新的雜環螺環化合物，它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-05-18 22:25:51 3

專利名稱：新的雜環螺環化合物，它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的雜環螺環化合物，它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物。
本發明尤其涉及式I的雜環螺環化合物 式中-Ar代表a)單環或雙 環芳香烴基，其任意被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代，或b)單環或雙 環雜環基，其含有1-3個選自氧，氮和硫的雜原子，而且任意被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代；-R代表氫原子或羥基；-R』代表氫原子或選自直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，苯基，苯基-(C1-C5)烷基，(C3-C8)環烷基和(C3-C8)環烷基(C1-C5)烷基的基團，每個基團是未取代的或被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或-R和R』與它們連接的碳原子一起代表羰基；-A代表·單鍵，·羰基，或·有1-5個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或兩個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和氧基的取代基取代；和 代表含有1-4個選自氧，氮和硫的雜原子的5元雜環，該雜環是未取代的或被一個或兩個選自基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基，氧基，硫基，氨基，硫代，氨基(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基和二(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基的取代基取代。
式I的某些化合物含有一個或多個不對稱原子，因此它們可以是對映體或非對映異構體形式，它們同樣構成本發明一部分。
此外，含有一個或多個胺官能團的式I化合物可以與藥物上可接受的酸轉化成加成鹽，這些酸如鹽酸和富馬酸。這些鹽也屬於本發明範圍。
最接近本發明的現有技術是美國專利3 399 192，其涉及下式螺〔4，5〕癸烷化合物 式中R″具體代表苯基烷基，其中-苯基部分可以被取代但不被出現在式I中的基團ArCH2O-取代，和—烷基部分可以任意含有氧原子或羥基。
所說螺〔4，5〕癸烷化合物是某些化學介體如5-羥色胺，組胺和舒緩激肽的拮抗劑。
本發明化合物與上面定義的螺〔4，5〕癸烷化合物不同，無論是它們的化學結構還是它們的藥理和治療活性，本發明化合物表現出對5-脂肪氧合酶有抑制效果。
本發明還涉及製備式I化合物的方法，其特徵在於A)式II化合物與式III化合物反應，得到式Ia化合物； 式中-R，R』和 定義如上，-A』代表·單鍵，或·有1-4個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基和氧基的取代基取代，和-R″代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；Ar-CH2-X (III)式中-Ar定義如上，和-X代表滷原子，如氯或溴原子； 式中Ar，R，R』，A』，R″和 定義如上；或B)式IV化合物 式中 定義如上，a)與式V化合物反應，得到上面定義的式Ia化合物， 式中-Ar，R，R』，A』和R″定義如上，和-X』代表滷原子，如溴或氯原子，或甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基；b)或在還原劑如氫化硼存在下與式VI化合物反應，得到上面定義的式Ia化合物， 式中Ar，R，R』，A』和R″定義如上；c)或與式VII化合物反應，得到式Ib化合物， 式中-Ar，R，R』和A』定義如上，和-Y代表-COOH或COCl， 式中Ar，R，R』，A』和 定義如上；d)或與式VIII化合物反應，得到式Ic化合物， 式中Ar和R』定義如上； 式中Ar，R』和 定義如上。式Ia，Ib和Ic全部化合物形成了全部式I化合物。式II與式III化合物的反應在溶劑如甲乙酮，二甲基甲醯胺或乙腈中進行是特別有利的，反應溫度為50-100℃，並且存在在反應中形成的氫酸的受體。
下列物質可作為氫酸的受體，例如，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀，在鹼金屬碘化物存在下，或三乙胺。
式IV與式V化合物的反應優選在溶劑如丙酮，乙腈或二甲基甲醯胺中進行，反應溫度為50-120℃，在反應中形成的氫酸的受體存在下。可用的受體如過量的式IV化合物，二甲基氨基吡啶或三乙胺。
式IV與式VI化合物的反應可在質子惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進行，在還原劑如三乙酸基硼氫化鈉存在下，反應溫度為15-45℃。
在酸催化劑如4-甲基苯基磺酸存在下，在芳香族溶劑如甲苯中縮合式IV和式VI化合物也是可行的。作為中間體形成的烯胺既可以用化學還原劑如氰基硼氫化鈉還原，也可以在催化劑如炭載鈀或Raney鎳存在下，通過在低沸點醇如乙醇中氫化而還原。
式IV與式VII化合物的反應進行的條件是-當Y代表COOH時，在偶合劑如二甲基甲醯胺中的二環己基碳化二亞胺存在下，或在1-丙基膦酸這樣的環酐存在下，根據H.Wissmann和H.J.Kleiner在Angew.Chem.Int.Ed.En-gl.，19(1980)No.2，p.133中所述方法進行；或-當Y代表COCl時，在氫酸受體如三乙胺或二甲基氨基吡啶存在下，在質子惰性溶劑如乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷或二甲基甲醯胺中，或在鹼性溶劑如吡啶中進行。
式IV與式VIII化合物的反應優選在低沸點醇如甲醇或乙醇中進行，反應溫度為40-100℃，Lewis酸如三氟化硼可任意存在。
所用起始原料為已知產品或用常規方法從已知化合物製備的產品。
根據下面方法得到式II化合物-在極性質子惰性溶劑如乙腈或甲乙酮中，在氫酸受體如過量的式IV化合物或鹼金屬碳酸鹽存在下，通過式IX化合物與上面定義的式IV化合物反應得到， 式中R，R』，R″和X定義如上；或-通過式X化合物脫保護得到， 式中-R，R』，R″，A』和 定義如上，和-Q是不穩定的保護基，如甲基或苄基。
脫保護可以在Lewis酸如三溴化硼存在下，在質子惰性溶劑如二氯甲烷中進行。
當Q是苄基時，脫保護也可以在氫化催化劑如炭載鈀或炭載氫氧化鈀存在下，在低沸點醇如乙醇中通過氫化實現。
式III化合物為文獻中所述的已知產品，並且一般是商品化的。
在合成實施例所述化合物時所用的式IV化合物是用文獻中所述方法製備的，並列於下表。
式V化合物是通過式XI化合物 式中Ar，R，R』，A』和R″定義如上，與滷化劑如亞硫醯氯或五氯化磷或與三苯基膦，在CCl4或乙腈中的溴存在下，根據J.Hooz等人在Can.J.Chem.，46，86-87(1968)或Schaeffer等人在Org.Synth.coll.，Vol.V，249所述方法反應得到；或與磺醯滷如甲苯磺醯氯在鹼性溶劑如吡啶中和5-25℃溫度下反應得到。
式XI化合物是通過式XII化合物與上面定義的式III化合物反應得到。 式中R，R』，A』和R″定義如上，該反應可以這樣進行-在低分子量醯胺或酮如二甲基甲醯胺或甲乙酮中，在鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或有機鹼如三乙胺存在下，在10-70℃溫度下進行；-或在二氯甲烷中，在水，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀和季銨滷化物如Adogene存在下，在10-40℃溫度下進行。
至於式VI化合物，它可以用於下面實施例中所述化合物的合成中式VIa化合物 式中Ar和R』定義如上，是根據E.J.Corey和M.Chaykovsky在J.Am.Chem.Soc.87，6，(1965)中所述方法，在Lewis酸存在下，通過異構化上面定義的式VIII化合物得到的。
式VIII化合物是通過式XIII化合物 式中Ar和R』定義如上，與二甲基亞碸中的三甲基碘化鋶或三甲基氧化鋶碘化物，根據E.J.Corey和M.Chaykovsky在J.Am.Chem.Soc.87，6，(1965)中所述方法，在氫化鈉存在下反應得到。
式XIII化合物是通過式XIV化合物 式中R』定義如上(該化合物取決於R』的含義，既可以是商品也可以是文獻中記載的)，與上面定義的式III化合物，在極性質子惰性溶劑如二甲基甲醯胺中，在氫酸受體如碳酸鉀存在下反應得到。
式VIb化合物 式中-Ar定義如上，且-R』1代表氫原子或選自苯基(C1-C5)烷基，(C3-C8)環烷基和(C3-C8)環烷基(C1-C5)烷基的基團，這些基團中的每個是未取代的或被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代，是根據Muraki和Mukaiyama在Chem.Lett.(1975)，215中所述方法，通過式XV化合物 式中-Ar和R』1定義如上，且-Alk代表(C1-C5)烷基，與二異丁基氫化鋁反應得到。
R』1代表氫原子的式XV化合物被稱之為式XVa化合物， 其中Ar和Alk定義如上，它是通過式XVI化合物(式XVI化合物是已知產品) 式中Alk定義如上，與上面定義的式III化合物，在極性質子惰性溶劑如二甲基甲醯胺中，在氫酸受體如碳酸鉀存在下反應得到；R』1不代表氫原子的式XV化合物被稱之為式XVb化合物， 式中-Ar和Alk定義如上，且-R″1除了不代表氫以外其它與R』1含義相同，它是通過上面定義的式VIa化合物與式XVII的滷化物反應得到，R″1-X (XVII)式中R″1和X定義如上，該反應在強鹼如氨化鈉存在下，在適當溶劑如甲苯中進行。
式VII化合物是從式XVIII化合物合成的， 式中Ar，R，R』，A』和Alk定義如上，如果用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉水解，則得到式VIIa化合物， 式中Ar，R，R』和A』定義如上，再用常用於將羧酸轉化成醯滷的試劑如亞硫醯氯或五氯化磷處理，則得到式VIIb化合物， 式中Ar，R，R』和A』定義如上。
所有式VIIa和式VIIb化合物形成所有式VII化合物。
式XVIII化合物是通過式XIX化合物 式中R，R』，A』和Alk定義如上，與上面定義的式III化合物反應得到，該反應在極性質子惰性溶劑如二甲基甲醯胺中，在氫酸受體如碳酸鉀存在下進行。
如此得到的式I化合物可以在矽膠(Amicon 35-70μ)上用快速色譜法純化，用乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，或通過鹽的形成和結晶純化。
某些式I化合物產生的生理上允許的鹽也屬於本發明範疇。
本發明化合物具有有價值的藥理和治療性質。
特別地，本發明化合物已在體外和體內(ex vivo)表現出對5-脂肪氧合酶的抑制活性。
5-脂肪氧合酶是花生四烯酸代謝第一階段的酶，它導致白三烯(leukotriene)的合成。第一階段中5-氫過氧二十碳四烯酸(5(S)-HPETE)被合成，它被轉化成不穩定的環氧化物白三烯A4(LTA4)。LTA4通過酶催水合作用被轉化成白三烯B4，或通過與穀胱甘肽的共軛作用轉化成白三烯C4，接著水解蛋白分解，形成LTD4和LTE4(見Samuelsson B.and C.D.Funk，Enzymes In-volved in the Biosynthesis of leukotriene B4，The Journal of Bio-chemistry，Vol.264，No.33，p.19469-19472，1989)。上述白三烯是在各種疾病的病理生理學方面起著重要作用的脂類物質。
由於抑制了5-脂肪氧合酶，導致白三烯合成的第一階段便構成目的在於限制那些脂類效果的治療方法。因此，具有5-脂肪氧合酶抑制活性的化合物可用於治療上述白三烯起主導作用的人類疾病，例如，特別是皮膚病如溼疹和牛皮癬(見Lewis R.A.，Austen K.F.and R.J.Soberman，Leukotrienes and Other Prod-ucts of the 5-Lipoxygenase Pathway.The New England Journalof Medicine，Vol.323，No.10，p.645-655，1990)。
本發明還涉及含有式I化合物或其生理上可接受的鹽作為活性組分和與一種或多種適當的藥物賦形劑混合或聯合形成的藥物組合物，賦形劑包括，例如，葡萄糖，乳糖，澱粉，乙基纖維素，硬脂酸鎂或可可油。
該藥物組合物通常以單位劑量形式存在。它們可以每公斤體重0.001-25mg活性組分的治療劑量靜脈給藥，也可以每公斤體重0.01-100mg活性組分口服給藥。
下列實施例用以說明本發明。熔點用Kofler熱盤(K)或毛細管(cap)測定。實施例18-{2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將12.5g(0.058mol)2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，9.8g 3-羥基苯乙醇，8g碳酸鉀，8g氫氧化鈉，150ml二氯甲烷和5g Adogene 624裝入一個燒瓶。室溫下攪拌16小時。混合物用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。剩餘物在1.5升矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作洗脫劑，得到8.6g 2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醇，產率53％。
將8.6g 2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醇溶解於200ml二氯甲烷。加入9.8g三苯基膦，然後在10℃加入1.9g溶解於50ml二氯甲烷的溴。室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮至幹，殘餘物溶解於乙醚。混合物用10％碳酸鈉溶液洗滌並用硫酸鈉乾燥。再濃縮至幹，剩餘物在450g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷作洗脫劑，得到7.7g 1-溴-2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙烷，產率72％。
將2.4g 1-溴-2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙烷，2.2g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，0.4g碘化鉀和100ml乙腈裝入燒瓶。將混合物加熱回流16小時，再濃縮至幹。剩餘物溶解於二氯甲烷，混合物用10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物從乙醇和乙醚的混合物結晶，得到1.6g 8-{2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)132-136℃。產率54％。實施例2-4用實施例1所述方法製備下列實施例的化合物2)8-{2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)186-189℃。3)8-{2-〔4-〔(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)甲氧基〕苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)228-230℃。4)8-{2-〔3-〔(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)甲氧基〕苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)160-162℃。實施例5(R，S)-8-{2-羥基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 步驟A
將43.5g(0.2mol)4-溴乙醯基苯酚，62.4g(0.4mol)3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和1500ml甲基乙基酮裝入一個燒瓶。將混合物加熱回流14小時。冷卻混合物，吸濾晶體，用10％碳酸鈉溶液然後用水洗滌。在67Pa和50℃乾燥，得到34.8g 8-{2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)250℃。
將20g 8-{2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，69ml 1N鹽酸，100ml甲醇，300ml水和7g 5％炭載鈀裝入Parr氫化器。氫化過程在7×105Pa和室溫下進行。濾掉催化劑並濃縮至幹。剩餘物溶解於水並用氫氧化鈉將其鹼化。吸濾沉澱，用水洗滌並在67Pa和50℃乾燥，得到14.5g(R，S)-8-{2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)213-214℃。產率72％。步驟B標題化合物的製備將1.47g(R，S)-8-{2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，1.1g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，1.53g碳酸鉀和50ml二甲基甲醯胺裝入一個三頸燒瓶。室溫下攪拌16小時，然後將混合物濃縮至幹。將剩餘物溶解於10％碳酸鈉溶液，然後用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。剩餘物在200g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(95/5)作洗脫劑。剩餘物從乙醇重結晶，得到1g標題化合物。m.p.(cap)150-155℃。產率46％。
實施例6(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將60g(0.3mol)4-羥基二苯酮，42g苄基氯，45.6g碳酸鉀，0.5g碘化鉀和1L二甲基甲醯胺裝入一個燒瓶。室溫下攪拌72小時。過濾混合物，並在不超過30℃的條件下將混合物濃縮至幹。將剩餘物溶解於二氯甲烷，用10％碳酸鈉溶液然後用飽和氯化鋰溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥混合物，並將其濃縮至幹，得到85g 4-苄氧基二苯酮。產率99％。
將預先用戊烷洗滌的4.8g 60％氫化鈉裝入一個三頸燒瓶。加入26.4g三甲基氧化鋶碘化物，並用10分鐘在室溫下加入二甲亞碸。將混合物攪拌30分鐘，然後用10分鐘加入溶解於100ml二甲亞碸的28.8g 4-苄氧基二苯酮。將混合物在50℃加熱3小時，加入300ml水，並用乙醚萃取。將醚相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。將剩餘物溶解於300ml二氯甲烷，並加入6.8ml三氟化硼醚合物。混合物在室溫下攪拌過夜並水解。有機相用水洗滌並用硫酸鈉乾燥。濃縮至幹後剩餘物在530g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/環己烷混合物(50/50)作洗脫劑，得到10.1g(R，S)-2-苯基-2-(4-苄氧基苯基)乙醛。產率33％。
將4.5g(0.015mol)(R，S)-2-苯基-2-(4-苄氧基苯基)乙醛，2.3g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和100ml二氯甲烷裝入一個三頸燒瓶，再在室溫下加入7.05g三乙酸基硼氫化鈉。將混合物攪拌16小時並用10％碳酸鈉溶液洗滌。加入100ml 1N鹽酸，吸濾混合物，用水然後用乙醚洗滌沉澱，得到6.0g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽。
將4.0g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，250ml甲醇和1g炭載氫氧化鈀裝入Parr氫化器。氫化過程在4×105Pa和50℃進行。濾掉催化劑並濃縮至幹。剩餘物在20℃/67Pa乾燥，得到4.0g(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽。產率92％。
將4.0g(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，2.7g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，3.45g碳酸鉀和120ml二甲基甲醯胺裝入一個三頸燒瓶。室溫下攪拌16小時，將混合物在35℃以下濃縮至幹。剩餘物溶解於二氯甲烷，並用碳酸氫鈉溶液然後用氯化鋰溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥。剩餘物在400g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑。
將有用的級分濃縮至幹，剩餘物溶解於乙醇。用乙醇/鹽酸酸化混合物至pH5。吸濾混合物，用乙醇洗滌，在40℃和67Pa乾燥，得到3.6g(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷一鹽酸鹽。產率59％。m.p.(cap)242-244℃。實施例7-21用實施例6所述方法製備下列實施例的化合物7)(R，S)-8-{2-〔4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕-2-苯基乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)150-152℃。8)(R，S)-8-{2-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽(凍乾物)。9)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)166-168℃。10)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-8-氮雜-1，4-二氧雜螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽，m.p.(cap)110℃(dec)。11)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-1，8-二氮雜-3-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)160-162℃。12)(R，S)-3-(2-苯基乙基)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)110-112℃。13)(R，S)，(R，S)-4-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)156-158℃。14)(R，S)-8-{2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-苯基乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)166-168℃。15)(R，S)-3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷三鹽酸鹽，m.p.(cap)175℃(dec)。16)(R，S)-3-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)120-122℃。17)(R，S)-3-乙基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)124-126℃。18)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)114-116℃。19)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-硫代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)198-200℃。20)(R，S)-2-苯基乙基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)123-125℃。21)(R，S)-2-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)150-152℃。實施例22(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽 將32g 4-氯-4』-苄氧基二苯酮和350ml四氫呋喃裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃後加入溶解於20ml水的7.6g硼氫化鈉。在20℃攪拌16小時。將混合物濃縮至幹，剩餘物溶解於二氯甲烷。用碳酸氫鈉溶液洗滌並用硫酸鈉乾燥，濃縮至幹後得到32g(R，S)-(4-苄氧基)-(4-氯苯基)甲醇。產率100％。
將11g(0.034mol)(R，S)-(4-苄氧基)-(4-氯苯基)甲醇和200ml亞硫醯氯裝入一個三頸燒瓶。將混合物在50℃加熱1小時，然後濃縮至幹。加入甲苯，並將混合物再次濃縮以除去過量亞硫醯氯。在剩餘物中加入11.7g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和150ml甲苯。回流下攪拌16小時。將混合物濃縮至幹，剩餘物溶解於二氯甲烷並用碳酸氫鈉溶液洗滌。混合物用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹，得到12g(R，S)-8-〔(4-氯苯基)-(4-苄氧基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產率75％。
將12g(R，S)-8-〔(4-氯苯基)-(4-苄氧基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，100ml二氯甲烷和8.7g N-乙基嗎啉裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃後加入55ml 1N二氯甲烷中的三溴化硼。混合物在室溫攪拌5小時，然後再加入55ml二氯甲烷中的三溴化硼。在室溫攪拌24小時。將混合物冷卻至5℃，並用碳酸氫鈉溶液水解混合物直到pH呈鹼性。用硫酸鈉乾燥有機相併濃縮至幹。剩餘物在760g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(95/5)作洗脫劑，得到3.5g(R，S)-8-〔4-氯苯基-(4-羥基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產率34％。
將3.5g(R，S)-8-〔4-氯苯基-(4-羥基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，3g碳酸鉀，0.2g碘化鉀，2.3g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽和120ml二甲基甲醯胺裝入一個三頸燒瓶。在60℃攪拌16小時。將混合物濃縮至幹，剩餘物溶解於二氯甲烷。用10％碳酸鈉溶液然後用飽和氯化鋰溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥。剩餘物在760g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脫劑。將有用的級分濃縮至幹，在剩餘物中加入乙醇化(ethanolic)氯化氫。出現結晶後吸濾晶體，用乙醚洗滌，並在40℃和67Pa乾燥，得到4.8g(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽。m.p.(cap)214-216℃。產率84％。實施例23-27
用實施例22所述方法製備下列實施例的化合物23)(R，S)-8-{〔4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕苯基甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)126-128℃。24)(R，S)-8-{苯基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)184-186℃。25)(R，S)-8-{〔4-(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基甲氧基)苯基〕苯基甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)162-164℃。26)(R，S)-8-{苯基-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)190-192℃。27)(R，S)-8-{苯基-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)200-202℃。實施例288-{2-氧代-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將2.9g 8-{〔2-(4-羥基苯基)-2-氧代〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，2.14g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，3g碳酸鉀，0.1g碘化鉀和100ml二甲基甲醯胺裝入一個燒瓶，在室溫攪拌24小時。不加熱將混合物濃縮至幹，剩餘物溶解於二氯甲烷。混合物依次用10％碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鋰溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。剩餘物在350g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脫劑。濃縮有用的級分至幹，並在乙醇中研製。進行吸濾並把晶體乾燥，得到1.5g 8-{2-氧代-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)166-170℃。產率35％。實施例298-{〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醯基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將4.9g 4-苄氧基苯基乙酸(0.02mol)，3.2g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔 4，5〕癸烷，12.7ml N-乙基嗎啉和100ml二甲基甲醯胺裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃，並加入13.6ml 50％二氯甲烷中的1-丙烷膦酸環酐(LANCASTERR Ref.11911)。將混合物在5℃攪拌2小時，然後在室溫攪拌16小時。加水並用二氯甲烷萃取該混合物，用10％碳酸氫鈉溶液然後用飽和氯化鋰溶液洗滌。混合物用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹，得到7.8g 8-〔(4-苄氧基苯基)乙醯基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產率100％。
將7.8g 8-〔(4-苄氧基苯基)乙醯基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷在50℃和5×105Pa下，在1.5g炭載氫氧化鈀存在下，在200ml乙醇中進行氫化。濾出催化劑並濃縮至幹，剩餘物從150ml乙醇重結晶，得到3.0g 8-〔(4-羥基苯基)乙醯基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產率50％。
將2.7g(0.0093mol)8-〔(4-羥基苯基)乙醯基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，2.2g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，2.8g碳酸鉀，0.1g碘化鉀和100ml二甲基甲醯胺裝入一個三頸燒瓶，在40℃攪拌16小時。將混合物濃縮至幹，剩餘物溶解於二氯甲烷。混合物用10％碳酸氫鈉溶液然後用飽和氯化鋰溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。剩餘物在480g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脫劑。濃縮有用的級分至幹，並在乙醇中研製。進行吸濾並乾燥晶體，得到3.0g 8-{〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醯基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)182-184℃。產率75％。實施例30用類似實施例20的方法製備下列化合物8-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲醯基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)188-190℃。
實施例31(R，S)-8-〔2-(4-苄氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽， 將200ml液氨和0.9g鈉裝入三頸燒瓶中。加入晶體氯化鐵(III)並攪拌該混合物直到藍色消失。加入5g溶解在50ml乙醚中的苄基氯。攪拌混合物24小時直到氨完全蒸除。將剩餘物溶解在乙醚中，用水洗滌並用硫酸鈉乾燥。濃縮至幹並將剩餘物在480g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/環己烷混合物(50/50)作洗脫劑。得到9.8g 2-(4-苄氧苯基)-3-苯基丙酸乙酯，產率63％。
將9.5g(0.026mol)2-(4-苄氧苯基)-3-苯基丙酸乙酯，40ml甲苯和30ml二氯甲烷裝入三頸燒瓶中。將該混合物冷卻至-70℃。在15分鐘內加入44ml 1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。將該混合物在該溫度下攪拌1小時。在-70℃加入30ml甲醇和60ml水。濾出氧化鋁並用二氯甲烷萃取水相。用硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮至幹，得到8.2g 2-苄氧苯基-3-苯基丙醛。產率100％。
將8.0g 2-苄氧苯基-3-苯基丙醛，4.0g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，12g三乙酸基硼氫化鈉和300ml二氯甲烷裝入三頸燒瓶中。室溫攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物並用硫酸鈉乾燥。在過量1N鹽酸存在下攪拌有機相。吸濾混合物並用乙醇洗滌。得到8g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)234-236℃。產率66％。實施例32(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將7g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽(見實施例22)在400ml甲醇中，及5×105Pa和45℃下用1.5g炭載氫氧化鈀氫化。過濾混合物並濃縮至幹，得到6.1g(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽。產率100％。
將3.2g(0.008mol)(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，1.8g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，3.7g碳酸鉀，0.25g碘化鉀和100ml二甲基甲醯胺裝入三頸燒瓶。在60℃攪拌16小時。將混合物濃縮至幹。將剩餘物溶解在二氯甲烷中，用10％碳酸鈉溶液然後用飽和氯化鋰溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥混合物並濃縮至幹。將剩餘物在750g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑，得到2.5g(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)154-156℃。產率69％。實施例33-42用類似於實施例32的方法製備下列化合物33)(R，S)-8-{4-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)72-74℃。34)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)176-180℃。35)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)172-174℃。36)(R，S)-8-{2-環戊基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)240-242℃。37)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)174-176℃。38)(R，S)-8-{4-(4-氯苯基)-2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)173-175℃。39)(R，S)-8-{4-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)175-177℃。40)(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-硫代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)180-185℃。41)(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-2，8-二氮雜-3-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)154-156℃。42)(R，S)-2-苯基乙基-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)134-136℃。實施例43(R，S)-8-{環戊基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醯基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽將3.6g(0.01mol)〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕環戊基乙酸(見歐洲專利說明書034 45 19 A1)，1.6g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，6.4ml N-乙基嗎啉和50ml二甲基甲醯胺裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃，再加入6.8ml 50％二氯甲烷中的1-丙烷膦酸環酐(LANCASTER Ref.11911)。在5℃攪拌2小時，然後在室溫攪拌48小時。將混合物濃縮至幹，剩餘物溶解於二氯甲烷。用碳酸氫鈉溶液然後用飽和氯化鋰溶液洗滌混合物。用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。剩餘物在240g矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑。有用的級分濃縮至幹，並將剩餘物溶解於乙醇。加入稍微過量的1N鹽酸。可看到結晶產生。吸濾結晶並在60℃和67Pa乾燥，得到3.2g(R，S)-8-{環戊基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醯基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)200-204℃。產率60％。實施例44藥理學研究1/方法1.1體外5-脂肪氧合酶抑制活性的測定(見Goldyne M.E.，Burrish G.F.，Poubelle P.and Borgeat P.，Arachidonic AcidMetabolism among human mononuclear leukocytes.The Journal ofBiological Chemistry.Vol.259，No.4，p.8815-8819，1984，和New Chang C.and Gin Wensu.Stimulation of 5-LipoxygenaseActivity in Polymorphonuclear Leukocytes of Rats b y C aseinateTreatment.Biochemical Pharmacology.Vol.36，No.8，p.3033-3036，1987)。
5-脂肪氧合酶抑制活性的測定是在大鼠的腹膜白細胞上進行。通過腹膜內注射12％的酪蛋白酸鈉使體重在200-250g的雄性OFA大鼠(IFFA CREDO)的白細胞增多。18小時後通過洗其下腹腔來收集細胞，細胞數調節在2×106/ml。
將該細胞懸浮液在37℃，在Ca2+5×10-4M和Mg2+2×10-3M以及各種濃度的試驗產品存在下，溫育10分鐘。然後在37℃用濃度為10-6M的鈣離子載體A23187刺激細胞5分鐘。對照組是用這些產物的溶劑-2％DMSO來溫育細胞。
在+4℃停止反應後進行離心，通過E.I.A.方法(Staller-genes France)測定上清液中用ng/2×10-6細胞表示的LTB4的量。抑制百分比用下式計算 1.2體內5-脂肪氧合酶抑制活性的測定(見Brideau C.，ChanC.，Charleson S.，Denis D.et al.，Pharmacology of MK-0591(3-〔1-(4-chhlorobenzyl)-3-(t-butylthio)-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl〕-2，2-dimethyl propanoic acid)，aPotent，Orally Active Leukotriene Biosynthesis Inhibitor.Can.J.Physiol.Pharmacol.Vol.70，p.799-807，1992)。
本發明化合物口服給藥後體內白三烯生物合成的抑制性是通過研究該化合物口服給藥1小時後在用鈣離子載體體外刺激後大鼠的整個血液中白三烯的產量來測定的。
本發明各產品是以在羥乙基纖維素中的懸浮液形式給藥，劑量為0.5％H.E.C.60μmol/kg。每種本發明產品針對一組8個不同的動物。對照組只施用0.5％H.E.C.。從每個大鼠(雄性Sprague Dawley大鼠，重150-200g，IFFA CREDO)心臟內除去血後，將1ml肝素化血在37℃用濃度為5×10-5M的鈣離子載體A23187溫育10分鐘。然後立即離心分離血液並用400μl甲醇萃取100μl血漿。離心分離後，在N2下將上層清液蒸乾，將乾燥剩餘物溶於緩衝溶液中，用E.I.A.法(Stallergenes France)測定LTB4。抑制百分比用下式表示 2/結果試驗結果列於下列表中。
表1大鼠腹膜PMN對LTB4和PGE2的合成的體外抑制
操作條件用濃度為10-6M的鈣離子載體(A23187)體外刺激5分鐘的大鼠腹膜PMN對花生四烯酸的代謝。在用離子載體刺激之前用本發明產品溫育細胞10分鐘。用EIA方法對LTB4測定。參考產物當試驗在相同條件下進行時，劑量為10-4M的苯螺旋酮或8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷是非活性的。表2大鼠整個血液中LTB4的合成的體內抑制，1小時
操作條件相對於全部對照組的平均值n＝31取血前1小時p.o.施用試驗物n＝8用濃度為5×10-5M的鈣離子載體(A23187)體外刺激大鼠全部血液10分鐘。用EIA方法對LTB4測定。
權利要求
1.式I的雜環螺環化合物及可能存在的相應的對映體和非對映異構體，以及式I化合物與適當的酸形成的生理上可接受的鹽 式中-Ar代表a)單環或雙 環芳香烴基，其任意被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代，或b)單環或雙 環雜環基，其含有1-3個選自氧，氮和硫的雜原子，而且任意被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代；-R代表氫原子或羥基；-R』代表氫原子或選自直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，苯基，苯基(C1-C5)烷基，(C3-C8)環烷基和(C3-C8)環烷基(C1-C5)烷基的基團，這些基團中的每個是未取代的或被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或-R和R』與它們連接的碳原子一起代表羰基；-A代表·單鍵，·羰基，或·有1-5個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或兩個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和氧基的取代基取代；和 代表含有1-4個選自氧，氮和硫的雜原子的5元雜環，該雜環是未取代的或被一個或兩個選自基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基，氧基，硫基，氨基，硫代，氨基(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基和二(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基的取代基取代。
2.權利要求1的化合物，為(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
3.權利要求1的化合物，為(R，S)-8-{2-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
4.權利要求1的化合物，為(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
5.權利要求1的化合物，為(R，S)-8-{苯基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。
6.權利要求1的化合物，為(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。
7.權利要求1的化合物，為(R，S)-8-{4-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。
8.權利要求1的化合物，為(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
9.權利要求1的化合物的製備方法，其特徵在於A)式II化合物與式III化合物反應，得到式Ia化合物； 式中-R，R』和 同權利要求1定義，-A』代表·單鍵，或·有1-4個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或多個選自滷原子和基團(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基和氧基的取代基取代，和-R″代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；Ar-CH2-X(III)式中-Ar定義如權利要求1，和-X代表滷原子， 式中Ar，R，R』，A』，R″和 定義如上；或B)式IV化合物 式中 定義如上，a)與式V化合物反應，得到上面定義的式Ia化合物， 式中—Ar，R，R』，A』和R″定義如上，和—X』代表滷原子或甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基；b)或在還原劑存在下與式VI化合物反應，得到上面定義的式Ia化合物， 式中Ar，R，R』，A』和R″定義如上；c)或與式VII化合物反應，得到式Ib化合物， 式中-Ar，R，R』和A』定義如上，和-Y代表-COOH或COCl， 式中Ar，R，R』，A』和 定義如上；d)或與式VIII化合物反應，得到式Ic化合物， 式中Ar和R』定義如上， 式中Ar，R』和 定義如上。
10.對酶5-脂肪氧合酶具有抑制活性的藥物組合物，該組合物包含作為活性組分的一種根據權利要求1-8中任意一項的化合物與一種或多種適當的藥物賦形劑。
11.根據權利要求10的藥物組合物，以適於治療涉及白三烯代謝的病理的形式存在。
全文摘要
上式的新型雜環螺環化合物及相應的對映體和非對映異構體，以及它們與適當的酸形成的生理上可接受的鹽，式中-Ar，R，R′，A和Het如說明書中定義。本發明產品可以用於治療。
文檔編號C07D471/10GK1136568SQ9610029
公開日1996年11月27日 申請日期1996年5月17日 優先權日1995年5月17日
發明者C·吉隆尼奧, Y·查爾頓, G·裡格尼爾, E·卡尼特, M·朗查姆特 申請人:阿迪爾公司