,0.8mmo1)，四(三苯基膦)鈀(11.4 mg, 0.01 mmol), la (82.8 mg， 0.2 mmol), 4-乙醯基碘苯(98.4 mg, 0.4 mmol)在 見7V-二甲基乙醯胺(3 mL)中反應得到產物2c(94.3 mg， 89%)為白色固體，熔 點156-158。C(二氯甲烷/正己垸)。
!H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.87 (d， ■/= 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, /= 7.8 Hz， 2H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 2H), 5.24 (dd, ■/= 13.0 Hz, ■/= 4.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)， 3.83 (s， 3H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (d, /= 14.7 Hz, IH)， 3.44 (d, 15.0 Hz, 1H), 3.25 (d, ■/= 14.7 Hz, IH)， 3.16 (d,=14.7 Hz， 2H), 2.96 (d, /= 14.7 Hz， 1H), 2,86 (s, 3H)， 2.68-2.55 (m, 4H), 2.44 (t, /= 13.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 197.5， 171.9, 171.6, 171.1, 170.7， 147.3, 139.4, 135.7， 135.3， 135.2, 131.0, 129.8, 129.4， 127.84, 127.76, 127.1, 127,0, 58.5, 57.8， 52.8, 52.6, 52.5, 51.8, 33.1, 32.4, 30.9, 30.2, 26.6; IR (KBr， cm-1): 3036, 3003, 2955, 2845, 1733, 1678， 1604, 1559, 1496， 1452, 1436, 1407, 1357, 1306, 1270, 1206， 1176， 1108, 1068， 1042, 1016; MS (ESI, m/z): 537.4 (M++H), 559.4 (M++Na), 575.3 (M++K); Anal. Calcd. for C30H32O9 (%): C 67.15, H 6.01; Found: C 67.16, H 6.01. 實施例4
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)
A/,W-二甲基乙醯胺 氮氣保護，80 °C 12h, 90%
C02CH3
13
2d
按實施例l所述的方法，碳酸鉀(54.8mg,0.4mmo1),四(三苯基膦)鈀(5.8 mg, 0.005畫ol), la (41.8 mg， 0.1腿ol)，對甲基碘苯(44.2 mg， 0.2 mmol)在 iV，iV-二甲基乙醯胺(1.5 mL)中反應得到2d (45.6 mg，卯％)為白色固體，熔點 198-199 °C， (二氯甲烷/正己烷)。
畫R (300 MHz, CDC13) S 7.20-7.05 (m, 6H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.15 (d， /= 13.4 Hz, / =4.3 Hz， 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s， 3H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (d, ■/= 14.7 Hz, IH)， 3.45 (d， ■/= 15.0 Hz, 1H), 3.28-3.06 (m， 3H), 3.00-2.84 (m， 4H), 2.61 (dd, J= 13.4 Hz, ■/= 4.3 Hz, IH)， 2.42 (t， ■/= 13.4 Hz, 1H)，2.31 (s, 3H); 13CNMR(75 MHz, CDC13): 5 172.3, 171.9, 171.2, 170.9, 140.1, 139.5， 136.8， 135.7, 135.4, 129.8, 129.4, 128.7， 128,4, 127.5， 127.0, 126.9, 58.6， 57.9, 52.8, 52.6, 52.5， 51.8, 33.1， 32.5, 31.3, 30.2, 21.0; IR (KBr， cm4): 2952， 1737， 1512, 1495, 1452, 1435， 1348， 1269, 1201， 1110, 1069, 1042; MS (70 ev, EI)附/z (%): 508 (M+, 70.44), 129 (100); Anal. Calcd. for C29H3208 (%): C 68.49， H 6.34; Found: C 68.70, H 6.32. 實施例5
C02CH3
13
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)_一
A/,W-二甲基乙翻安 氮氣保護，80°C 17 h, 85%
2e
按實施例l所述的方法，碳酸鉀(110.4 mg, 0.8 mmol),四(三苯基膦)鈀(11.1 mg， 0.01蘭ol)， la (83.4 mg， 0.2 mmol),對氯碘苯(94.3 mg， 0.4 mmol)在W， iV-二甲基乙醯胺(3mL)中反應得到產物2e(89.4mg,85。/。)(石油醚/乙酸乙酯/二氯 甲烷=6/1/1)為白色固體，熔點182-184°C (二氯甲垸/正己垸)。
JH NMR (300 MHz， CDC13) S 7.28 (d, ■/= 8.7 Hz, 2H), 7.13-6.99 (m, 4H), 6.83-6.70 (m, 2H), 5.09 (dd, ■/= 13.5 Hz, ■/= 3.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)， 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (d, /= 14.7 Hz, 1H), 3.36 (d, /= 14.7 Hz, 1H), 3.23-2.96 (m, 3H)， 2.95-2.81 (m, 4H), 2.54 (dd, /= 13.5 Hz, / =3.7 Hz, 1H), 2.35 (t, 13.5 Hz， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 172.0， 171.7， 171.1, 170.8， 140.8, 139.1， 135.4, 135.3, 133.0， 130.0, 129.8, 129.4， 129.0， 127.9, 127.1, 127.0, 58.5, 57.8, 52.8,52.6， 52.5, 51.9， 33.1， 32.4, 31.2， 30.2; IR (KBr, cm.1): 3032, 2956, 2845, 1736, 1593, 1492, 1452, 1435, 1349, 1292, 1267， 1243, 1200, 1171, 1110, 1091, 1067, 1014; MS (ESI, m/z): 529.4 (M+ +H), 546.4 (M++NH4)， 551.3 (M++Na), 567.2 (M++K); Anal. Calcd. for C28H29C108 (%): C 63.58, H 5.53; Found: C 63.60, H 5.55. 實施例6
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)_^
C02CH3
13
w,w-二甲基乙,
氮氣保護，80'C 14 h, 84%
2f
按實施例l所述的方法，碳酸鉀(109.7 mg, 0.8 mmol),四(三苯基膦)鈀(11.4 mg, 0.01 mmol), la (83.5 mg， 0.2 mmol), 4-碘吡啶(82.3 mg, 0.4謹ol)在iV， iV-二甲基乙醯胺(3 mL)中反應得到2f (83.0 mg, 84%)(石油醚/乙酸乙酯=1/1)為 白色固體，熔點205-206 。C (二氯甲烷/正己烷)。
& NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.51 (bs, 2H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.89-6.78 (m, 2H), 5.29 (dd, ■/= 13.2 Hz, /= 4.0 Hz， 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)， 3.81 (s, 3H), 3.55 (d， /= 14.7 Hz， 1H)， 3.43 (d， J= 15.0 Hz, 1H), 3.31-3.06 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 4H)， 2.63 (dd, ■/= 13.2 Hz, /= 4.0 Hz， 1H), 2.43 (t, /= 13.2 Hz， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 171.9， 171.5， 171.0, 170.6, 150.1, 149.3, 138.2, 135.3， 135.2, 131.9， 129.8, 129.4， 127.2, 127.1, 122.4， 58.4， 57.8， 52.9, 52.7, 52.6, 51.7， 33.1， 32.4, 30.6, 30.3; IR (KBr, cm-1): 2995, 2951, 1747, 1594, 1544, 1495, 1437, 1273, 1201， 1115, 1067; MS (ESI， m/z): 496.1 (M++H); Anal. Calcd. for C27H29N08 (%): C 65.44, H 5.90， N 2.83; Found: C 65.50， H 6.03, N 2.45. 實施例7
/7"C4H9、
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀U當量)_^
A/,W-二甲基乙醯胺 * 氮氣保護，80 °C 72 h, 60%
n-C4H9
2g
按實施例l所述的方法，碳酸鉀(54.8 mg， 0.40 mmol),四(三苯基膦)鈀(5.9 mg， 0.005 mmol)， la (42.3 mg, 0.1 mmol), l(E)-己烯基碘(65.0 mg， 0.31 mmol) 和AT， iV-二甲基乙醯胺(1.5 mL)反應72小時，得到2g (30.6 mg, 60%)(石油 醚/乙酸乙酯仁氯甲烷=6/1/1)為白色固體，熔點134-135 °C (二氯甲烷/正 己烷)。
& NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.14-7.04 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 2H), 5.78-5.57 (m, 2H)， 5.15 (dd, ■/= 13.5 Hz, </= 4.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s， 3H), 3.81 (s, 3H)， 3.67 (s, 3H), 3.42 (d， ■/= 14.7 Hz， 1H), 3.30 (d， ■/= 14.7 Hz, 1H), 3.17 (d, ■/= 15.3 Hz， 2H), 2.69 (s， 2H), 2.51 (dd， ■/= 13.5 Hz, /= 4.1 Hz， 1H), 2.32 (t， 13.5 Hz， 1H), 2.06-1.96 (m， 2H), 1.39-1.21 (m， 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz， 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 172.3, 171.8, 171.6, 171.2, 137.4,135.7, 135.4, B1.4, 131.0, 129.8， 129.3, 126.9, 126.7， 125.1, 58.7， 58.2, 52.7， 52.5， 52.4, 52.3, 33.1, 32.7, 323, 31.3, 30.5, 29.9， 22.4， 13.9; IR (KBr， cm"): 2954， 2858， 1739, 1495， 1452, 1435, 1347, 1279, 1251, 1201, 1108, 1060, 1030; MS (ESI, m/z): 501.3 (M++H), 518.3 (M++NH4), 523.3 (M++Na); Anal.
7formula see original document page 8
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)
W,/V-二甲基乙ffcS安 " 氮氣保護，80°C 72 h, 62%
2h
按實施例l所述的方法，碳酸鉀(55.8 mg, 0.4 mmol),四(三苯基膦)鈀(5.9 mg, 0.005 mmol), la (41.9 mg, 0.1 mmol), (￡)-苯烯基碘(68.5 mg, 0.3 mmol) inTV， W-二甲基乙醯胺(1.5 mL)得到產物211(32.511^,62%)(石油醚/乙酸乙酯/二氯 甲垸=6/1/1—二氯甲烷)為白色固體，熔點164-165°C (二氯甲垸/正己烷)。
NMR (300固z， CDC13) S 7.42-7.27 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.60-6.48 (m， 2H), 5.38 (dd， J= 13.5 Hz, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (s， 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (d, /= 14.7 Hz， 1H), 3,46-3.36 (m， 4H), 3.23 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.19 (d， /= 14.7 Hz， 1H), 2.95 (d, J= 14.4 Hz, IH)， 2.79 (d, /= 14.1 Hz, 1H), 2.58 (dd, ■/= 13.5 Hz, 4.1 Hz, 1H), 2.40 (t， ■/= 13.5, 1H); I3C NMR (75 MHz, CDC13): S 172.4, 171.7, 171.6, 171.2, 137.2, 137.0， 135.6， 135.3, 130.8, 129.8, 128.6， 128.2, 127.9, 127.5, 127.1, 126.8， 126.3， 58.6, 58.3， 52.9, 52.8, 52.6, 52.5, 33.2, 32.3, 30.3, 30.0; IR (KBr, cm—1): 2952, 1740， 1722， 1494, 1450, 1435, 1351, 1286， 1259， 1209， 1177， 1108， 1068, 1026; MS (70 ev, EI) m/z (%): 520 (M+, 2,64), 84 (100); HRMS Calcd for C30H32O8 (M+): 520.2097; Found: 520.2108. 實施例8
Ph
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)
A/,/V-二甲基乙醯胺 氮氣保護，8CTC 11.5 h, 70%
53
按實施例1所述的方法，碳酸鉀(69.7 mg, 0.5 mmol)，四(三苯基膦)鈀(6.9 mg, 0.006 mmol), 4a (44.1 mg, 0.12 mmol),碘苯(51.1 mg, 0.25 mmol)在j￥， .V-二甲基乙醯胺(1.8 mL)中反應得到產物5a (37.6 mg, 70%)(石油醚/乙酸乙酯/ 二氯甲垸=5/1/1)為白色固體，熔點184-186°C (二氯甲烷/正己烷)。
&畫R (300 MHz, CDC13, 50 °C) S 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.16 (m， 3H), 5.80-5.72 (m， IH)， 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 4H)， 3.23-3.08 (m, 5H)， 2.83 (dd， 《/= 8.4 Hz， J= 2.7
1H), 2.55 (t, /= 13.8 Hz， IH)， 2.37 (t, /= 14.7 Hz, 1H), 1.71-1.51 (m, 3H), 1.03 (d, J= 9.6 Hz, 1H); 13CNMR(75腿z， CDC13): 5 172.0, 141.8, 140.5, 128.0, 127.5, 127.4, 126.9, 59.3, 57.8, 52.7, 35.6， 34.7, 30.9, 30.2, 14.5; IR(KBr, cm.1): 2955, 1736, 1481, 1433, 1294, 1273， 1235, 1209， 1198, 1177, 1122， 1092, 1035; MS (ESI， m/z): 432 (Ivf, 29.77)， 145 (100); Anal. Calcd. for C23H2808 (%): C 63.88, H 6.53; Found: C 63.82， H 6.55. 實施例9、
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)_^
W,/V-二甲基乙醯胺 * 氮氣保護，80°C 16.7 h, 89%
,Ph
=C02CH3 4b
5b
按實施例1所述的方法，4b (75.8 mg, 0.21 mol),碘苯(83.4 mg, 0.41 mol), 碳酸鉀(113.1 mg,0.82mmo1)，和四(三苯基膦)鈀(12.4 mg, 0.01 mmol) in見 iV-二甲基乙醯胺(3 mL)得到產物5b (81.6 mg， 89%)(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲 烷=5/1/1)為白色固體，熔點176-178 °C (二氯甲垸/正己垸)。
NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.32-7.16 (m, 5H)， 5.33-5.15 (m， 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s， 3H), 3.17 (s, 2H), 3.02 (s， 3H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.70-2.41 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 171.3, 171.1， 170.7, 142.2, 140,3， 128.3, 128.1， 127.9， 127.31, 56.5, 56.1, 52.8, 52.7， 51.9， 31.8, 30.9, 30.2, 29.8; IR(KBr, cm-1): 3017, 2954, 1739， 1448， 1435, 1339, 1294,1274, 1244, 1209， 1197， 1176, 1109, 1071， 1055; MS (ESI， m/z): 445.1 (M++H), 467.0 (W+Na); Anal. Calcd. for C24H2808 (%): C 64.85， H 6.35; Found: C 64.86， H 6.36. 實施例10
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)
W,W-二甲基乙醯胺 氮氣保護，80 °C 8h,82%
:C02CH3 4c
按實施例1所述的方法，4c (48.2 mg, 0.11 mmol), 4-氯碘苯(52.4 mg, 0.22 謹ol)，碳酸鉀(59.4 mg, 0.43 mmol),四(三苯基膦)鈀(7.1 mg, 0.006 mmol) in iV， iV-二甲基乙醯胺(1.8 mL)得到產物5c (49.3 mg， 82%)為白色固體，熔點 216-217 °C (二氯甲烷/正己垸)。
^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.83 (d， J= 8,1 Hz, 2H), 7.54 (d, /= 7.8 Hz, IH)， 7.38 (d, /= 8.1 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.25-7.10 (m， 3H)， 6.83-6.70 (m, 3H), 5.04 (dd, /= 12.5 Hz, /= 4.65 Hz, IH)， 4.69 (d, >/= 13.2 Hz, 1H), 4.28-4.09 (m, 2H)， 3.83 (s, 3H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.14 (d, /= 14.7 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 4H), 2.73 (d， J= 15.0 Hz, IH)， 2.49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,CDCb): 5 171.5, 170.5, 143.5, 141.5， 140.0， 138.0, 134.9, 134.2, 133.4, 131.0， 130.0， 128.9, 128.6, 128.1, 128.0， 127.8, 127.7, 127.2， 57.6， 52.6, 52.0， 44.7， 41.9, 32.1, 29.9, 21.6; IR (KBr, cm-1): 3061， 3030， 2951, 1737， 1596, 1492, 1458, 1435, 1346, 1307, 1267, 1215， 1199, 1160, 1091， 1065, 1045, 1014; MS (ESI, m/z): 592.0 (M+ (37C1)+Na)， 590.0 (M+ (35C1)+Na), 587,2 (M+ (37C1)+NH4), 585.0 (M+ (35C1)+NH4), 570.0 (M+ (37C1)+H), 568.0 (M+ (35C1)+H); Anal. Calcd. for C30H30ClNO6S (%): C 63.43, H 5.32, N 2.47; Found: C 63.44, H 5.43, N 2.51. 實施例11formula see original document page 10
按實施例1所述的方法，4d (53.2 mg, 0.12 mmol)，碘苯(50.5 mg， 0.25 mmol), K2C03 (69.5 mg， 0.5 mmol),四(三苯基膦)鈀(7.0 mg， 0.006腿ol)， iV， iV-二甲 基乙醯胺(1.8 mL)得到產物5d (45.4 mg, 73%)(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲垸= 7/1/1)為白色固體，熔點176-178°C (二氯甲垸/正己烷)。
NMR (300 MHz， c -DMSO， 60 °C) S 7.35-7.16 (m, 7H), 7.16-7.08 (m， 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 5.50 (t， ■/= 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s， 6H)， 3.55 (bs， 2H), 3.39 (bs， 2H), 3.31 (bs, 5H), 3.06 (s， 3H)， 2.29 (t， /= 7.5 Hz, 2H)， 2.00-1.87 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz， d-DMSO): S 171.5, 170.6， 142.4, 136.7, 135.4, 135.2, 133.0, 129.0, 127.4， 127.3, 126.8, 126,5， 126.4, 57.6, 56.5, 52.5, 51.8, 33.5, 32.8, 31.3, 30.1, 23.3; IR (KBr， cm-1): 3016, 2952， 1752, 1731, 1494, 1466, 1431， 1333, 1302， 1282, 1258, 1227, 1206, 1174, 1123， 1105， 1067, 1056, 1041; MS (70 ev， EI) m/z (%) 509 (M++l， 14.73), 508 (lvr", 27.61), 115 (100); Anal. Calcd. for C29H3208 (%): C 68.49， H 6.34; Found: C 68.46, H 6.35. 實施例12
=c02ch3 4e
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)_^
A/,W-二甲基乙醯胺 * 氮氣保護，80 °C 13 h, 73%
5e
按實施例1所述的方法，碳酸鉀(95.2 mg, 0.68 mmol),四(三苯基膦)鈀 (10.2 mg， 0.009 mmol), 4e (76.4 mg, 0.17 mmol),碘苯(69.3 mg， 0.34 mmol)，見 iV-二甲基乙醯胺(2.6 mL)得到產物5e (65.4 mg, 73%)(石油醚/乙酸乙酯/二氯 甲烷=7/1/1)為白色固體，熔點187-188 。C(氯仿/石油醚)。
&薩R (300 MHz, CDC13) S 7.29-7.14 (m， 7H)， 7.07 (t, /= 7.1 Hz， 1H), 6.88 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J= 12.0 Hz, ■/= 5.0 Hz， 1H), 3.77 (s， 6H), 3.75 (s, 3H)， 3.52 (d, /= 14.4 Hz, 1H), 3.39 (d， J= 14.4 Hz, IH)， 3.26 (d, ■/= 15.3 Hz， 2H), 2.91-2.75 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.26-1.94 (m, 3H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13): S 171.6， 171.5, 170.8, 142.6, 140.1, 136.1， 133.3， 133.28， 130.37, 129.3, 127.8, 127.5， 127.3, 126.9， 126.0, 59.2， 56.4, 52.63， 52.58， 52.3, 51.6, 33.4， 31.8， 31.4, 29.6, 26.1， 25.0; IR (KBr， cm"): 2953, 2926, 1735, 1643, 1461, 1439, 1274, 1178, 1126, 1075， 1022; MS (ESI, m/z): 561.3 (M++K), 545.3 (]Vr"+Na)， 540.3 (M++NH4)， 523.3 (M++H); Anal. Calcd. for C30H34O8 (%): C 68.95, H 6.56; Found: C 68.88， H 6.59. 實施例13'NH
四(三苯基膦)鈀(5mol%) 碳酸鉀(4當量)
￡ = CO2C2H5
4f
w,/v-二甲基乙SUK
氮氣保護，80'C 16 h, 83%
按實施例1所述的方法，碳酸鉀(55.2 mg, 0.40 mmol),四(三苯基膦)鈀(5.9 mg, 0.005簡ol)， 4f (46.9 mg， 0.10 mmol),碘苯(42.1 mg, 0.21腿ol)， 7V， 7V-二甲 基乙醯胺(1.5 mL)得到產物5f (44.8 mg, 83%)(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷= 5/1/1)為白色固體，熔點181.1-181.3 。C(氯仿/正己烷)。
'H NMR (300 MHz， CDC13) S 7.94 (d， /= 7.8 Hz, 1H)， 7.31 (t， ■/= 7.5 Hz， 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 6H), 6.96-6.80 (m， 3H)， 5.35 (dd, J= 12.8 Hz， /= 4.1 Hz, 1H), 4.68 (d, ■/=
15.3 Hz, 1H), 4.55 (d, >/= 15.0 Hz, 1H), 4.43-4,13 (m, 5H), 3.88 (d, /= 15.0 Hz， 1H), 3.54 (d， 《/=
14.4 Hz, 1H), 3.25 (d, ■/= 14.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, ■/= 14.0 Hz， /= 3.5 Hz, 1H), 2.42 (t， J= 13.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)， 1.36 (t， ■/= 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t， /= 6.9 Hz， 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 170.9, 170.5, 142.2, 141.2， 139.0, 137.5, 135.9, 134.3， 130.7， 130.2, 129.2, 129.1， 128.4， 127.9, 127.3, 127.2, 126.8, 61.8, 61.7, 58.5, 43.6， 42.9, 32.4， 29.5， 21.3, 14.1， 14.0; IR(KBr, cm.1): 3058， 2982, 1732, 1598, 1494, 1456, 1367， 1330, 1268, 1246, 1190, 1155, 1117, 1091, 1067， 1050, 1030, 1004; MS (m/z): 561 (M+, 3.83), 360 (100); Anal. Calcd. for C32H35N06S (%): C 68.43, H 6.28, N 2.49; Found: C 68.38， H 6.38， N 2.45.
1權利要求
1、一種合成9～12元環的中環化合物的方法，其特徵是通過末端有親核基團取代的聯烯和芳基碘化物或烯基碘化物反應，以四(三苯基膦)氯化鈀為催化劑，以碳酸鉀作為鹼，在N，N-二甲基乙醯胺作為溶劑的條件下，80℃攪拌得到9～12元環的中環化合物，反應式如下反應方程式中R＝芳基、烯基；X＝NTs、C(CO2Me)2，、C(CO2Et)2；Nu＝NTs、C(CO2Me)2；m＝1、2；n＝1、2；其步驟是(1)向反應管中加入碳酸鉀，抽換氮氣三次，然後加入四(三苯基膦)鈀、末端有親核基團取代的聯烯、碘化物，最後加入N，N-二甲基乙醯胺，氮氣保護，將混合物加熱到80℃後，維持80度繼續攪拌8～72小時；(2)步驟(1)反應完全後，用水淬滅反應；(3)用乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得相應9～12元環化合物。
2、 根據權利要求1所述的合成中環化合物的方法，其特徵是所述末端有親核基團取代的聯 烯與iV-二甲基乙醯胺的總量比為0.07摩爾/每升。
3、 根據權利要求1所述的合成中環化合物的方法，其特徵是末端有親核基團取代的聯烯與 芳基碘化物當量比為1:2O
4、根據權利要求1所述的合成中環化合物的方法，其特徵是末端有親核基團取代的聯烯與 烯基碘化物當量比為1:3。
5、 根據權利要求1所述的合成中環化合物的方法，其特徵是末端有親核基團取代的聯烯與 四(三苯基膦鈀)的當量比為1:0.05。
6、 根據權利要求1所述的合成中環化合物的方法，其特徵是末端有親核基團取代的聯烯與 碳酸鉀的當量比為1:4。
全文摘要
一種高立體和區域選擇性的合成9～12元環的中環化合物的方法。通過末端有親核基團取代的聯烯與芳基碘化物或烯基碘化物反應，用四(三苯基膦)氯化鈀為催化劑，以碳酸鉀為鹼，在N，N-二甲基乙醯胺為溶劑的條件下，80℃攪拌得到產物。本發明操作簡單，不需使用高度稀釋的反應條件，原料和試劑易得，反應具有高度的區域和立體選擇性，產物易分離純化，適用於合成9～12元的中環產物。
文檔編號C07C67/313GK101550046SQ20091009887
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月21日 優先權日2009年5月21日
發明者傅春玲, 姜昕鵬, 青 楊, 麻生明 申請人:浙江大學