取代的2－(氧膦基氧甲基)－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物和組合物及其使用...的製作方法

2023-05-19 04:06:31

專利名稱：：取代的2－(氧膦基氧甲基)－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物和組合物及其使用...的製作方法
背景技術：
：(a)發明領域本發明涉及取代的2-(氧膦基(phosphinyl)氧甲基)-1，2，5-噻二唑噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物，含有它們的藥物組合物以及用它們治療退化性疾病的方法。(b)公開情報的陳述無毒試劑對蛋白水解酶的抑制作用可用於治療退化性疾病，例如氣腫、類風溼關節炎和胰腺炎，在這些疾病中蛋白水解是基本的要素。在生物藥物研究中蛋白酶抑制劑有廣泛的應用。絲氨酸蛋白酶是蛋白水解酶中分布最廣泛的類型。根據底物的特異性，一些絲氨酸蛋白酶具有類胰凝乳蛋白酶或類彈性蛋白酶的特性。胰凝乳蛋白酶和類胰凝乳蛋白酶通常會切斷蛋白質的肽鍵，斷點處蛋白質羧基側鏈的胺基酸殘基是典型的Trp，Tyr，Phe，Met，Leu，或含有芳香或大體積烷基側鏈的其它胺基酸殘基。彈性蛋白酶和類彈性蛋白酶通常會切斷蛋白質的肽鍵，斷點處蛋白質在羧基側鏈的胺基酸殘基是典型的Ala，Val，Ser，Leu，或其它類似的，較小的胺基酸殘基。已經發現類胰凝乳蛋白酶和類彈性蛋白酶兩種酶存在於高等生物體的白細胞、巨細胞和胰液中，由許多種類細菌、酵母菌和寄生物均可分泌這兩種酶。Cha，於生化藥理學(Biochem.Pharmacol.)，1975，24，2177-2185中討論了研究抑制劑與大分子如酶的結合動力學方法，以及測定諸如抑制常數、反應速率和結合和未結合酶濃度等參數的方法。Groutas等人在生物化學和生物物理學研究通訊(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication)，1994，198(1)，341-349中公開了下式化合物其中R1是H、甲基、苄基、CH2COOt-Bu或CH2COOBzl，以及它們對人體白細胞彈性蛋白酶的體外抑制活性。Muller和DuBois在有機化學雜誌(J.Org.Chem.)，1989，54，4471-4473中公開了下式化合物其中R是H、CH3、苄基或(CH2)2SCH3。試驗了該化合物的甜味活性，發現沒有甜味或者有比蔗糖小10倍的甜味。Lee等人在有機化學雜誌(J.Org.Chem.)，1989，54，3077-3083中公開了下式化合物的合成其中R是苯乙基、苯基或1-萘基，沒有公開這些化合物的應用。Lee和Kohn在藥劑學雜誌(JournalofPharmaceuticalScience)，1990，79(8)，716-718中公開了下式化合物其中R4是苯乙基、苯基或1-萘基和R4′是H，或R4和R4′兩者都是苯基。試驗了該化合物的抗驚厥活性，發現四種化合物中有三種沒有抗驚厥活性。Hanewacker等人在製藥文獻(Arch.Pharm.)，1993，326，497-498中公開了下式化合物的合成其中R是CH2CH(CH3)2、環丙基甲基、CH2Ph、(CH2)2Ph、2-呋喃基甲基、1-萘基甲基或3-吲哚乙基。Unterhalt和Hanewacker，製藥文獻(Arch.Pharm.)，1988，321，375-376中公開了下式化合物其中R是氫、甲基、異丙基、CH2CH(CH3)2或苄基，沒有指出其應用。Unterhalt和Hanewacker，製藥文獻(Arch.Pharm.)，1988，321，749-751中公開了下式化合物其中R＝CH3，R1＝H，和R2＝3-吲哚甲基；R＝CH3，R1＝H，和R2＝苯基；R＝C2H5，R1＝H，和R2＝苯基；R＝異丙基，R1＝H，和R2＝苯基；R＝甲基，R1＝CH3O(O)CCH2，和R2＝H；R＝CH3，R1＝HO(O)CCH2，和R2＝H；R＝CH3，R1＝C2H5，和R2＝苯基；R＝R1＝R2＝CH3；R＝C2H5，R1＝R2＝CH3。Aouf等人在四面體快報(TetrahedonLetter)，1991，32(45)，6545-6546公開了4-苯基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。Dewynter等人在四面體(Tetrahedon)，1993，49(1)，65-76公開了下式化合物的合成其中R是CH2Ph或CH2CH(CH3)(C2H5)。Dunlap等人，USP5,236,917，1993年8月17日公布，其中公開了一系列2-取代的糖精衍生物，例如4-(1-甲基乙基)-2-[(3-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基]-1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮S，S，1，1-四氧化物，2-(1-甲基-1H-四唑-5-基-巰甲基)糖精和各種2-滷代甲基糖精衍生物，據稱可用於治療退化性疾病。Strasser等人，德國專利申請DE4141218，公布於1993年6月17日，公開了一系列噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物衍生物，是合成各種1，1-二氧代-[1，2，6]噻二唑甲醯胺的中間體，所述化合物可能用作止痛藥、退熱藥和炎症抑制劑。Desai等人，USP5,187,173，1993年2月16日公布，其中公開了一系列2-取代的2-糖精基甲基、4，5，6，7-四氫-2-糖精基甲基和4，7-亞烷基橋-4，5，6，7-四氫-2-糖精基甲基磷酸酯、膦酸酯和次膦酸酯，據稱可用於治療退化性疾病。類似的內容還公開於USP5,296,496，1994年3月22日公布。發明概述本發明涉及下式I化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽，或其可應用的對映體或外消旋混合物其中R1是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R2是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R3是氫或低級烷基，或者R2與R3一起是-(CH2)n-，其中n是3或4；和A和B獨立地是氫、低級烷基、苯基或苯基-低級烷基。本發明化合物可抑制絲氨酸蛋白酶，特別是人的白細胞彈性蛋白酶的活性，因此可用於治療退化性疾病，例如氣腫、類風溼關節炎、胰腺炎、胰囊性纖維變性、慢性支氣管炎、成人的呼吸窘迫綜合症、炎性腸疾病、牛皮癬、大皰性類天皰瘡、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。優選的上述式I化合物具有下述定義R1是氫或低級烷基；R2是氫或低級烷基；和R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-；和A和B獨立地是氫、低級烷基或苯基-低級烷基。特別優選的上述式I化合物具有下述定義R1是氫或低級烷基；R2是氫或低級烷基；和R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-；和A和B獨立地是低級烷基或苯基-低級烷基。優選的上述式I化合物是2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物和2-(二苄氧基氧膦基氧甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。此外，本發明還涉及用於治療退化性疾病的藥物組合物，它包括抑制蛋白水解酶有效量的式I化合物，同時還包括藥學上可接受的載體、輔劑、稀釋劑或媒介物。此外，本發明還涉及用於治療退化性疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用抑制蛋白水解酶有效量的式I中化合物。優選實施方案的詳細描述此文中使用的術語低級烷基是指有1至大約5個碳原子的直鏈或支鏈烴基鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、3-甲基丁基、正戊基，及其類似物。此文中使用的術語滷素或滷化物是指氯、溴、碘和氟。整個說明書中使用的編號系統是如下文所示的環系此環系在化學文獻中被命名為1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。本發明化合物的合成如流程A所示流程A在約室溫到所用溶劑的沸騰溫度範圍，優選所用溶劑的沸騰溫度下，在適當的有機溶劑如二氯甲烷中，在催化劑量的四烷基滷化銨優選四丁基溴化銨及過量鹼即三乙胺存在下，把其中X是滷素，優選是氯的適當取代的式II的2-滷代甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物衍生物用過量的式III的酸進行處理，由此得到式I化合物。另外，式I化合物還可以通過在約室溫，在適當的有機溶劑如二甲基甲醯胺之中使適當取代的式II的2-滷代甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物衍生物與式III的鹼金屬鹽優選銫鹽(將式III化合物與鹼金屬碳酸鹽如碳酸銫進行反應而製得)反應而製備。可以用化學領域常規的和熟知簡單化學轉換方法使式I化合物上的官能基團發生變化。例如，通過苄氧基氧膦基的催化脫苄基化作用可得到相應的羥基氧膦基基團。可以理解的是，式I化合物在1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物環的C-4位置有不對稱碳原子，因此就可能存在對映體。除非另有說明，本發明延伸到各個對映體形式，包括外消旋體。在某些情況下，使用特定的對映體治療退化性疾病時可能有優勢，例如與使用其它對映體或外消旋體相比有更好的效力，對本領域熟練技術人員而言這種優勢很容易確定。單一對映體可由手性原料合成，或者用化學領域熟知的方法如手性色譜、非對映異構體鹽的分步結晶等方法進行拆分外消旋體來製備。式I化合物可以游離鹼和酸加成鹽兩種形式使用，兩種形式都在本發明的範圍之內。酸加成鹽常常是更方便的使用形式；在實踐中鹽形式本質上同鹼形式的使用。製備酸加成鹽所用的酸優選包括與游離鹼結合能生成藥學上可接受鹽的那些酸，即所述鹽的陰離子在鹽的藥物劑量範圍內對動物機體相對而言是無毒的，這樣游離鹼固有的優異性能就不會被陰離子的副作用所破壞。在本發明的實際應用中，可以方便地使用游離鹼形式，或者其鹽酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。但是，由其它無機酸或有機酸衍生的其它適當的藥學上可接受的鹽也在本發明的範圍內。鹼性化合物的酸加成鹽可用本領域已知的標準方法製備，這些方法包括但不限於把游離鹼溶於含有適當酸的含水醇溶液中，通過蒸發溶液分離出鹽，或者使游離鹼和酸在有機溶劑中進行反應，在此情況下可直接分離出鹽，或者用第二種有機溶劑使其沉澱出來，或者可通過濃縮溶液而得到。雖然本發明鹼性化合物藥用可接受鹽是優選的，但是所有酸加成鹽都在本發明的範圍內。所有的酸加成鹽可作為游離鹼形式的來源，既使一具體的鹽本身只是作為中間產物使用的，例如，當形成該鹽只是為了純化或鑑別，或作為中間體來使用，如採用離子交換法製備藥用可接受鹽。合成式I化合物所需的式II的適當取代的2-滷代甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物可按照流程B所示製備流程B在約室溫到所用溶劑的沸騰溫度，優選在所用溶劑的沸騰溫度範圍內，在適當的有機溶劑如甲苯或二甲基甲醯胺之中，在有催化量的四低級烷基滷化銨，如四丁基溴化銨存在下(注但是，在使用式IV化合物的銫鹽的情況下四低級烷基滷化銨可加可不加)，將式IV的適當取代的1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物或其銨鹽、或其銫鹽(在約室溫，於低級烷醇溶劑如甲醇中用碳酸銫處理式IV化合物而製得)用過量的滷代甲基苯基硫醚處理，得到式VI化合物，式V中的X是滷素，優選氯。然後，在約室溫，在適當的有機溶劑如二氯甲烷之中，用過量的式SO2X2硫醯滷(其中的X是滷素，優選氯)處理式VI化合物，得到式II化合物。式IV的適當取代的1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物可按流程C所示製備。流程C在約室溫到所用溶劑的沸騰溫度範圍內，在適當的低級烷醇溶劑如甲醇中，將其中R是低級烷基的適當取代的式VII化合物用過量的鹼金屬低級烷醇鹽如甲醇鈉處理，接著再用質子源，如BIO-RAD50W-X8H+離子交換樹脂處理，得到式IV化合物。另外，當需要其中R3是低級烷基的式IV化合物時，可如流程D說明製備流程D在約室溫到所用溶劑沸騰溫度或溶劑混合物的沸騰溫度，在適當的有機溶劑如甲苯、二甲基甲醯胺或其混合物之中，在有催化量的四低級烷基滷化銨，如四丁基溴化銨存在下，用過量的，其中X是滷素，優選溴的式VIII的苄基滷化物處理R3是氫的式IV化合物，得到式IX化合物。然後，在約0℃到所用溶劑的沸騰溫度，優選在約0℃到室溫的溫度範圍內，在適當的有機溶劑如四氫呋喃中，在過量鹼如叔丁醇鉀存在下，將式IX化合物用過量的式X的烷基化試劑(R3X′，其中R3是低級烷基和X′是滷素，優選碘)進行處理，得到式XI化合物。然後，在約室溫到所用溶劑的沸騰溫度範圍內，優選在約室溫，在適當的催化劑，優選鈀/碳存在下，在適當的低級烷醇溶劑如甲醇中，用過量的適當氫給體，優選甲酸銨處理式XI化合物以脫苄基，得到其中R3是低級烷基的式IV化合物。用於合成式IV化合物的式VII化合物可如流程E說明製備流程E在約-10℃到約室溫的溫度範圍內，在適當的有機溶劑如二氯甲烷中，在過量鹼如三乙胺存在下，將其中X是滷素，優選氯的式XII滷代磺醯基異氰酸酯用過量的式XIII的α-胺基酸酯和過量的苄基醇進行處理，其中式XIII中的R是低級烷基和X-是滷素，優選氯，得到式XIV化合物(注如果需要，可以把α-胺基酸酯用作限定試劑而不用滷代磺醯基異氰酸酯)。然後，在低級烷醇溶劑如甲醇中，在催化劑，優選鈀/碳存在下，在氫氣壓力為大約50-55psi的情況下，使式XIV化合物氫化，生成式VII化合物。式III酸可買到，或者用本領域已知的方法製備(參見，例如，USP5,296,496和5,187,173，在此引用作為參考)。式V的滷代甲基苯基硫醚、式VIII的苄基滷、式X的烷基化試劑、式XII的滷代磺醯基異氰酸酯和式XIII的α-胺基酸酯可買到，或者用本領域已知的方法製備，或者用下文實施例所描述的方法製備。本發明化合物的結構由合成模式，以及一或多種元素分析、紅外、核磁共振和質譜來確定，反應過程和產品的鑑定與產品的均勻性由一或多種薄層色譜(TLC)、高壓液相色譜(HPLC)或氣-液色譜(GLC)評價。下面的實施例將進一步說明，但不限制本發明。所有的熔點(m.p.)以攝氏溫度(℃)給出，溫度未經校正。實施例1(a)於0-5℃，在7.36ml(84.8mmol)氯磺醯基異氰酸酯的150ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，84.7mol)，將上述溶液在此溫度下攪拌1.5小時後，於0-5℃，向其中加入含有三乙胺(25.54g，0.2528mol)的15.62g(93.25mol)2-氨基-戊酸甲酯鹽酸鹽的500ml二氯甲烷溶液，將此混合物攪拌過夜，溫熱至室溫。把反應混合物傾倒入600ml10％HCl水溶液，用氯化鈉飽和，分離有機層。水層用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1，2×200ml)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和真空濃縮得到2-(N-羰基苄氧基氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(式XIVR＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)，為固體。(b)將2-(N-羰基苄氧基氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(33g)的甲醇(250ml)的溶液在氮氣中冷卻至0℃，向其中加入1.4g10％Pd/C。將混合物放於帕爾儀中於55psi氫化2小時。用CELITE塞濾出催化劑，真空濃縮濾液和用快速矽膠柱色譜純化(用50％乙酸乙酯/己烷)，得到13.5g(76％)2-(氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(式VIIR＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)的固體。(c)將2-(氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(13g，0.05mmol)的甲醇(150ml)溶液加入甲醇鈉(5.54g，由2g鈉製備)的150ml甲醇溶液，把得到的反應混合物回流18小時。然後，把混合物冷卻，用BIO-RAD50W-X8H+離子交換樹脂中和及過濾，真空濃縮濾液後得到油狀物，將其用甲醇/己烷結晶得到10.8g(定量)4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IVR1＝H；R2＝丙基；R3＝H)。(d)將懸浮於150ml甲苯的4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(5.0g，28.25mmol)加入苯甲基溴(5.32g，31.03mmol)和四丁基溴化銨(0.9g，0.28mmol)，把得到的混合物回流19小時，冷卻、過濾和真空濃縮。殘餘物用快速色譜純化得到2.97g(39％)2-苯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IXR1＝H；R2＝丙基)的固體，m.p.63.5-65.5℃。(e)0℃下，把叔丁醇鉀(1.05g，9.37mmol)加入2-苯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(2.4g，8.95mmol)的25mlTHF溶液，混合物於此溫度下攪拌1小時。在此混合物中加入甲基碘(6.35g，44.73mmol)，使得到的混合物於0℃攪拌0.5小時，和在室溫攪拌4小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨使反應停止，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌。將有機層乾燥和真空濃縮，殘餘物用快速色譜純化得到2.4g(95％)2-苯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式XIR1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基)，為油狀物。(f)在含有甲酸銨(14g)的3.5g10％Pd/C於150ml甲醇的懸浮液中加入2-苯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(8.7g)的40ml甲醇溶液，混合物在室溫攪拌15小時，通過CELITE塞過濾，殘餘物用甲醇洗滌，真空濃縮合併的濾液得到7.6g4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IVR1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基)，為固體。(g)將4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(9g)、苯巰甲基氯(7.43g)和四丁基溴化銨(1g)懸浮於200ml甲苯的混合物回流8小時，冷卻，真空濃縮。殘餘物用快速色譜純化(15-20％在己烷中的乙酸乙酯)得到8.5g(88％)2-苯巰甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VIR1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基)。(h)在2-苯巰甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(8.4g)的150ml二氯甲烷溶液中加入磺醯氯(3.22ml)，混合物於室溫攪拌3小時。真空濃縮該混合物，殘餘物用快速色譜(矽膠)純化，得到5.7g2-氯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IIR1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基；X＝Cl)，為固體。(i)將2-氯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(1g，4.16mmol)、磷酸二乙酯(式IIIA＝B＝Et)(0.96g，6.63mmol)、四丁基溴化銨(94mg，0.29mmol)和三乙胺(0.63g，6.23mmol)於二氯甲烷(20ml)中的混合物回流24小時，然後冷卻。在另加入四丁基溴化銨以後，混合物再回流48小時，並冷卻。混合物用矽膠快速色譜純化(的乙酸乙酯/己烷)，得到0.98g(66％)2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IA＝B＝Et；R1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基；)，為油狀物。實施例2(a)於0℃，用35分鐘時間，在攪拌著的7.36ml(84.9mmol)氯磺醯基異氰酸酯的150ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，84.7mmol)，上述溶液在此溫度下攪拌2小時後，於0-5℃，向其中加入含有三乙胺(36.36ml)的15.62g(93.25mmol)DL-纈氨酸甲酯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液，將此混合物攪拌過夜，溫熱至室溫。把反應混合物傾倒入600ml10％HCl水溶液，用氯化鈉飽和，分離有機層。水層用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和真空濃縮得到30gN-(羰基苄氧基氫基磺醯基)-DL-纈氨酸甲酯(式XIVR＝CH3；R1＝H；R2＝異丙基；R3＝H)，為固體。(b)在氮氣中將N-(羰基苄氧基氨基磺醯基)-DL-纈氨酸甲酯(28.5g)的甲醇(200ml)溶液冷卻至0℃，並加入1.8g10％Pd/C。將混合物放在帕爾儀中於55psi氫化2小時。用CELITE塞濾出催化劑，真空濃縮濾液和用快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到17.2g(46％)N-(氨基磺醯基)-DL-纈氨酸甲酯(式VIIR＝CH3；R1＝H；R2＝異丙基；R3＝H)，為固體。(c)把新製備的甲醇鈉(6.41g，由2.3g鈉製備)的100ml甲醇溶液加入到N-(氨基磺醯基)-DL-纈氨酸甲酯(16.6g，0.079mmol)的甲醇(150ml)溶液中，把得到的反應混合物攪拌6小時。把混合物冷卻，用BIO-RAD50W-X8H+離子交換樹脂中和及過濾，真空濃縮濾液後得到16.4g粗製的4-異丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IVR1＝H；R2＝異丙基；R3＝H)。(d)使懸浮於甲苯/DMF(200ml/50ml)的8g(44.94mmol)4-異丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(將其溶於甲醇，用離子交換樹脂調至pH為5，過濾，和真空濃縮除去甲醇)、苯甲基溴(8.09g，47.2mol)和四丁基溴化銨(1.5g，4.66mmol)的混合物於130℃反應30小時，冷卻得到的混合物，真空濃縮過量的甲苯，殘餘物用200ml水稀釋和用乙醚/乙酸乙酯(4∶1，700ml)萃取。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥和真空濃縮，得到的殘餘物用快速色譜純化，得到8.6g(72％)2-苯甲基4-異丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IXR1＝H；R2＝異丙基)，為固體。(e)0℃下，把叔丁醇鉀(3.53g，29mmol)的THF溶液中加入2-苯甲基-4-異丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(7.7g，29mmol)的THF溶液，混合物於此溫度下攪拌1小時。在此混合物中加入甲基碘(20.38g，0.143mol)，使得到的混合物在室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中加入鹽水使反應停止，用乙醚萃取，有機層用鹽水洗滌。將有機層乾燥和真空濃縮，殘餘物用快速色譜純化得到7.1g(88％)2-苯甲基-4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式XIR1＝H；R2＝異丙基；R3＝甲基)的固體。(f)在氮氣下，在含有甲酸銨(15g)的3.5g10％Pd/C於150ml甲醇懸浮液中加入2-苯甲基-4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(7.1g)的50ml甲醇溶液，混合物在室溫攪拌7小時，通過CELITE塞過濾，殘餘物用甲醇洗滌，真空濃縮合併的濾液得到15g4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物2-銨鹽(式IVR1＝H；R2＝異丙基；R3＝甲基；為銨鹽)。(g)將4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物2銨鹽(5.26g，25.2mmol)、苯巰甲基氯(5.6g，35.2mmol)和四丁基溴化銨(0.81g，2.51mmol)懸浮於200ml甲苯/DMF(3∶1)的混合物回流16小時，冷卻和真空濃縮。殘餘物用150ml水稀釋，用乙醚/乙酸乙酯(5∶1，600ml)萃取，有機層用水和鹽水洗滌，乾燥。真空濃縮有機層，殘餘物用快速色譜純化得到6.47g(82％)2-苯硫基甲基-4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VIR1＝H；R2＝異丙基；R3＝甲基)，為固體，m.p.82-82℃。(h)在2-苯硫基甲基-4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(6.38g，23.31mmol)的150ml二氯甲烷溶液中加入磺醯氯(2.5ml，30.4mmol)，混合物於室溫攪拌2小時。真空濃縮該混合物，殘餘物用己烷研磨，得到4.32g(88％)2-氯甲基-4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IIR1＝H；R2＝異丙基；R3＝甲基；X＝Cl)，為固體，m.p.118.5-119.5℃。(i)將2-氯甲基-4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(0.5g)加入含有三乙胺(0.31g)的磷酸二乙酯(式IIIA＝B＝Et)(0.48g)於二氯甲烷中的溶液，使混合物回流48小時，並冷卻。真空濃縮該混合物，殘餘物用矽膠快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷)，得到0.36g(48％)2-(二乙氫基氧膦基氧甲基)-4-異丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IR1＝H；R2＝異丙基；R3＝甲基；A＝B＝Et)，為油狀物。實施例3(a)於0-5℃攪拌下，在7.36ml(84.9mmol)氯磺醯基異氰酸酯的150ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，84.7mmol)，上述溶液在此溫度下攪拌1.5小時後，於0-5℃，向其中加入含有三乙胺(25.54g，0.2528mol)的15.62g(93.25mmol)2-氨基-戊酸甲酯鹽酸鹽的500ml二氯甲烷溶液，將此混合物攪拌過夜，溫熱至室溫。把反應混合物傾倒入600ml10％HCl水溶液，用氯化鈉飽和，分離有機層。水層用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1，2×200ml)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和真空濃縮得到28.2g(87.6％)的2-(N-羰基苄氧基氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(式XIVR＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)，為固體。(b)在氮氣中將2-(N-羰基苄氧基氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(26.7g)的甲醇(200ml)溶液冷卻至0℃，並加入1.5g5％Pd/C。將混合物放在帕爾儀中氫化2小時。用CELITE塞濾出催化劑，真空濃縮濾液和用快速矽膠色譜純化(二氯甲烷中含4-6％甲醇)，得到11.0g(62％)2-(氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(式VIIR＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)，為固體，m.p.63-64℃。(c)將2-(氨基磺醯基)氨基戊酸甲酯(10.5g，0.05mmol)的甲醇(100ml)溶液加入甲醇鈉(3.78g，由1.61g鈉製備)的100ml甲醇溶液中，把得到的反應混合物回流18小時。然後，把混合物冷卻，用BIO-RAD50W-X8H+離子交換樹脂中和及過濾，真空濃縮濾液後得到油狀物，將其用甲醇/己烷結晶得到6.5g(73％)4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IVR1＝H；R2＝丙基；R3＝H)。(d)將4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(5.1g，28.65mmo1)懸浮於210ml甲苯的混合物中加入四丁基溴化銨(0.92g，2.86mmol)和苯巰甲基氯(4.93g，2.86mmol)，把得到的反應混合物回流18小時，將混合物冷卻，過濾，真空濃縮濾液，殘餘物用矽膠快速柱色譜(含20％乙酸乙酯的己烷)純化得到5.39g(63％)2-苯巰甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VIR1＝H；R2＝丙基；R3＝H)。(e)在2-苯巰甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(5.23g，17.43mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入磺醯氯(2.15ml，26.07mmol)，混合物於室溫攪拌3小時。真空濃縮該混合物，殘餘物在己烷(200ml)中研磨2小時，得到固體經過濾乾燥得3.54g(90％)2-氯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IIR1＝H；R2＝丙基；R3＝H；X＝Cl)，為固體。(f)將2-氯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(1g，4.42mmol)加入含有三乙胺(0.67g，6.63mmol)的磷酸二乙酯(式IIIA＝B＝Et)(1.02g，6.62mmol)的二氯甲烷(5ml)中的溶液中，使混合物回流24小時，並冷卻。真空濃縮該混合物，殘餘物用矽膠快速色譜純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到0.54g(35％)2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IR1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基；A＝B＝Et)，為油狀物。實施例4(a)在N-叔丁氧基羰基-肌氨酸(50g，0.264mol)的700ml苯溶液中一次加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU；40.19g，0.264mol)。在上述澄清溶液中一次加入74.84g(0.528mol)甲基碘，使得到的澄清溶液回流7小時。再加入甲基碘(16ml)以後，攪拌回流反應混合物，然後冷卻至室溫，再攪拌過夜。過濾反應混合物，殘餘物用乙醚洗滌，，合併的濾液用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。得到的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮後得到46.38g(86.4％)N-叔丁氧基羰基-肌氨酸甲酯，為黃色油狀物。(b)在氮氣下，-78℃，用注射器把2MLDA(70.32ml，0.14mol)溶液加入N-叔丁氧基羰基-肌氨酸甲酯(26g，0.1279mol)的40ml無水THF的溶液中，混合物在此溫度下攪拌30分鐘。於-78℃，在上述混合物中一邊攪拌一邊加入4-溴-2-甲基-2-丁烯(20g，0.134mol)，使得到的混合物溫熱至室溫。於-78℃，在反應混合物中加入6ml飽和氯化銨溶液使反應停止，加20ml水，得到的反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，和真空濃縮得到黃色油狀物，將此油狀物用矽膠柱色譜純化(在己烷中含有20％乙酸乙酯)得到22.1g(63.7％)N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯基)肌氨酸甲酯的油。(c)將N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯基)肌氨酸甲酯(22.1g，81.44mmol)的400ml甲醇溶液在氮氣下冷卻至0℃，加入1.5g10％Pd/C，將此混合物放在帕爾儀中於50psi氫化6小時。用CELITE塞過濾出催化劑，真空濃縮濾液得到22.04g(99％)N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基丁基)肌氨酸甲酯，為油狀物。(d)將N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基丁基)肌氨酸甲酯(22.04g，80.62mmol)於360mlHCl乙醚液中的混合物於室溫攪拌3天。得到的混合物於冰浴中冷卻，真空濃縮溶劑，乾燥後得到13.17g(78％)2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯鹽酸化物(式XIIIR＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3；X-＝Cl-)，用甲醇/乙醚重結晶，m.p.110-111℃。(e)在氮氣下，於0-5℃，在攪拌著的5.77ml(66.78mmol)氯磺醯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(6.89ml，66.57mmol)。在攪拌上述溶液1小時之後，於0-5℃向其中加入含有三乙胺(27.33ml，194.62mmol)的13.166g(62.78mmol)2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液，將此混合物攪拌過夜，溫熱至室溫。將反應混合物傾入600ml10％HCl水溶液，用氯化鈉飽和，分離有機層。水層用二氯甲烷萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥和真空濃縮，用矽膠柱色譜純化(在己烷中含有20％乙酸乙酯)得到21.22g(87.2％)的N-(羰基苄氧基氨基磺醯基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(式XIVR＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)，為油狀物。(f)將N-(羰基苄氧基氨基磺醯基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(20.6g，53.17mmol)的200ml甲醇溶液在氮氣下冷卻至0℃，加入1.5g10％Pd/C，將此混合物放在帕爾儀中氫化3.5小時。用CELITE塞過濾出催化劑，真空濃縮濾液得到13.24g(98.6％)N-(氨基磺醯基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(式VIIR＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)，為油狀物。(g)氮氣中，將N-(氨基磺醯基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(12.28g，48.67mmol)的甲醇(150ml)溶液加入甲醇鈉(Na＝2.1g，95.71mmol)的150ml冰冷甲醇溶液中，把得到的反應混合物在氮氣中於室溫攪拌1.5小時。然後，混合物用離子交換樹脂(BIO-RADAg50W-X8；200-400目)處理40分鐘，過濾。真空濃縮濾液後得到10.7g(99.8％)4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物鈉鹽(式IVR1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝H；為鈉鹽)，為固體，m.p.212-214℃。(h)將4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物的銫鹽(使7.7g(34.95mmol)實施例4(g)化合物的甲醇溶液與5.13gCs2CO3反應，然後除去溶劑並高真空乾燥而製備)和苯巰甲基氯(6.65g，41.94mmol)懸浮於DMF的混合物在85℃加熱17小時。冷卻，傾入300ml冰-水。反應混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空濃縮有機層，殘餘物用矽膠柱色譜純化(在己烷中含10％乙酸乙酯)得到8.15g(70.6％)2-苯巰甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VIR1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)，為固體。(i)在2-苯巰甲基-4-甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(8.15g，24.66mmol)的200ml二氯甲烷溶液中一次加入磺醯氯(2.36ml，29.6mmol)，混合物於室溫攪拌3.5小時。真空濃縮該混合物，殘餘物在己烷中研磨得到4.64g(70％)2-氯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IIR1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3；X＝Cl)，為固體，m.p.59-60℃。(j)室溫下，在磷酸二苄基酯的銫鹽(式IIIA＝B＝CH2Ph)(使2.07g片磷酸酯和1.21g碳酸銫在甲醇中進行反應，然後除去甲醇而製備)的30mlDMF溶液中加入2-氯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(1g，3.72mmol)，使得到的混合物在室溫攪拌48小時。將混合物傾入冰/水，用乙酸乙酯萃取，有機層用水、鹽水洗滌和乾燥。真空濃縮該溶劑和殘餘物用矽膠快速色譜純化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到0.29g(15％)2-(二苄氧基氧膦基氧甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IR1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3；A＝B＝CH2Ph)，為油狀物。實施例5(a)按照與實施例4(b)所述類似的方法，只是用2.1當量的甲基碘代替4-溴-2-甲基-2-丁烯，使用2.2當量的二異丙基氨化鋰(LDA)，預期可以製備下式化合物(CH3)2C(CO2CH3)N(CH3)(CO2tBu)。(b)按照與實施例4(d)所述類似的方法，只是用實施例5(a)化合物代替實施例4(c)，預期可以製備下式化合物(CH3)2C(CO2CH3)NH(CH3)·HCl。按照與實施例1(a)-(c)所述類似的方法，只是用適當的式XIII的α-胺基酸酯代替實施例1(a)的正纈氨酸甲酯鹽酸鹽，預期可以製備表I所示的式IV化合物。表I實施例編號R1R2R3使用的酯6CH3CH3CH3(CH3)2C(NHCH3)CO2CH3·HCl7CH2PhHHC6H5CH2CH(NH2)CO2CH3·HCl按照與實施例1(g)所述類似的方法，只是用適當的式IV化合物代替4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物，預期可以製備表II所示的式VI化合物。表II實施例編號R1R2R38CH3CH3CH39CH2PhHH按照與實施例1(h)所述類似的方法，只是用適當的式VI化合物代替2-苯巰基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物，預期可以製備表III所示的式II化合物。表III按照與實施例1(i)所述類似的方法，只是用適當的式III化合物代替(EtO)P(O)OH，合適的話，用適當的式II化合物代替2-氯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物，預期可以製備表IV所示的式I化合物。表IV實施例16在10％鈀/碳存在下，於甲醇中氫化2-(二苄氧基氧膦基氧甲基)4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物可製備2-(二羥基氧膦基氧甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IR1＝H；R2＝(CH2)CH(CH3)2；R3＝CH3；A＝B＝H)實施例17(a)於0℃，用35分鐘在攪拌著的7.36ml(85mmol)氯磺醯基異氰酸酯的180ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，85mmol)。在此溫度下攪拌上述溶液2小時之後，於0-5℃向其中加入含有三乙胺(35.3ml)的16.65g(93mmol)2-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽的二氯甲烷(500ml)溶液，將得到的混合物攪拌過夜，溫熱至室溫。將反應混合物傾入600ml10％HCl水溶液，用氯化鈉飽和，分離有機層。水層用二氯甲烷萃取(2×200ml)，合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和真空濃縮，得到31gN-(羰基苄氧氨基磺醯基)-2-哌啶羧酸甲酯(式XIVR＝CH3；R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)，為固體。(b)將N-(羰基苄氧基氨基磺醯基)-2-哌啶羧酸甲酯(29.8g)的甲醇(300ml)溶液在氮氣下冷卻至0℃，加入1.8g10％Pd/C，將此混合物放在帕爾儀中於55psi氫化2小時。用CELITE塞過濾出催化劑，濾液經真空濃縮和用快速色譜純化(在己烷中含35-40％乙酸乙酯)得到17g(46％)N-(氨基磺醯基)-2-哌啶羧酸甲酯(式VIIR＝CH2；R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)的固體，m.p.72-74℃。(c)將N-(氨基磺醯基)-2-哌啶羧酸甲酯(15g，0.067mmol)的甲醇(100ml)溶液加入新製備的甲醇鈉(6.05g，由2.1g鈉製備)的150ml甲醇溶液中，把得到的反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物冷卻，用BIO-RAD50W-X8H+離子交換樹脂中和和過濾。真空濃縮濾液得到14.4g1，2，5-噻二唑並[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氫吡啶-3-酮1，1-二氧化物(式IVR1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)。(d)在懸浮於400ml甲苯中的1，2，5-噻二唑並[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氫吡啶-3-酮1，1-二氧化物(10.0g，52.6mmol)的混合物之中加入苯巰甲基氯(10.85g，68.4mmol)和四丁基溴化銨(1.69g)。將得到的混合物回流6小時，冷卻，過濾，和真空濃縮濾液。殘餘物用快速柱色譜純化(在己烷中含25％乙酸乙酯)得到12.83g(78％)2-苯硫基甲基-1，2，5-噻二唑並[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氫吡啶-3-酮1，1-二氧化物(式VIR1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)，為油狀物。(e)在2-苯巰甲基-1，2，5-噻二唑並[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氫吡啶-3-酮1，1-二氧化物(12g)的250ml二氯甲烷溶液中加入磺醯氯(4.63ml)，混合物在室溫攪拌3小時。真空濃縮混合物，殘餘物在己烷(200ml)中研磨2小時，過濾得到的固體，用己烷洗滌，乾燥後得到8.1g(88％)2-氯甲基-1，2，5-噻二唑並[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氫吡啶-3-酮1，1-二氧化物(式IIR1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-；X＝Cl)，為固體，m.p.124-125℃。(f)在室溫下，把2-氯甲基-1，2，5-噻二唑並[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氫吡啶-3-酮1，1-二氧化物(1g，4.42mmol)加入磷酸二乙酯(式IIIA＝B＝Et)(1.02g，6.62mmol)和三乙胺(0.67g，6.63mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，使得到的混合物回流24小時然後冷卻。將混合物用矽膠快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷)，得到0.3g(22％)2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-1，2，5-噻二唑並[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氫吡啶-3-酮1，1-二氧化物(式IA＝B＝Et；R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)，為油狀物。生物試驗結果已經發現本發明化合物有代表性的實施例具有有價值的藥理性質。具體地說，發現它們能抑制絲氨酸蛋白酶，特別是人的白細胞彈性蛋白酶，因此可用於治療退化性疾病，例如氣腫、類風溼關節炎、胰腺炎、胰囊性纖維變性、慢性支氣管炎、成人的呼吸窘迫綜合症、炎性腸疾病、牛皮癬、大皰性類天皰瘡、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。本發明化合物有代表性的實施例的藥理性質可通過下述常規的體外生物試驗方法來證明。在管形瓶中把試驗化合物(抑制劑)溶於DMSO以生成抑制劑儲備液，其濃度範圍為200-1000μM。在含有2.4ml緩中溶液(50mMN-[2-羥基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]/NaOH，500mMNaCl，在25℃pH7.8)的試驗用管形瓶(管形瓶分別為1，2和3)中將儲備液稀釋(1∶4，1∶16，1∶64)，加入DMSO，使各瓶溶液總體積是3.2ml。從試驗管形瓶取70μl、50μl、35μl和25μl抑制劑放於96-穴微量滴定板的第一組4個穴中，在每個穴中加入25％DMSO/緩衝溶液使各穴溶液總體積為90μl。以類似的方式處理由試驗管形瓶2和3中取出的抑制劑放於第5-12穴，得到12個不同的抑制劑濃度。同時對含有90μl25％DMSO/緩衝溶液但不含有抑制劑的4個穴(穴13-16)同加抑制劑的穴一樣處理，以作為對照。然後在16個穴中同時加入150μl底物溶液(在19.5ml緩衝溶液中加入500μl人的白細胞彈性蛋白酶(HLE)底物MeOSuc-AlaAla-Pro-Val-pNA(18.7mM，於DMSO中)而製備)，充分混合每個穴中的溶液。把96-穴微量滴定板放入微量滴定板讀數器#89815A分光光度儀，在16個穴的每個穴中同時加入110μl酶溶液(按下述方法製備在一個閃爍儀管形瓶中將20ml緩衝溶液和20mg小牛血清清蛋白的混合物緩慢渦流攪拌，加入5μlHLE儲備液(1mg/ml，溶於無離子水))，使每穴中的溶液充分混合，然後在410nM收集隨時間變化的吸收數據度，直到試驗完成。應該注意的是，雖然這些試驗方法可以用手工進行，但是優選用HewlettPackardMicroAssaySystemRobot進行機器人試驗。這樣得到的吸收度對時間的曲線給出增長曲線，其最終斜率等於最終穩態速度(Vf)。用ENZFITTER(Elseviersoftware)，4個對照試驗的增長曲線([I]＝0)應用線性回歸分析產生在沒有抑制劑時的酶反應速度值(V0)，將其平均，得到單一的固定值。然後，由下面的曲線得到抑制常數由此得到一線性曲線，其中和[S]是底物的的濃度，Km是米氏常數(Michaelisconstant)。表V綜合了本發明有代表性的化合物對人的白細胞彈性蛋白酶的抑制活性的試驗結果。表V實施例編號No.Ki(nM)1(i)22(i)6803(f)254(j)1.517(f)500本發明化合物可用本領域熟知的常規製藥方法製劑用於藥用；這就是說，(可用於固體或液體形式的口服給藥、腸胃外給藥、局部給藥或氣霧劑吸入給藥等)，製成藥物組合物，它含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，同時還有一種或多種生理上可接受的載體、輔劑、稀釋劑或媒介物。用於口服給藥的固體組合物包括壓片、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體組合物中，把活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，所述稀釋劑例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖。這些組合物也可以含有其它非惰性稀釋劑的物質，例如潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石和其類似物。用於口服給藥的液體組合物包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，其中含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水和液體石蠟。除了惰性稀釋劑以外，這些組合物中還可以含有輔劑如溼潤劑和懸浮劑，以及甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。按照本發明，口服給藥的組合物還包括可吸收物質膠囊，如明膠，含有所述的活性組分，加入或未加稀釋劑或賦形劑。按照本發明用於腸胃外給藥的製劑包括無菌水溶液、含水有機溶液和有機溶液，懸浮劑和乳劑。有機溶劑或懸浮介質的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油，以及可注射的有機酯類如油酸酯。這些組合物還可以含有輔劑如穩定劑、防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。按照本發明用於局部給藥或氣霧劑吸入給藥的製劑包括在藥學上可接受的媒介物如水、含水的醇、乙二醇、油溶液或油-水乳液和類似物之中溶解或懸浮本發明化合物。如果需要，本發明化合物可進一步與緩慢釋放或靶釋放系統如聚合物基質、脂質體和微球混合。在這些組合物中活性組分的百分數可以變化，這樣就可以得到適當的劑量。對具體的患者給藥劑量可用下述標準根據醫生的判斷變化給藥途徑、治療時間、患者的體重和身體條件、活性化合物的效力和患者對該化合物的反應。醫生在對所有的標準給予考慮之後，即可從患者利益出發作出最佳診斷，很容易地確定活性化合物有效劑量。權利要求1.下式化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽，或其可應用的對映體或外消旋混合物其中R1是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R2是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-，其中n是3或4；A和B獨立地是氫、低級烷基、苯基或苯基-低級烷基。2.按照權利要求1的化合物，其中A和B獨立地是氫、低級烷基或苯基-低級烷基。3.按照權利要求2的化合物，其中R1是氫或低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-。4.按照權利要求3的化合物，其中A和B獨立地是低級烷基或苯基-低級烷基。5.按照權利要求4的化合物，其中A和B獨立地是乙基和苯甲基；R2是氫或低級烷基；R3是氫或甲基；或者R2與R3一起是-(CH2)4-。6.按照權利要求5的化合物，其中R1是氫、丙基、異丙基或3-甲基丁基；R2是氫、丙基、異丙基或3-甲基丁基；和R3是氫或甲基；或者R2與R3一起是-(CH2)4-。7.按照權利要求6的化合物，其中的化合物是2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。8.按照權利要求62-(二苄氧基氧膦基氧甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。9.用於治療退化性疾病的藥物組合物，包括藥學上可接受的載體、輔劑、稀釋劑或媒介物，以及抑制蛋白水解酶有效量的下式化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽，或其可應用的對映體或外消旋混合物其中R1是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R2是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-，其中n是3或4；A和B獨立地是氫、低級烷基、苯基或苯基-低級烷基。10..按照權利要求9的藥物組合物，其中A和B獨立地是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-。11.按照權利要求10的藥物組合物，其中A和B獨立地是低級烷基或苯基-低級烷基。12.按照權利要求11的藥物組合物，其中R1是氫、丙基、異丙基或3-甲基丁基；R2是氫、丙基、異丙基或3-甲基丁基；和R3是氫或甲基；或者R2與R3一起是-(CH2)4-；A和B獨立地是乙基和苯甲基。13.按照權利要求12的藥物組合物，其中的化合物是2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。14.按照權利要求12的藥物組合物，其中的化合物是2-(二苄氧基氧膦基氧甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。15.治療退化性疾病的方法，其中包括給需要這種治療的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的的下式化合物，或其鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，或其可應用的對映體或外消旋混合物其中R1是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R2是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-，其中n是3或4；A和B獨立地是氫、低級烷基、苯基或苯基-低級烷基。16.按照權利要求15的方法，其中A和B獨立地是氫、低級烷基或苯基-低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是氫或低級烷基；或者R2與R3一起是-(CH2)n-。17.按照權利要求16的方法，其中A和B獨立地是低級烷基或苯基-低級烷基。18.按照權利要求17的方法，其中R1是氫、丙基、異丙基或3-甲基丁基；R2是氫、丙基、異丙基或3-甲基丁基；和R3是氫或甲基；或者R2與R3一起是-(CH2)4-；以及A和B獨立地是乙基和苯甲基。19.按照權利要求18的方法，其中的化合物是2-(二乙氧基氧膦基氧甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。20.按照權利要求18的方法，其中的化合物是2-(二苄氧基氧膦基氧甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。21.按照權利要求15的方法，其中所述的退化性疾病選自氣腫、類風溼關節炎、胰腺炎、胰囊性纖維變性、慢性支氣管炎、成人呼吸窘迫綜合症、炎性腸疾病、牛皮癬、大皰性類天皰瘡、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。22.按照權利要求21的方法，其中所述的退化性疾病選自氣腫、胰囊性纖維變性、慢性支氣管炎，和成人呼吸窘迫綜合症。全文摘要本發明涉及取代的2－(氧膦基氧甲基)－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物,含有它們的藥物組合物以及用它們治療退化性疾病的方法。文檔編號A61P29/00GK1173179SQ95197438公開日1998年2月11日申請日期1995年11月30日優先權日1994年12月2日發明者J·J·科特,R·C·德塞申請人:聖諾菲藥品有限公司