神經保護性化合物和它們的應用的製作方法
2023-05-08 21:25:01
專利名稱：神經保護性化合物和它們的應用的製作方法
神經保護性化合物和它們的應用相關申請的交叉引用本申請要求2009年4月27日提交的美國序列號61/172，842的優先權，其通過引用全文納入本文。政府權益的聲明本發明受到美國國家衛生研究院的資助，基金或合同號如下所示ROl NS039958 和ROl NS04094。美國政府享有本發明的某些權利。
背景技術：
線粒體疾病的實驗模型通常涉及抑制參與電子傳遞鏈的酶(1)。還有報導說許多神經變性疾病與線粒體機能障礙有關0-5)。已在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和葛雷克氏病檢測到線粒體呼吸鏈的複合體I、II和IV中有缺陷(6-9)。數種證據暗示帕金森病(PD)是自由基疾病，其涉及線粒體機能障礙從而導致無法產生能量(10-11)。氧化損傷、多巴胺消耗、蛋白質硝化、鐵累積、蛋白質凝聚和凋亡的增加是帕金森病的特徵性標誌(12-14)。許多抗氧化劑和鐵螯合劑已用於帕金森病動物模型和患者，但成功寥寥(15-16)。 夾竹桃麻素(Apocynin)是天然產生的甲氧基取代鄰苯二酚，其顯示抑制NADPH-氧化酶 (17)。夾竹桃麻素的結構如下所示
權利要求
1.一種以下結構所示的夾竹桃麻素衍生物或其前藥、溶劑化物或水合物
2.一種藥物劑型，其包含權利要求1所述的夾竹桃麻素衍生物和藥學上合適的載體系統。
3.如權利要求2所述的藥物劑型，其特徵在於，所述劑型包括口服、注射、輸注、吸入、 透皮或植入物劑型。
4.一種增加哺乳動物腦中多巴胺含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求1所述的夾竹桃麻素衍生物。
5.一種增加哺乳動物腦細胞的線粒體中二羥基苯乙酸含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求1所述的夾竹桃麻素衍生物。
6.一種以下任一結構所示的夾竹桃麻素衍生物或其前藥、溶劑化物或水合物
7. —種藥物劑型，其包含權利要求6所述的夾竹桃麻素衍生物和藥學上合適的載體系統。
8.如權利要求7所述的藥物劑型，其特徵在於，所述劑型包括口服、注射、輸注、吸入、 透皮或植入物劑型。
9.一種增加哺乳動物腦中多巴胺含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求6所述的夾竹桃麻素衍生物。
10.一種增加哺乳動物腦細胞的線粒體中二羥基苯乙酸含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求6所述的夾竹桃麻素衍生物。
11.如權利要求4、5、9或10中任一項所述的方法，其特徵在於，口服給予所述夾竹桃麻素衍生物。
12.—種以下結構所示的夾竹桃麻素衍生物或其前藥、鹽、溶劑化物或水合物
13.一種藥物劑型，其包含權利要求12所述的夾竹桃麻素衍生物和藥學上合適的載體系統。
14.如權利要求13所述的藥物劑型，其特徵在於，所述劑型包括口服、注射、輸注、吸入、透皮或植入物劑型。
15.一種增加哺乳動物腦中多巴胺含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求12所述的夾竹桃麻素衍生物。
16.如權利要求15所述的方法，其特徵在於，口服給予所述夾竹桃麻素衍生物。
17.一種增加哺乳動物腦細胞的線粒體中二羥基苯乙酸含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求12所述的夾竹桃麻素衍生物。
18.如權利要求17所述的方法，其特徵在於，口服給予所述夾竹桃麻素衍生物。
19.一種以下結構所示的夾竹桃麻素衍生物或其前藥、溶劑化物或水合物
20.如權利要求19所述的夾竹桃麻素衍生物或其前藥、鹽、溶劑化物或水合物，其特徵在於，隊是 H、COCH3 或 CO(CH2)mCH3, & 是 O 或 ΝΗ，τ 是 Br、η 是 2-16，m 是 1-16。
21.一種藥物劑型，其包含權利要求19或20所述的夾竹桃麻素衍生物和藥學上合適的載體系統。
22.如權利要求21所述的藥物劑型，其特徵在於，所述劑型包括口服、注射、輸注、吸入、透皮或植入物劑型。
23.一種增加哺乳動物腦中多巴胺含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求19或 20所述的夾竹桃麻素衍生物。
24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於，口服給予所述夾竹桃麻素衍生物。
25.一種增加哺乳動物腦細胞的線粒體中二羥基苯乙酸含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求19或20所述的夾竹桃麻素衍生物。
26.如權利要求25所述的方法，其特徵在於，口服給予所述夾竹桃麻素衍生物。
27.一種以下結構所示的夾竹桃麻素衍生物或其前藥、溶劑化物或水合物
28.一種藥物劑型，其包含權利要求27所述的夾竹桃麻素衍生物和藥學上合適的載體系統。
29.如權利要求觀所述的藥物劑型，其特徵在於，所述劑型包括口服、注射、輸注、吸入、透皮或植入物劑型。
30.一種增加哺乳動物腦中多巴胺含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求27所述的夾竹桃麻素衍生物。
31.一種增加哺乳動物腦細胞的線粒體中二羥基苯乙酸含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求27所述的夾竹桃麻素衍生物。
32.如權利要求30或31所述的方法，其特徵在於，口服給予所述夾竹桃麻素衍生物。
33.一種以下結構所示的夾竹桃麻素衍生物或其前藥、鹽、溶劑化物或水合物
34.一種藥物劑型，其包含權利要求33所述的夾竹桃麻素衍生物和藥學上合適的載體系統。
35.如權利要求34所述的藥物劑型，其特徵在於，所述劑型包括口服、注射、輸注、吸入、透皮或植入物劑型。
36.一種增加哺乳動物腦中多巴胺含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求33所述的夾竹桃麻素衍生物。
37.一種增加哺乳動物腦細胞的線粒體中二羥基苯乙酸含量的方法，包括給予治療有效量的權利要求33所述的夾竹桃麻素衍生物。
38.如權利要求36或37所述的方法，其特徵在於，口服給予所述夾竹桃麻素衍生物。
39.一種減輕哺乳動物腦炎症或其影響的方法，包括給予該哺乳動物有效量的夾竹桃麻素衍生物，從而相比於具有腦炎症的未治療動物，減輕腦炎症或其影響。
40.如權利要求39所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括夾竹桃麻素、 二夾竹桃麻素、二夾竹桃麻素-乙酸酯、二夾竹桃麻素-二乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素、線粒體-二夾竹桃麻素、夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-二夾竹桃麻素-乙酸酯和線粒體-二夾竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一種。
41.如權利要求40所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括二夾竹桃麻素-二乙酸酯。
42.一種防止患者中腦炎症相關的病理生理性神經遞質缺陷的方法，包括給予該患者有效量的夾竹桃麻素衍生物以防止病理生理性神經遞質缺陷。
43.如權利要求42所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括夾竹桃麻素、 二夾竹桃麻素、二夾竹桃麻素-乙酸酯、二夾竹桃麻素-二乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素、線粒體-二夾竹桃麻素、夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-二夾竹桃麻素-乙酸酯和線粒體-二夾竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一種。
44.如權利要求43所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括二夾竹桃麻素-二乙酸酯。
45.一種防止帕金森病患者的大腦中多巴胺水平降低的方法，包括給予該患者有效量的夾竹桃麻素衍生物以防止多巴胺水平降低。
46.如權利要求45所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括夾竹桃麻素、 二夾竹桃麻素、二夾竹桃麻素-乙酸酯、二夾竹桃麻素-二乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素、線粒體-二夾竹桃麻素、夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-二夾竹桃麻素-乙酸酯和線粒體-二夾竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一種。
47.如權利要求46所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括二夾竹桃麻素-二乙酸酯。
48.一種延遲哺乳動物中神經變性的方法，包括給予該哺乳動物有效量的夾竹桃麻素衍生物，其中所述神經變性由至少一種以下疾病所致神經炎症、亨廷頓病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症和阿爾茨海默病，和其中延遲神經變性推遲了與至少一種以下疾病相關的疾病症狀的發作或減輕其影響 神經炎症、亨廷頓病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症和阿爾茨海默病。
49.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括夾竹桃麻素、 二夾竹桃麻素、二夾竹桃麻素-乙酸酯、二夾竹桃麻素-二乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素、線粒體-二夾竹桃麻素、夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-二夾竹桃麻素-乙酸酯和線粒體-二夾竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一種。
50.如權利要求49所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括二夾竹桃麻素-二乙酸酯。
51.一種延長患有神經變性疾病的哺乳動物的運動功能的方法，包括給予該哺乳動物有效量的夾竹桃麻素衍生物以延長該哺乳動物的運動功能。
52.如權利要求51所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括夾竹桃麻素、 二夾竹桃麻素、二夾竹桃麻素-乙酸酯、二夾竹桃麻素-二乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素、線粒體-二夾竹桃麻素、夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-夾竹桃麻素-乙酸酯、線粒體-二夾竹桃麻素-乙酸酯和線粒體-二夾竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一種。
53.如權利要求52所述的方法，其特徵在於，所述夾竹桃麻素衍生物包括二夾竹桃麻素-二乙酸酯。
全文摘要
作為哺乳動物腦中神經保護劑的夾竹桃麻素衍生物化合物、活性藥物成分、劑型及其使用方法。
文檔編號A61P25/14GK102459291SQ201080029823
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月15日 優先權日2009年4月27日
發明者A·坎塔薩米, B·卡利耶納拉曼, J·約瑟夫 申請人:Mcw研究基金會股份有限公司, 衣阿華州立大學研究基金會股份有限公司