治療癌症的物質或組合物的製作方法
2023-05-19 07:39:41 2
專利名稱：治療癌症的物質或組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療癌症的物質或組合物。
具體地說，本發明涉及用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病(wasting syndrome disease)、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的物質或組合物；本發明還涉及用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的藥物或製劑的製造方法；本發明還涉及藥物或製劑在治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎中的應用；本發明還涉及物質或組合物在製備用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的藥物或製劑中的應用；本發明還涉及治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的方法；同時本發明還涉及一種劑型。
本發明一方面提供用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的物質或組合物，所述物質或組合物包括選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物的活性成分，其中R1和R2獨立地選自H、甲基、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或者為(CH2)2O(CH2)2；且R3選自H、甲基和飽和和不飽和C2-C3烷基。
R1和R2中至少有一個可以為甲基，R4和R5中至少有一個可以為甲基。
或者，R1、R2、R4、R5中至少有一個可以是氟代C1-C3烷基。
所述活性成分可以選自甲醯胺、甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、乙醯胺、甲基乙醯胺、二甲基乙醯胺、二乙基乙醯胺、異丙基乙醯胺、二異丙基乙醯胺、N-乙醯基哌啶、N(β-羥乙基)乙醯胺、N，N-二(β-羥乙基)乙醯胺、N-乙醯基嗎啉、丙烯醯胺、丙醯胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲醯胺、二甲亞碸和上面任意兩種或多種化合物的混合物。
在一個具體的方案中，活性成分可以是二甲基甲醯胺C3H7NO(DMF)。在另一個具體的方案中，活性成分可以是HCON(CH3)(CH2F)。在另一個具體的方案中，活性成分可以是二甲亞碸(DMSO)。
DMF通常被用作極性溶劑，並且容易經皮膚、經肺或口服被吸收。液體DMF經皮膚的吸收率為9.4mg/cm2/小時。DMF代謝快，肝臟是其主要的生物轉化位點，其主要通過尿排洩。在大鼠、小鼠、倉鼠和人中，主要的代謝產物為N-(羥甲基)-N-甲基甲醯胺(HMMF)、N-(羥甲基)-甲醯胺(HMF)和N-乙醯基-S-(N-甲基-氨基甲醯基)半胱氨酸(AMCC)。作為服用量一小部分的未轉變的DMF經尿排洩。現有的有限數據顯示服用量的一大部分不被排洩和/或以未鑑定的化合物形式排洩。
DMF具有低的急性皮膚毒性、口服毒性和吸入毒性。據認為其對皮膚和眼睛有輕度至中度刺激，容易穿透皮膚。沒有顯示其有皮膚致敏特性。
進行了數個90天研究，沒能建立一個NOAEL(未觀測到副作用的量)。用狗進行28天吸入研究，在63mg/m3時未觀測到副作用。用狗進行另一項研究時，在60mg/m3時發現有可逆的心血管作用。
用兔進行研究時，發育影響的NOAEL在口服研究中達44mg/kg體重，吸入研究中達150mg/m3。
下面列出在Kings College的Guy氏藥物研究單位和St Thomas』醫院的醫學牙科學院(Guy’s Drug Research Unit of Kings College and St Thomas』Hospitals』Medical and Dental School)所作的臨時性臨床安全報告草案。該安全報告顯示一周一次對人8小時經皮給藥7.06g DMF是非毒性的，沒有嚴重副作用，同時肝酶含量不升高。
臨時性臨床安全報告草案在健康志願者中virodene P058的處置、安全性、耐受性和藥代動力學的單劑量研究。
記錄序號93/VIRO/P058/01劑量含有7060mg DMF的1個貼片用藥者序號001-010
在健康志願者中virodene P058的處置、安全性、耐受性和藥代動力學的單劑量研究。
記錄序號98/VIRO/P058/01臨時性安全報告草案一般情況●在第1天對5名志願者用藥(第001-005號)●在第14天對5名志願者用藥(第006-010號)●沒有中途退出者●在第15天對第001-005號誌願者最後查訪●在第28天對第006-010號誌願者最後查訪編號誌願者姓名首字母服藥日期001GDT第1天002JCG第1天003CGM第1天004JAB第1天005MBV第1天006CP 第14天007CKN第14天008RAK第14天009GRG第14天010CPD第14天表1.1-用藥者序號和姓名首字母劑量把含有7060mg DMF的1個貼劑對任一肩部的三角肌區域用藥。對於第001-005號用藥者，在第1天的10點鐘應用第1個貼片，對於第006-010號用藥者，在第1天的9點20分應用第1個貼片，給藥之間間隔10分鐘。
安全性分析●實驗室安全性值從生化指標、肝功能測試、血液學或凝血參數沒有觀測出臨床上的顯著變化。
●生命指徵-沒有觀測到明顯的臨床顯著變化
●連續導聯[I監護-沒有觀測到臨床上的顯著變化]●12導聯ECG-沒有觀測到臨床上的顯著變化●副作用報導在表1.2中臨床安全性觀測●沒有嚴重副作用●沒有解開盲碼該報告中含有的數據和陳述是以臨床觀測為基礎，沒有經過任何正式的統計學分析或Q.A.檢查表1.2報告及觀察到的有關對象副作用的總結
其中所述腫瘤可以是癌、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、任何惡性細胞瘤、卡波濟肉瘤、骨髓骨癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和任何其它病毒性腫瘤。
所述物質或組合物可以含有至少一種生理上可接受的賦形劑或載體。所述賦形劑或載體可以是二氧化矽例如膠體二氧化矽。
本發明另一方面提供用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的藥物或製劑的製備方法，該方法包括把活性治療劑和至少一種生理上可接受的賦形劑或載體組合，其中的活性治療劑選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物，其中R1和R2獨立地選自H、Me、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或者R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3選自H、Me和飽和和不飽和C2-C3烷基。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基團。
所述醯胺如前面所描述。所述二烷基亞碸可以是二甲亞碸。
本發明另外還涉及含有活性治療劑的藥物或製劑在治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎中的應用，其中所述活性治療劑選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式為R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物，其中R1和R2獨立地選自H、Me、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或者R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3選自H、Me和飽和和不飽和C2-C3烷基。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基團。
所述藥物或製劑可以含有至少一種生理上可接受的載體或賦形劑。
所述生理上可接受的賦形劑或載體可以是二氧化矽例如膠體二氧化矽。
所述醯胺可以如前所述。所述二烷基亞碸可以如前所述。
另外，本發明還涉及物質或組合物在製備用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的藥物或製劑中的應用，所述物質或組合物含有活性治療劑，該活性治療劑選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物，其中R1和R2獨立地選自H、Me、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或者R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3選自H、Me和飽和和不飽和C2-C3烷基。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基團。
所述醯胺類可以如前所述，所述二烷基亞碸可以如前所述。
另外，本發明還涉及治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的方法，該方法包括把藥物或製劑對患有癌症的病人給藥，所述藥物或製劑含有生理學上有效劑量的活性治療劑，該活性冶療劑選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式為R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物，其中
R1和R2獨立地選自H、Me、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或者R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3選自H、Me和飽和和不飽和C2-C3烷基。
該藥物或製劑可以含有至少一種如前所述的生理學上可接受的賦形劑或載體。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基團。
所述醯胺類可以如前所述，所述二烷基亞碸可以如前所述。
可以選擇合適的劑量以保證所治療的患者血液中活性治療劑的血濃度為約2-200ppm、優選約50-100ppm。
所述劑量可以經皮給藥，即通過活性冶療劑皮膚轉運，例如通過施用浸漬了活性治療劑或者含活性治療劑的組合物的皮膚貼劑或脫脂棉墊。在用於浸漬皮膚貼劑或脫脂棉墊的組合物中，活性治療劑的濃度為約10-100％。
該劑量可以約每周1次給藥，每次約8小時。
或者，該劑量可以按照選自下列的方法給藥口服、吸入、栓劑方式、靜脈內給藥或者任意兩種或多種方式結合。對於靜脈內給藥方式來說，通常給藥一段時間，把速率控制在例如在6-8小時期間內，經鹽水滴注方式給藥1-6gm、更優選地約4gm DMF(99.8％純度)對於嚴重的癌症，劑量可以是14克/次，例如應用兩個各自含有約7g DMF的貼片，典型地約每周一次，每次約6-8小時，優選約8小時。
因此，本發明涉及用於治療癌症的劑型，所述劑型包括局部應用工具，例如皮膚貼劑或墊，在該貼劑或墊上吸收或吸附了有效量的如前所述的活性治療成分。
所述局部應用工具可以含有合成聚合物材料體，所述合成聚合物材料例如為TEFLON(商品名)，在該材料上吸收或被吸附了活性治療劑。所述活性治療劑例如二甲亞碸的含量為約5-15g/貼片、優選約7g，例如7.064g/貼片。一般來說，所述劑型包括混有二氧化矽例如膠體二氧化矽的DMF，這樣形成浸漬貼片的凝膠。所述貼片可以是Virodene P058貼片。
現通過舉例方式並參照附圖和實施例描述本發明，其中
圖1顯示在第1組人毒性試檢期間血漿DMF濃度作為時間函數的圖2顯示在第2組人毒性試驗期間血漿DMF濃度作為時間函數的圖。
癌症的治療實施例1通過把浸漬了二甲基甲醯胺凝膠的貼片應用於患者身體，用二甲基甲醯胺(virodene P058)治療患有癌症的病人。
該患者為年齡約40歲的老年女性，患有轉移性IV斯乳腺癌。原發癌位於左側乳房，並擴展至右側乳房。病人在雙臂下方具有左右側淋巴腺輔助性腫大、頦下方淋巴腺腫大和頭冠附近突出頭蓋骨的繼發性腫瘤(4指寬)。該病人脫水，不能保留食物或水。左側乳腺原發性腫瘤周長為52cm，直徑為32cm。
把皮膚貼劑應用於腫瘤附近皮膚6小時。該皮膚貼劑含有約7.064g凝膠，所述凝膠含有DMF(92.5％)和膠體二氧化矽(7.5％m/m)。該凝膠用於防止液體DMF從貼片中漏出。在使用前最多12小時製備貼片，因為DMF會迅速蒸發。
兩天後，腫瘤周長減少至51cm，直徑減少至29.5cm，病人能夠進食水果和蔬菜汁。繼續以同樣方式隔天治療，進行1周，然後中斷1周。治療後三天，病人食慾恢復，能夠保留食物。貼片附近的腫瘤面顯示皺縮和收縮，腫瘤大小大約每周減少1-2mm。血管和腫瘤支持系統明顯突出。腫瘤溫度也降至正常。
在病人的血液中，DMF的預期濃度為100-300ppm。對於體重60kg的病人，為了產生100ppm的濃度，需要在12小時內應用約14g的量。為了達到100ppm的血濃度，每小時必須吸收約1.272g DMF，因此，為了釋放需要的量，對於6.36cm2的表面積(每個貼片)來說，各個貼片需要約7.064g DMF。DMF的吸收速率約9.4mg/cm2/小時。在理論上，這種治療將遞送125-135ppm DMF，但由於DMF的蒸發，僅僅達到100ppm。由於病人之間的因素例如皮膚類型和皮膚厚度不同，吸收速率也不一樣。為了在病人中達到預期的DMF含量，需要監測病人的血漿DMF濃度，並根據病人的DMF含量調整治療(參見圖1和2，顯示接受同樣治療的不同病人體內不同的血漿DMF濃廢例子)。
因此，貼片和棉墊各自裝有約7.064g DMF和二氧化矽。各個貼片敷用6小時，隔天使用，應用1周，然後停用1周。
在用二甲基甲醯胺治療前，對病人進行綜合的基礎臨床和生理學評價。該評價提供病人的基礎生化和血液學數據。
在治療期間，每小時測定一次病人血中的DMF濃度。每天早晨引入靜脈管用於取血樣，並以20ml/H的速率輸注正常生理鹽水使之保持開放，每天還監測DMF產生的活性代謝物AMCC(例如每4小時的血樣品)。然後按照測定的DMF血濃度的變化(由吸收變量的變化引起)調整DMF的應用，每天進行完整的血液學和生化學特性測定以監測肝功能的變化。同時每天進行完整的臨床學和心理學評價。
把所有臨床和實驗室數據輸入到中心數據系統以有助於對任何有害變化作出迅速反應，從而縮短治療時間以達到最佳臨床效果並把可能的有害作用降低到最低限度。
所述測試包括a)血清S-Na、S-K、S-Cl、S-CO2、S-脲、S-尿酸鹽、S-Creat、SCa、S-Ca、S-Mg、S-Phos、總血清、S-Conjd；b)蛋白電泳ST-蛋白、S-白蛋白、S-總球蛋白、S-α-球蛋白、S-α2-球蛋白、S-β-球蛋白、S-γ-球蛋白；c)白細胞分類計數白細胞計數、中性細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值、嗜酸細胞絕對值、嗜鹼細胞絕對值；d)肝酶S-Alk.Phos、S-γ-GT、S-Alt(SGPT)、S-AST(SGOT)、S-LD；e)DMF含量的血液分析；f)AMCC含量的尿分析實施例2另一個患有乳腺瘤的女性患者為晚期病人，其左側乳腺瘤直徑為53cm。用浸漬了7.04g二甲基甲醯胺的皮膚貼片進行4小時的治療共3周，3周後腫瘤直徑縮小了7cm。病人疼痛減輕，出血消失。
實施例3第3例病人為患有完全發作型愛滋病的男性。該病人具有被診斷為卡波濟內瘤的7個腫瘤。用浸漬了7.04g二甲基甲醯胺的皮膚貼片進行兩周的治療，每周進行1次，每次8小時。兩周後，腫瘤減退。用同樣量的二甲基甲醯胺進行6次治療後，腫瘤消失，經18個月後，沒有復發腫瘤。
實施例4第4例病人為被診斷患有非何杰金氏淋巴瘤的成年女性。該病人沒有進行化療，並且是HIV陽性。用浸漬了7.04g二甲基甲醯胺的皮膚貼片在8周的期間內進行8次治療，每次治療8小時，8次治療後腫瘤消失。8個月後，腫瘤沒有復發。
在進一步的研究中，體外研究發現當把不同的細胞培養物接觸極性物質時，這些細胞培養物表達了良性分化較好的表型特性。DMF引起DNA的構象變化和次甲基化，並抑制了myc癌蛋白的表達。當把0.5％DMF補充到正常細胞培養基中時，對於病毒轉變的小鼠腎細胞系，隨機堆積的、非接觸抑制的生長模式發生顯著的改變。代替堆積模式的是，在規則平行方向形成單層細胞，其為典型的非惡性成纖維細胞。在其它細胞系例如人結腸癌細胞中也注意到類似效果。粘著斑激酶(FAK)響應粘著斑部位的受體活化而被活化。FAK是酪氨酸激酶家族的src-族癌基因形式的底物。相信極性試劑對癌基因表達的作用是誘導癌細胞變得更良性。這樣看起來應該是合理的為了把惡性細胞轉變成良性表型，首先應該對引起惡性的基因表達有一些調節。在HL-60人前髓細胞白血病細胞中，二甲亞碸(DMSO)把c-myc致癌基因的表達降低80-90％。一些腦腫瘤通過神經膠質結合生長因子例如表皮生長因子(EGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)(它們均與致癌基因有關)進行調節。PDGF β-鏈基因是病毒erb-β致癌基因的細胞對應物和原癌基因。對於成神經細胞瘤和成膠質細胞瘤(以及白血病和黑素瘤)來說，由極性試劑(NMF)作為單一試劑誘導細胞成熟是非常有效的。極性試劑容易穿過血腦屏障，並使腫瘤細胞對X射線和順鉑敏感。在PDGF、轉化生長因子-α(TGF-α)、EGF、EGF受體和引起腦瘤的致瘤變化之間具有確證的聯繫。
初級模型DMF是對腫瘤細胞的基因表達(DNA)起作用的細胞分化劑。在誘導蛋白結合到基因頭啟動子旁的過程中，存在活化基因的主要機理。基因處於開放狀態，指導更多蛋白的合成，直至其它東西引起它關閉為止。基因調節的通常機理為負反饋效應。基因表達的大量蛋白質的存在能夠幹擾誘導物(該誘導物最初打開基因)的持續作用。當這個情況發生時，基因關閉。這種類似恆溫器的機理打開和關閉基因，維持產物供應和消耗的平衡。當特定的外部信號分子結合到細胞受體時，位於細胞膜內側、稱為蛋白激酶的酶被活化，這種特異性蛋白有助於腫瘤細胞形成的增加。已知DMF抑制這種使腫瘤細胞處於潛伏狀態的特異性蛋白。
在β-1轉化生長因子中，DMF對人卵巢癌細胞系(HOC-7)形成惡性細胞具有分化效應。在人結腸癌中也發現這種情況。(β-1因子是一種生長因子，其能夠在人細胞中上調和轉化。)將一些腫瘤細胞與細胞分化調節劑接觸，能夠引起細胞抗原模式的誘導劑依賴性改變。
把HOC-7卵巢腺癌細胞與細胞分化調節劑接觸，引起細胞抗原模式的誘導劑依賴性改變。免疫細胞化學顯示N，N-二甲基甲醯胺(DMF)提高了表皮生長因子(EGF)受體的膜染色以及I和II型橋粒斑蛋白的膜染色。DMF還刺激CA125細胞質和表面標記以及纖連蛋白進入細胞外基質的傾向。加入β1-轉化生長因子(TGF)後也顯示纖連蛋白的刺激。免疫吸附分析(ELISA)顯示DMF以劑量依賴性方式誘導EGF受體CA125、纖連蛋白以及I和II型橋粒斑蛋白的表達。β1-TGF只刺激纖連蛋白以及I和II型橋粒斑蛋白。
這些誘導劑不影響EGF和α-TGF的產生。免疫細胞化學、ELISA和Western印跡顯示這兩種誘導劑均引起myc癌蛋白的下調。同β1-TGF相比，DMF更有效地改變HOC-7細胞的免疫表型。I和II型橋粒斑蛋白顯示升高的上皮分化，其中纖連蛋白顯示對細胞外基質形成的刺激。升高的EGF-受體不能補償DMF誘導的生長抑制。myc癌蛋白的表達與CA125細胞增殖呈負相關，然而，其看來與細胞生長不相關。
用N，N-二甲基甲醯胺(DMF)處理化學轉變的成纖維細胞導致非轉變表型的恢復。為了更準確地識別DMF逆轉轉化表型的機理，對於通過單個基因(特別是合成表皮生長因子(EGF)基因或Haras癌基因)轉化的成纖維細胞，檢測了DMF對這些成纖維細胞的作用。Ha-rasras癌基因或EGF基因在FR3T3成纖維細胞中的組成型表達導致細胞轉化。檢測了分化誘導劑DMF對這些轉化細胞系的若干特性的作用。
EGF-轉染的細胞導致非貼壁依賴性生長的抑制、單層培養物中正常細胞形態和生長速率的恢復以及增殖相關性核蛋白B23的下調。在單層培養物中或非貼壁依賴性生長條件下，DMF處理對ras-轉染細胞生長的作用非常小。
ras-3細胞的高增殖率同B23蛋白的高表述有關。19-3細胞而不是ras-3細胞表達細胞表面纖連蛋白。用DMF處理ras-3細胞並不恢復纖連蛋白表達。在ras轉染細胞中，EGF的結合升高，但兩種情況中，DMF均不改變EGF結合。DMF處理增加了在2種轉染細胞系以及對照細胞系中的EGF分泌物。這些結果表明在EGF-轉染細胞中，而不是在ras轉染細胞中，DMF可以調節異常生長控制，這些異常生長控制機理在這兩種細胞類型中是不同的。
第二種模型酪氨酸激酶在細胞水平信號傳輸途徑中與生長因子受體、腫瘤壞死因子-α、白介素-6和白介素-12作用。生長因子通過相互作用的蛋白鏈把信號傳送至細胞核。此級聯反應中的幾種蛋白是胞質癌基因的產物。大部分具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的生長因子受體響應配體結合進行二聚化。它們的催化活性增加，引起受體對的磷酸轉移。這些磷酸化酪氨酸殘基造成了含有稱為SH2域(src-同源性區域2)之序列的蛋白質的結合位點。除磷酸化酪氨酸外，SH2域還識別短周圍線性序列，常常約4個胺基酸，以提供它們的特異相互作用。結合到受體時，這種酶可能在酪氨酸上被磷酸化。在一些情況下，可能通過誘導構象變化，相互作用本身看起來是活化因子。然後，該信號傳遞到下遊分子，隨後對核DNA產生作用。
在許多類型人腫瘤的ras基因中已發現突變，發生率高。在信號傳導途徑的各種水平下，已經發現人癌中單個蛋白質通過突變的改變。許多水平的信息級聯的異常活化可能導致相同的終點，即過度生長刺激。
生長因子受體跨過質粒膜致使細胞外因子的結合引起在需要細胞增殖的細胞中的生化變化。大量癌基因由編碼生長因子受體的基因產生。起初，發現許多同致癌性逆轉錄病毒有關，並在酶方面充當蛋白酪氨酸激酶(PTK)。許多生長因子受體和癌基因是酪氨酸激酶這一事實有重要意義，因為磷酸酪氨酸通常僅構成總蛋白磷酸的一小部分(0.1％)。這表明酪氨酸磷酸化在控制細胞生長和分化路徑中常常是保守的。許多致有絲分裂因子結合屬於生長激素受體超家族的跨膜糖蛋白。這些因子包括白介素2，4，6和7以及造血集落刺激因子(G-CSF、GM-CSF、IL-3和促紅細胞生成素)。雖然沒有用於造血細胞因子受體的酪氨酸激酶結構域，但已知這些受體的刺激導致細胞質酪氨酸激酶活性增加。發現了數種酶，其中的兩種酶JAK1和JAK2顯示具有多重激酶結構域。目前看來JAK1和JAK2同許多生長因子/細胞因子受體系統(如EGFR和G-CSF受體)有關，配體結合時它們被活化。
配體調節的酶配體調節的酶代表一個能夠分成不同家族的巨型受體家族。這些受體共有的結構特點是存在細胞外配體結合區域，該區域能夠調節細胞內催化區域的活性。在多數情況下，受體的這兩個區域通過一個單一跨膜區域連接。該超家族包括一系列生長因子、細胞因子和肽。這些受體的結構和功能特徵已有綜述報導，發現它們都具有細胞內酪氨酸區域。
在配體調節的酶超家族中，一個主要類別是受體-酪氨酸激酶家族，包括成纖維細胞生長因子(FGF)、EGF和PDEF的受體。
第二類包括胰島素類受體和胰島素樣生長因子受體，為雜四聚體，由兩個α和兩個β亞單位通過二硫鍵連接而成。這兩個α-亞單位提供配體結合域，而兩個β-亞單位跨越膜，具有酪氨酸激酶活性。
這種包括FGF的類型在受體的細胞外配體結合部分內具有三個免疫球蛋白樣區域。
配體調節的酶超家族的另一個成員是心鈉素(ANP)受體。
在配體調節的酶超家族中的最後一組是包括NGF和TNF受體的家族。該細胞內區域具有未知的功能，其與任何已知蛋白質沒有序列一致性。有人提出跨膜酪氨酸激酶可以與NGF受體的細胞內區域相互作用以產生生物學信號。一旦被它們各自的配體佔據，NGF引起神經元分化和存活，而TNF受體引起炎症和腫瘤細胞死亡。
根據上述分析，本申請人相信PTK類(蛋白酪氨酸激酶)對癌症起中心作用。事實上，在這些疾病的發病機理方面，PTK都作為第二信使的因子出現，假設用極性物質修飾這種酶作用，則可以改變疾病狀態的進程。
生長因子對誘導和促進瘤形成疾病有重要作用。瘤形成細胞本身能夠產生更多的生長因子。蛋白酪氨酸激酶類作為第二信使是從受體到細胞核的途徑中的重要連接。DMF抑制這種途徑，改變生長模式，並改變腫瘤細胞的複製。已經發現正確應用以及以正確的持續時間應用能阻止瘤形成疾病的生長和轉移作用。
進行體外研究顯示了DMF對PTK的作用。應用酪氨酸激酶分析試劑盒(非放射性#1534505，Boehringer Mannheim)顯示DMF是酪氨酸激酶抑制劑。其結果列於下列附錄中。附錄IC50 1，7-17μMSlank0.043FunctCntrl1HELA內源性磷酸酶 20.3％內源性磷酸化作用 0.14(0.208)活性％抑制抑制劑(Pileattanol+10％DMSO)0.076(0.132)66％ 75％29.5％純淨細胞 0.115(0.176) 100％0.0％2％代謝物I0.099(0.167)86％ 95％9.8.5％0.2％代謝物II 0.074(0.140)64％ 80％28.5％2％代謝物II 0.055(0.091)48％ 55％48.5％0.2％DMF 0.073(0.146)63％ 83％27.0％2％DMF0.042(0.082)37％ 47％58.0％HEP 3B抑制劑0.055(0.111)60％ 60％40.0％純淨細胞 0.091(0.186) 100％0.0％2％代謝物I0.090(0.150)99％ 81％10.0％
0.2％代謝物II0.036(0.060) 40％ 32％64.0％2％代謝物II 0.095(0.095) 60％ 51％44.5％0.2％DMF 0.080(0.123) 88％ 66％33.3％0.2％DMF 0.040(0.064) 44％ 34％61.0％本發明的一個優點是證明了同口服給藥相比，皮下給藥DMF毒性約低5-10倍。本申請人相信DMF影響或破壞某些同癌症有關的酶，並引起腫瘤的脫水。
權利要求
1.用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的物質或組合物，所述物質或組合物包括選自通式R3-CO-NR1·R2醯胺類化合物、通式R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物的活性成分，其中R1和R2獨立地選自H、甲基、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或者為(CH2)2O(CH2)2；和R3選自H、甲基和飽和和不飽和C2-C3烷基。
2.權利要求1所述的物質或組合物，其中R1和R2至少有一個為甲基。
3.權利要求1或2所述的物質或組合物，其中R4和R5至少有一個為甲基。
4.權利要求中1-3任一項的物質或組合物，其中R1、R2、R4、R5中至少一個是氟代C1-C3烷基。
5.權利要求1所述的物質或組合物，其中活性成分選自甲醯胺、甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、乙醯胺、甲基乙醯胺、二甲基乙醯胺、二乙基乙醯胺、異丙基乙醯胺、二異丙基乙醯胺、N-乙醯基哌啶、N(β-羥乙基)乙醯胺、N，N-二(β-羥乙基)乙醯胺、N-乙醯基嗎啉、丙烯醯胺、丙醯胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲醯胺、二甲亞碸和上面任意兩種或多種化合物的混合物。
6.權利要求5所述的物質或組合物，其中活性成分為二甲基甲醯胺C3H7NO(DMF)。
7.權利要求5所述的物質或組合物，其中活性成分為N-氟代甲基-N-甲基甲醯胺。
8.權利要求5所述的物質或組合物，其中活性成分為二甲亞碸(DMSO)。
9.上面任意一項權利要求所述的物質或組合物，其中癌症選自癌、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、惡性細胞瘤、卡波濟肉瘤、骨髓骨癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和病毒腫瘤。
10.上面任意一項權利要求所述的物質或組合物，其包括至少一種生理可接受的載體或賦形劑。
11.權利要求10的物質或組合物，其中載體或賦形劑為二氧化矽。
12.一種治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的藥物或製劑的製備方法，該方法包括把活性冶療劑和至少一種可藥用載體或賦形劑混合的步驟，其中活性治療劑選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物，其中R1和R2獨立地選自H、甲基、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或者為(CH2)2O(CH2)2；和R3選自H、甲基和飽和和不飽和C2-C3烷基。
13.權利要求12所述的方法，其中R1和R2至少一個為甲基。
14.權利要求12或13所述的方法，其中R4和R5至少一個為甲基。
15.權利要求12-14任意一項權利要求所述的方法，其中R1、R2、R4和R5中至少一個為氟代C1-C3烷基。
16.權利要求12所述的方法，其中活性成分選自甲醯胺、甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、乙醯胺、甲基乙醯胺、二甲基乙醯胺、二乙基乙醯胺、異丙基乙醯胺、二異丙基乙醯胺、N-乙醯基哌啶、N(β-羥乙基)乙醯胺、N，N-二(β-羥乙基)乙醯胺、N-乙醯基嗎啉、丙烯醯胺、丙醯胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲醯胺、二甲亞碸和上面任意兩種化合物的混合物。
17.權利要求16所述的方法，其中活性成分為二甲基甲醯胺C3H7NO(DMF)。
18.權利要求16所述的方法，其中活性成分為N-氟代甲基-N-甲基甲醯胺。
19.權利要求16所述的方法，其中活性成分為二甲亞碸(DMSO)。
20.含有活性治療劑的藥物或製劑在治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎中的應用，其中活性治療劑選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物，其中R1和R2獨立地選自H、甲基、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或者為(CH2)2O(CH2)2；和R3選自H、甲基和飽和和不飽和C2-C3烷基。
21.權利要求20所述的應用，其中的藥物或製劑包括至少一種生理可接受的賦形劑或載體。
22.權利要求21所述的應用，其中生理可接受的載體或賦形劑為二氧化矽。
23.權利20-22任意一項所述的應用，其中R1和R2至少一個為甲基。
24.權利要求20-23任意一項所述的應用，其中R4和R5至少一個為甲基。
25.權利要求20-24任意一項權利要求所述的應用，其中R1、R2、R4和R5中至少一個為氟代C1-C3烷基。
26.權利要求20所述的應用，其中活性成分選自甲醯胺、甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、乙醯胺、甲基乙醯胺、二甲基乙醯胺、二乙基乙醯胺、異丙基乙醯胺、二異丙基乙醯胺、N-乙醯基哌啶、N(β-羥乙基)乙醯胺、N，N-二(β-羥乙基)乙醯胺、N-乙醯基嗎啉、丙烯醯胺、丙醯胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲醯胺、二甲亞碸和上面任意兩種或多種化合物的混合物。
27.權利要求26所述的應用，其中活性成分為二甲基甲醯胺C3H7NO(DMF)。
28.權利要求26所述的應用，其中活性成分為N-氟代甲基-N-甲基甲醯胺。
29.權利要求26所述的應用，其中活性成分為二甲亞碸(DMSO)。
30.含有活性治療劑的物質或組合物在製備用於治療治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎中的藥物或製劑中的應用，其中活性治療劑選自通式R3-CO-NR1·R2的醯胺類化合物、通式R4R5SO的二烷基亞碸類化合物及其混合物，其中R1和R2獨立地選自H、甲基、滷代甲基、飽和和不飽和C2-C3烷基、飽和和不飽和滷代C2-C3烷基、羥基化烷基；或R1和R2一起為(CH2)n，其中n＝4或5，或者為(CH2)2O(CH2)2；和R3選自H、甲基和飽和和不飽和C2-C3烷基。
31.權利要求30所述的應用，其中R1和R2至少一個為甲基。
32.權利要求30或31所述的應用，其中R4和R5至少一個為甲基。
33.權利要求30-32任意一項權利要求所述的應用，其中R1、R2、R4和R5中至少一個為氟代C1-C3烷基。
34.權利要求30所述的應用，其中活性成分選自甲醯胺、甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、乙醯胺、甲基乙醯胺、二甲基乙醯胺、二乙基乙醯胺、異丙基乙醯胺、二異丙基乙醯胺、N-乙醯基哌啶、N(β-羥乙基)乙醯胺、N，N-二(β-羥乙基)乙醯胺、N-乙醯基嗎啉、丙烯醯胺、丙醯胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲醯胺、二甲亞碸和上面任意兩種或多種化合物的混合物。
35.權利要求34所述的應用，其中活性成分為二甲基甲醯胺C3H7NO(DMF)。
36.權利要求34所述的應用，其中活性成分為N-氟代甲基-N-甲基甲醯胺。
37.權利要求34所述的應用，其中活性成分為二甲亞碸(DMSO)。
38.用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的劑型，所述劑型包括局部應用工具，在其上吸收或吸附了有效量的活性治療劑，所述活性治療劑含有權利要求1-11任意一項所述的物質或組合物。
39.權利要求38所述的劑型，其中局部應用工具包括合成聚合物材料體，在其上吸收或吸附了活性治療劑。
40.權利要求39所述的劑型，其包括DMF和二氧化矽，它們混合形成凝膠用於浸漬貼片。
41.基本上在此描述和舉例說明的權利要求1所述的物質或組合物。
42.基本上在此描述的新物質或組合物。
43.基本上在此描述和舉例說明的權利要求12所述的藥物的新製備方法。
44.基本上在此描述的藥物新製備方法。
45.基本上在此描述和舉例說明的權利要求20所述的藥物或製劑的應用。
46.基本上在此描述的藥物或製劑的新應用。
47.權利要求30所述的物質或組合物在製備藥物中的應用，其基本上在此描述和舉例說明。
48.基本上在此描述的物質或組合物在製備藥物中的新應用。
49.基本上在此描述和舉例說明的權利要求38所述的治療腫瘤的劑型。
50.基本上在此描述和舉例說明的用於治療癌症的新劑型。
全文摘要
用於治療癌症、類風溼性關節炎、消耗性綜合症疾病、免疫調節相關性疾病、1型或2型糖尿病或者A型肝炎、B型肝炎或C型肝炎的物質或組合物,所述物質或組合物包括選自通式R
文檔編號A61P37/00GK1353985SQ0012069
公開日2002年6月19日 申請日期2000年11月17日 優先權日2000年11月17日
發明者M·O·P·G·維瑟 申請人:維羅迪恩製藥私人控股有限公司