醋酸阿比特龍酯的製備方法

2023-04-30 22:14:21

專利名稱：醋酸阿比特龍酯的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，具體而言，涉及一種製備(3β)-17- (3-吡啶基)-雄甾-5，16- 二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龍酯)(式I)的新方法。
背景技術：
醋酸阿比特龍酯是由Centocor Ortho公司開發的口服有效的CYP17酶不可逆抑制劑，2011年4月28日經美國FDA批准上市。與潑尼松聯用治療去勢抵抗性前列腺癌，其商品名為Zytiga。2011年7月28日，Zytiga獲加拿大衛生部批准。對於前列腺癌患者，荷爾蒙睪丸激素可刺激腫瘤的生長，藥物或手術治療可減少睪丸激素的生成或阻斷睪丸激素的作用。但即使睪丸激素水平較低，前列腺癌也可以繼續增長。阿比特龍靶向抑制調節睪丸激素生成的細胞色素P45017 Al酶活性，減少睪丸激素的生成，從而減緩腫瘤生長。與安慰劑聯用潑尼松相比，接受醋酸阿比特龍酯聯用潑尼松治療患者的中值總存活期延長3. 9個月(分別是14. 8和10. 9個月，P < O. 0001)，即死亡風險減少35%。臨床研究表明，作為阿比特龍的前藥，醋酸阿比特龍酯口服後能迅速被吸收，在肝臟內去乙醯化得到活性成分一阿比特龍，它能使前列腺癌患者體內前列腺特異性抗原水平顯著下降，且不會出現腎上腺皮質功能不全等症狀。目前Zytiga並未在中國上市，但是目前我國前列腺癌發病率逐年上升，防治前列腺癌的工作已刻不容緩，加上目前治療藥物相對較少，因此，高收率、低成本的工業生產具有十分重要的意義。目前有兩條醋酸阿比特龍酯的合成路線。一條是BRITISH TECHNOLOGY GROUPLTD.的Barrie發表的專利W09320097中給出的合成路線以3 β -乙醯基去氫皮質酮(式2)為起始原料，與三氟甲磺酸酐和三乙胺反應經三氟甲基化得到3β-乙醯氧基雄甾-5，16- 二烯-17-基三氟甲磺酸酯(式3)，再與(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化鈀經Suzuki偶聯反應得到醋酸阿比特龍酯(J. Med. Chem. 1995，38，2463-2471)。
權利要求
1.一種製備式I所示(3β)-17- (3-吡啶基)-雄留-5，16-二烯-3-醇醋酸酯的方法，該方法包括如下步驟
2.根據權利要求I所述的方法，其中，在步驟一中，所述催化劑選自4-二甲氨基吡啶和三乙胺中的一種或兩種；所述矽試劑為叔丁基二甲基氯矽烷；反應溫度為(T60°C ;反應時間為15 24小時；反應所用溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。
3.根據權利要求I所述的方法，其中，在步驟二中，所述催化劑為三氯化鈰；反應溫度為-78、°C ;反應時間為4 10小時；所述反應所用溶劑為四氫呋喃、乙醚或苯。
4.根據權利要求I所述的方法，其中，在步驟三中，所述脫水試劑為甲磺醯氯；所述催化劑選自三乙胺和吡啶中的一種或兩種；反應溫度為25飛(TC ;反應時間為3飛小時；反應·溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或N，N- 二甲基甲醯胺。
5.根據權利要求I所述的方法，其中，在步驟四中，所述脫保護試劑為鹽酸；反應溫度為25飛(TC ;反應時間為3飛小時；所述反應所用溶劑為四氫呋喃、甲醇或二氯甲烷。
6.根據權利要求I所述的方法，其中，在步驟五中，所述乙醯化試劑為乙酸酐；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶；反應溫度為25飛(TC;反應時間為1(Γ24小時；所述反應所用溶劑為二氯甲烷、吡啶或四氫呋喃。
全文摘要
本發明提供了一種製備(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯的方法。本發明所述方法採用了傳統的格氏加成反應在三氯化鈰等催化劑的作用下引入吡啶基團，原料廉價易得，經濟實用，環保方便，反應過程易操作(可連續操作)，後處理簡單，並且能夠提高產品質量和收率，有利於工業生產。
文檔編號C07J43/00GK102898495SQ20121045216
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月12日 優先權日2012年11月12日
發明者李援朝, 杜娟娟, 王友富, 王均良, 王榮 申請人:浙江神洲藥業有限公司