2-酮-l-古洛糖酸酯的製備的製作方法

2023-05-18 18:31:11 3

專利名稱：2-酮-l-古洛糖酸酯的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備2—酮—L—古洛糖酸酯的新方法。已知這些酯是合成抗壞血酸(維生素C)的重要中間體。
從許多出版物中已知2—酮—L—古洛糖酸用低級醇，特別是甲醇酯化。一種酯化是一般在酸催化劑如鹽酸、硫酸或對甲苯磺酸存在下進行。酯化後，相應的低級烷基酯可進行所謂的鹼重排(或內酯化)生成抗壞血酸或其鹽，一般為鈉鹽或鉀鹽。
在技術文獻中偶爾也發現2—酮—L—古洛糖酸在離子交換劑作為酸催化劑存在下進行酯化。但是往往沒有詳細的收率、轉化率等，或所報導的結果如收率和結晶純度不令人滿意。另外，還沒有2—酮—L—古洛糖酸進行連續酯化的方法，或還沒有公開。
一般地，製備2—酮—L—古洛糖酸酯，特別是甲酯或乙酯的酯化方法，應簡單易行、溫和、轉化率高，並且力圖連續進行。
現發現了這樣的酯化方法，它高度滿足上述要求，並優於傳統方法。根據本發明，2—酮—L—古洛糖酸用甲醇或乙醇酯化為其甲酯或乙酯的方法，包括在酸性離子交換劑存在下、在室溫至約80℃的溫度範圍內連續進行，平均保留時間為約10—約120分鐘，表觀速度為約0.5m/h到約7.5m/h(h＝小時)。
上述本發明目的定義中，術語「酸性離子交換劑」包括典型代表為市場上可得到的DuoliteC20，C26，C264和C265(Rohm Haas)；Amberbit18 Wet和IRA 120(RohmHaas)；Amberlyst15(RohmHaas)；LewatiS100和SP112(Bayer)；Dowex離子交換劑I(Dow)的那些酸性離子交換劑。這些酸性離子交換劑中，Amberlyst最適合本發明目的。當然，其它酸性離子交換劑一般也可使用。
在本發明定義中，術語「表觀速度」指液體反應物料流經裝有催化劑的管狀或柱狀反應器的流速，如下所述，其取決於流過的體積和反應器管的橫截面。此速度在廣義上與平均有效速度相關。其數學表達如下 其中V表觀用cm/h或m/h表示。
如上所述，表觀速度V表觀與所謂的平均有效速度V有效直接相關，即符合下述等式V有效＝V表觀/ε其中 (VR＝反應器體積；VC＝催化劑體積)。
這些術語已在A.Mersmann的著作「ThermischeVerfahrenstechnik」P.99等，Springer—Verlag Heidelberg，New York1980中進行了更詳細的解釋。
實際上，使2—酮—L—古洛糖酸的甲醇或乙醇溶液流過位於反應器中的離子交換劑進行酯化。酯化一般在室溫到約80℃的溫度範圍內進行，優選約55℃到約65℃，平均保留時間為約10分鐘到約120分鐘。另外，無論酯化溫度如何，在稍過壓到最大4巴壓力下方便地進行酯化。總轉化率稍依賴於酯化溫度和2—酮—L—古洛糖酸在甲醇或乙醇中的濃度一般溫度高則所需平均保留時間短。當2—酮—L—古洛糖酸在甲醇中的濃度為約8—約15％(重量)時，酯化在約60℃下(近乎)理想地進行，保留時間小於20分鐘。在此條件下，殘餘2—酮—L—古洛糖酸的含量一般最大為1％。
按照本發明，酯化一般在2—酮—L—古洛糖酸在甲醇或乙醇中的濃度為約2.5％到約15％(重量)下進行。當使用甲醇時，以無水2—酮—L—古洛糖酸的濃度一般為8—15％(wt/wt％)，相當於7—14wt/vol％。用於酯化的酸可為無水或水合的2—酮—L—古洛糖酸(特別是單水化物)。但優選為無水形式。已發現至少在8—12.2wt/wt％的甲醇中酸濃度下，酯化的進行不依賴於濃度在此濃度範圍內反應過程幾乎恆定(對2—酮—L—古洛糖酸為零級或假零級反應)。
另外，如上所述表觀速度是本發明的重要特性。當它在約0.5m/h—約7.5m/h範圍內時，相當於有效速度為約0.9—約14.5m/h。


圖1所示為本發明酯化工藝的典型設備的流程圖，所示直徑適用於小型工廠。在商用規模中將使用更大的直徑。圖1中1恆溫器，JULABO VC5型，+35℃2恆溫器，JULABO SC17B型，+63℃3燒瓶，HWS型，4升(甲醇中2—KGA)4過濾器，SARTORIUS型，5膜泵，LEWA M8型，6反應器(有套層)，V4A內徑20mm長度120cmA15的量231g空隙體積195ml7測壓計8壓力保持閥，TESCOM型9接受器，20升10冷凝器，長28cm11預柱(A15)離子交換劑Amberlyst15(A15)，ROHMHAAS Co.
本發明方法有以下幾個優點—步驟連續，因而能有效地進行；
—與以前的2—酮—L—古洛糖酸與甲醇或乙醇酯化方法相比，保留時間較短；—(對設備而言)本方法實際操作簡單、經濟，特別是例如不需要為了平衡移動而去除水，也不需要高的反應溫度；—避免了對含金屬反應器的腐蝕，因為用於進行酯化的催化劑不是無機酸，如鹽酸、硫酸等；—平衡轉化率高，根據具體反應條件，產物中未反應的2—酮—L—古洛糖酸的含量僅為約0.5—1.5％(重量)；及—酯化產物可直接用於(即不用分離2—酮—L—古洛糖酸甲酯或乙酯)如鹼性條件下的內酯化步驟，以製備目標化合物抗壞血酸(例如用碳酸氫鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉或三己胺作為鹼)。
按照本發明的方法還包括上述比較簡單的步驟的各種變異步驟，以使已經很高的平衡轉化率更高。例如，反應混合物可通過幾個(兩個或多個)相互連接的反應器，直到取得理想的(特別高的)轉化率。另外，通過反應器後，可進行部分中間蒸發，如用同一種醇(如甲醇)部分地去除水，然後反應混合物可通過所連接的酯化柱，可加可不加新的甲醇或乙醇。
下列實施例說明本發明的方法，每個實施例參照前述的典型設備的流程圖。實施例1將917.45g 2—酮—L—古洛糖酸(以下稱為「2—KLGA」；98.1％)和101甲醇加入一10l的玻璃容器中(分兩次加入)，攪拌，直至形成均一溶液。混合物通過一0.2μm GELMAN膜濾器過濾，將溶液分批轉入供料器(3)中。如有必要，可將供料器用恆溫器(1)加熱至35℃。
然後，通過底閥抽取混合物，並用LEWAM8膜泵(5)將混合物以輸入速度800m/h先泵入一小預柱(11)(其中裝滿Amberlyst15，然後再通過位於雙套層反應器(6)中的離子交換床，並加熱至60—62℃。填充的預柱有保護功能，它捕捉痕量的金屬，如鐵、銅、鋅等。用恆溫器(2)對柱進行加熱至63℃。為了避免沸騰和產生氣泡，用位於柱末端的壓力保持閥(8)調節過壓(7)為0.4—0.6巴。為了控制轉化率，每2小時取一次樣，用HPLC分析每個樣品中殘餘2—KLGA的含量。同時，用一50ml的振動量筒控制轉入量。在給定條件下，表觀速度為2.86m/h，平均有效速度為5.53m/h。平均保留時間為約14.6分鐘。
混合物通過後，為了清洗設備，再泵入31甲醇。
為了分離如此生成的2—酮—L—古洛糖酸(以下稱為「Me—2—KLGA)，將收集於接收器(9)中的酯化溶液在BCH1蒸發器R152型中濃縮，水浴溫度為50℃，壓力為200毫巴，直到形成結晶漿液(約67wt/wt％，Me—2—KLGA)，4℃下冷卻約4小時以進一步結晶。結晶在一燒結玻璃吸濾器上吸濾，每次用500ml甲醇洗滌2次(—10℃)。在50℃、10—15毫巴下乾燥12小時。收率第一次結晶的Me—2—KLGA1700—1800g，純度≥99.5％。
為了第二次結晶分離，同樣將母液在50℃及200毫巴下濃縮至結晶漿液(約43wt/wt％的Me—2—KLGA)，4℃下冷卻4小時，用燒結玻璃吸濾器吸濾結晶。然後，產品每次用130ml甲醇洗滌2次(—10℃)，50℃下真空乾燥約12小時。收率第二次結晶的Me—2—KLGA 100g，純度＞98.0％。
從2—KLGA開始，Me—2—KLGA的轉化率為97.5—97.9％(通過HPLC測定)，並且沒有形成付產物抗壞血酸，從基本無色的酯化溶液中分離得到Me—2—KLGA理論值的95.7—95.9％的無色結晶(第一和第二次結晶，已考慮了純度)。
不需要分離，因為必要時此溶液可直接用於製備抗壞血酸，例如通過鹼重排方法(內酯化)。實施例2如實施例1所述，將10.2wt/wt％的2—KLGA在甲醇中的溶液在30℃下泵過柱，表觀速度為0.63m/h，平均保留時間為約116分鐘。轉化後，殘餘2—KLGA含量約為5.1％。在相同條件下再通入此溶液，即無中間去除甲醇/水，2—KLGA含量可達約1.6％。實施例3如實施例1所示，將10.2wt/wt％的2—KLGA在甲醇中的溶液泵過60—62℃的柱，表觀速度為約5.7m/h(相當於平均有效速度為約11m/h)，保留時間為約6.5分鐘。轉化後，2—KLGA的含量為約7.3—9.1％。在相同條件下將此溶液再通過柱，殘餘2—KLGA含量達約1.3—1.7％。總的保留時間因此為2×6.5分鐘，即13分鐘。實施例4類似於實施例1所描述的步驟，在不同條件下進行了幾例2—KLGA酯化。每例的詳情匯於下表1中
表1在60—62℃(理想範圍)酯化的典型實例/結果
實施例5按實施例1所述步驟進行了另幾例2—KLGA酯化(實驗1—6)。在此例中，平均保留時間為約14.6分，表觀速度為約2.86m/h。其它相關細節匯於下表2中
表2—每批1800g 2—KLGA產Me—2—KLGA的理論值為1929.6g
1)這些數據是從Me—2—KLGA，抗壞血酸和2—KLGA的峰面積通過標準化測定的。
權利要求
1.通過2—酮—L—古洛糖酸在酸催化劑存在下用甲醇或乙醇酯化來製備2—酮—L—古洛糖酸甲酯或乙酯的方法，該方法包括在酸性離子交換劑存在下，在室溫到約80℃的溫度範圍內連續地進行酯化，平均保留時間為約10—120分鐘，表觀速度為約0.5m/h到約7.5m/h。
2.權利要求1的方法，其中用甲醇進行酯化。
3.權利要求1或2的方法，其中酸性離子交換劑為Amberlyst15。
4.權利要求1—3中任一項的方法，其中酯化在約55℃到約65℃的溫度下進行。
5.權利要求1—4中任一項的方法，其中酯化是在稍過壓到最大4巴的壓力下進行。
6.權利要求2—5中任一項的方法，其中甲醇中2—酮—L—古洛糖酸的濃度為8—15％(重量)。
全文摘要
通過2-酮-L-古洛糖酸在酸催化劑存在下用甲醇或乙醇進行酯化來製備2-酮-L-古洛糖酸甲酯或乙酯的方法，它包括在酸性離子交換劑存在下，在室溫到約80℃下進行連續酯化，平均保留時間為約10-約120分鐘，表觀速度為約0.5m/h到約7.5m/h。該酯化最好在稍微過壓下進行。這樣製備的酯是合成維生素C的重要中間體，酯化產物可通過內酯化直接轉化為維生素C。
文檔編號C07B53/00GK1116207SQ95101419
公開日1996年2月7日 申請日期1995年1月16日 優先權日1994年1月18日
發明者J·維茲 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司