粘附受體拮抗劑的製作方法

2023-05-09 09:09:01 2

專利名稱：粘附受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I的新化合物及其生理可接受鹽 其中X為O，S，NH或NAY為氮丙啶基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶子基、六氫氮雜草基或哌嗪基，它們可被R2取代R1為 或 R2為-CrH2r-COOR3R3為H，A或ArA為含有1至6個碳原子的烷基B為H，A，含有3至7個碳原子的環烷基，Ar-CkH2k-或脒基Ar為苯基或苄基，它們或者為非取代，或著被A，Cl，Br，I，NO2，CN，OA，OH，NH2，NHA和/或NA2單取代或二取代k為1，2，3或4。
m與r相互獨立，為0，1，2，3，或4n為2，3，或4。
類似的化合物可見於EP-Al-0 381 033本發明的目的在於找到具有有用的性質的新化合物，特別是那些可用於製備藥物的產品。
本發明實現了上述目標，已經發現通式I的化合物及其溶劑化物和鹽類，它們具有有用的藥理性質及良好的耐受性。尤其可抑制纖維蛋白原、纖連蛋白(fibronectin)和(von Willebrand)因子與血小板的纖維蛋白原受體的結合(糖蛋白IIb/IIIa)，並且抑制上述三種物質及粘附蛋白，如玻連蛋白，膠原蛋白和層粘連蛋白與各種類型細胞表面上相應的受體結。因此這類化合物可以影響細胞-細胞及細胞-基質的相互作用。它們特別用於預防血小板性栓塞的形成，進而用於治療血栓、中風、心肌梗塞、局部缺血、炎症、動脈硬化和急性腎衰。這類化合物可以抑制腫瘤細胞的轉移，因而作為抗腫瘤藥是有效的。
有跡象表明腫瘤細胞能夠通過小血栓而穿透到血管內，因而使得免疫系統無法發現它們而得到保護。小血栓還有助於腫瘤細胞結合到血管壁上。由於小血栓的形成與纖維蛋白原及其受體(糖蛋白IIb/IIIa)的結合有關，纖維蛋白原結合抑制劑似乎同樣可以作為腫瘤轉移抑制劑。
這類化合物還可作為抗菌劑，可以防止由細菌、真菌或酵母菌引起的各種感染。因而當進行手術，其中使用外源性物質時，這些化合物很適宜作為抗菌劑，這些外源性物質包括生物材料，移植物、導管、心臟起搏器。這類化合物可作為防腐劑使用。抗菌活性已被P.Valentin-Weigand等建立的方法所證實，該方法在Infection andImmunity 2851-2855(1988)上有所描述。
這類化合物的其它性質可由描述在EP-Al-0462 960上的方法來證明，對纖維蛋白原與其受體結合作用的抑制可由EP-A1-0381 033描述的方法來證實。血小板聚集抑制作用可通過Born的體外方法來證實(Nature 4832，927-929，1962)。
本發明還涉及到通式I的化合物及其鹽類的製備方法，其特徵在於(a)通式I的化合物，通過溶劑化或氫解作用，由其功能衍生物中釋放出來，或在於(b)通式II的化合物 其中Z為Cl，Br，I或反應活性的酯化羥基，及R1和X的意義如上所示，與通式III的化合物進行反應，H-Y III其中Y的意義如前所指，或在於
(c)一通式IV的化合物R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y IV其中R1，X和Y的意義如前所指，與反應活性的碳酸衍生物起反應，或在於(d)通式V的化合物 其中X和Y的意義如前所指，與通式VI的化合物起反應， 其中B的意義如前所指L為 或 其中Z1為Cl、Br、I、OA、OH或一個具有反應活性的酯化羥基，或一個易親核取代離去基或在於
(e)一個或數個R1和/或Y被轉變成其它的R1和/或Y，和/或在於(f)通式I的化合物，在用酸式鹼處理後轉變成其鹽類。
通式I的化合物中至少有一個手性中心，並且可以幾種對映體的形式存在。所有這些類型(如D-和L-型)及其混合物(如DL-型)都包括在通式I中。
在此前述及後述，取代基及參數A，B，L，X，Y，Z，R1至R3，Ar，k，m，n及r，如除另有說明外，則都具有通式I至VI所規定的意義。如果幾個基團同時存在於同一分子中且具有相同的定義範圍時，它們可以視為相互獨立的不同定義。
在上述各種通式中，基團A具有1-6個碳原子，優選1，2，3或4個碳原子。特別是，A優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，反戊基，1-，2-，或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基，或1-，2-，3-或4-甲基戊基。
R1優選為4-哌啶基、1-苄基-4-哌啶基、4-哌啶基甲基、4-哌啶基乙基、1-脒基-4-哌啶基、1-脒基-4-哌啶基甲基、4-哌嗪基乙基、4-哌嗪基丙基、4-哌嗪基丁基、1-脒基4-哌嗪基乙基或1-脒基4-哌嗪基丙基。
R2優選為-(CH2)2-COOR3，-(CH2)3-COOR3，或-CH2COOR3，R3優選為H，甲基、乙基或苄基。
Ar優選為未取代的苄基。
X優選為o、y為哌嗪或哌啶基。
參數k和m優選為零或1，n優選為2或3，r優選為1，2或3。
在通式I化合物中，優選其中至少一個原子團、基團和/或參數為上述優選定義中的一種的那些化合物。一些優選的化合物由相應於式I的通式Ia至Ih表示，但其中Ia中X為氧，R1為4-哌啶基；Ib中X為氧，R1為1-脒基-4-哌啶基；Ic中X為氧，R1為1-苄基-4-哌啶基；Id中X為氧，R1為4-哌啶基甲基，4-哌啶基乙基或4-哌啶基丙基；Ie中X為氧，R1為1-脒基-4-哌啶基甲基，1-脒基4-哌啶基乙基或1-脒基-4-哌啶基-丙基；If中X為氧，R1為1-苄基-4-哌啶基甲基、1-苄基-4-哌啶基-乙基或1-苄基-4-哌啶基-丙基；Ig中X為氧，R1為1-哌嗪基乙基，1-脒基-4-哌嗪基乙基或1-苄基-4-哌嗪基乙基；Ih中X為氧，R1為1-哌嗪基丙基，1-脒基-4-哌嗪基丙基或1-苄基-4-哌嗪基丙基。
通式Ii及Iai至Ihi的化合物更好，它們對應於通式I和通式Ia至通式Ih，但另外Y為3-R2-氮雜環丁基，2-R2-吡咯烷基，2-R2-哌啶子基，3-R2-哌啶子基，4-R2-哌啶子基，4-R2-哌嗪基或3-R2-哌嗪基。及R2為-COOR3，-CH2COOR3，-(CH2)2COOR3或-(CH2)3COOR3
通式I的化合物反及用來製備它們的原料可按照已知的方法製備，這些方法在文獻上已有描述(如Houben-Weyl的經典者作-Methoden der Organische Chemie(有機化學方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；以及EP-A1-0 381 033，EP-A1-0 462 960)。也即在已知的反應條件下進行，這些反應條件適用於所提及的反應，這些方法還可用於母體已知的各種變體，但此處並不詳細論及。
如果需要，起始原料還可就地製備，以至於它們可不從反應混合物中分離，而立即進行下一步的反應，而得到通式I的化合物。
通式I的化合物能夠通過對其功能衍生物的溶劑解作用，特別是水解或氫解而釋出得到。
用於水解或氫解的優選的原料是那些其它方面與通式I一致，但其中一個或多個游離氨基或羥基被相應的保護氨基和/或保護羥基代替，優選用氨基保護基代替與N相連的H原子，特別是用R』-N基團來代替HN，其中R』為氨基保護基，和/或同羥基保護基團代替羥基中的H，例如，在那些與通式I對應的化合物中，將-COOH變成-COOR」，其中R」為羥基保護基團。
幾種相同或不同的保護氨基和/或羥基的基團也可存在於原料的分子中，如果存在的保護基彼此不同，在很多情況下它們可以選擇性地除去。
「氨基保護基」通常為人所知，並涉及到這樣一類基團，適合用來保護(封閉)一個氨基使不發生化學反應，組分子中其它部位所期望的化學反應完成後，該保護基應易於除去。這種類型的典型基團有特別是未取代或取代的醯基、芳基(例如，2，4-二硝基苯基(DNP)，芳烷氧甲基(如苄氧甲基(BOM))或芳烷基團(如苄基，4-硝苄基，三苯甲基)由於在期待的反應(或反應序列)完成後，氨基保護基即被除去，所以它們的性質與體積並不重要；但含有1-20，特別是1-8個碳原子的保護基更佳。「醯基」這種表達可以在非常廣的意義上加以說明，這種意義與所存在的方法有關。它包括衍生自脂肪的、芳脂的、芳香的或雜環羧酸或者磺酸的醯基，尤其是烷氧羰基、芳氧羰基以及特別是芳烷氧羰基。這類醯基的例子為脂肪醯基，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、芳脂醯基如苯乙醯基；芳醯基如苯甲醯基或甲苯甲醯基；芳氧鏈烷醯基如苯氧乙醯基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，2-碘乙氧羰基，芳烷氧羰基如苄氧羰基(CBZ)，4-甲氧苄氧羰基和9-芴甲氧醯基(FMOC)。更好的氨基保護基團為BOC、DNP和BOM，以及CBZ，苄基和乙醯基。
「羥基保護基」同樣也為人所知，涉及到適於保護羥基不發生化學反應的一類基團，但在分子中其它部位所希望的反應完成後，羥基保護基應易被除去。這種類型的典型基團為上述提到的未取代或取代的芳基、芳烷基或醯基，以及烷基。羥基保護基的性質與大小並不重要，因為它們在所預期的反應或反應序列完成後，即可除去。含有1-20，特別是1-10個碳原子的保護基為更好，羥基保護基的例子除別的以外還有叔丁基、苄基、對硝基苯甲醯基，對甲苯磺醯基和乙醯基，特別是苄基及乙醯基更佳。
用作原料的通式I的化合物的官能衍生物，能夠用已有的方法來製備，例如在所描述的標準著作及提到的專利申請中就可以查到，例如通過與通式II和III的化合物反應就可製得，但至少這些化合物中的一種應含有保護基，而不是H原子。
從其官能衍生物釋放出的通式I化合物，取決於所用的保護基團。使用的強酸，例如使用三氟醋酸或高氯酸，但也可用其他無機強酸如鹽酸或硫酸，強有機羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或對甲苯磺酸，可能加入惰性溶劑，量並非總是需要。
理想的惰性溶劑是有機酸，如羧酸中的醋酸，醚類中的四氫呋喃或二氧六環，醯胺類中的二甲基甲醯氨胺(DMF)，滷代烴類如二氯甲烷，亞碸類如二甲基亞碸(DMSO)，以及醇類如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。上述溶劑的混合物也適用。未加其它溶劑的過量三氟醋酸更為可取；高氯酸以70％高氯酸與乙酸的混合物形式使用，其中二者混合比例為9∶1。脫保護的反應溫度可以控制在0～50℃之間，最佳反應溫度為15～30℃(室溫)。
除去BOC，例如可以選用40％三氟乙酸的二氯甲烷溶液或使用3～5N氯化氫的二氧六環溶液，反應溫度為15～60℃，除去FMOC可用5～20％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，反應溫度為15～50℃。用約3～10％的二巰基乙醇的DMF/水溶液，可除去DNP，反應溫度為15-30℃。
通過氫解除去的保護基團(如MOM，CBZ和苄基)可在催化劑存在下通氫而除去(催化劑如鈀一類的貴金屬，可方便地吸附於碳上)。反應所用合適的溶劑如上所指，尤其是醇類，例如甲醇或乙醇或醯胺中的DMF。通常氫解在約0～100℃的溫度及1～200巴的壓力下進行，在20～30℃和1～10巴的條件下更好，這是一條規律。例如CBZ在5～10％Pd-C的甲醇溶液，20～30℃下可容易地發生氫解。
通式I的化合物也可由通式II的化合物與通式III的鹼反應而製得。這種情況下，可以方便地使用已知的N-烷基化方法。
離去基團Z為下列更好Cl，Br，I，C1～C6的烷基磺醯氧基如甲磺醯氧基或乙磺醯氧基或C6～C10的芳磺醯氧基如苯磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基或1-或2-萘磺醯氧基。
該反應優選在下列條件下進行其它鹼的存在下，這些鹼包括鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或碳酸鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈣，碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸鈣，在惰性溶劑中，例如在滷代烷如二氯甲烷中醚如THF、或二氯六環中，醯胺如DMF或二甲基乙醯胺中，腈類如乙腈中，反應溫度在約-10～200℃之間，在0～120℃之間更好。如果離去基團Z不是碘時，建議加入一些碘化物，如碘化鉀。
通常通式II的原料都是新化合物。它們可由製備而得。例如通過通式R1-NH2的取代哌啶或哌嗪與通式R5CH2-CHR6-CH2OH(其中R5為Z，R6為XR7，R7是一種保護基，R5和R6一起為O)的化合物反應，製得通式R1-NH-CH2-CHR8-CH2OH(其中R8為XR7或OH)的化合物。如果適當地除去保護基R7即可得到式R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH的化合物，該化合物再與碳酸衍生物反應，例如與碳酸二乙酯反應可得到3-R1-5-羥甲基-2-惡唑烷二酮，並把羥甲基變成CH2Z，例如用SOCl2、SOBr2甲磺醯氨或對甲苯磺醯氨來完成。通過通式H-Y(III)所示的化合物是已知的，或可用已知化合物的類似方法來製備。
通式I的化合物還可通過通式IV的化合物(或其活性衍生物)與碳酸的活性衍生物反應而製得。
合適的碳酸衍生物主要是碳酸二烷基酯如碳酸二乙酯，還有氯甲酸烷基酯如氯甲烷乙酯。碳酸衍生物可以方便地過量使用，以作為反應溶劑或反應懸浮劑更好。然而如果對於這個反應是惰性的，上述溶劑也可以單獨加入。我們更主張加入鹼，特別是鹼金屬的烷氧化物，如叔丁醇鉀。在0～150℃的溫度下，反應可以方便地進行，70～120℃更好。
通常，通式IV的原料是新化合物。將上述提到的式R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH的化合物官能團化製得式R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-E的化合物，然後與通式H-Y(III)的化合物反應，即可製得式IV起始物。
為了製備通式I的化合物，其中R1為1-脒基啶或1-脒基哌嗪基，可用相應的哌啶或哌嗪化合物與脒化劑反應來製備。優選的脒化劑是1-脒基-3，5-二甲基吡唑，特別是其硝酸鹽。在惰性的單一溶劑或混合溶劑中，如水/二氧六環，於0～120℃(60～120℃更佳)的溫度下，在其它鹼的存在下如三乙胺或乙基二異丙基胺，該反應可以更好地進行。
通式I的化合物還可通過通式V化合物與通式VI的派啶或哌嗪衍生物反應而製備。
通式V的化合物可以通過H2N-CH2-CH(XH)-CH2-Y的化合物，(其中X和Y的意義已經指明)與活性碳酸衍生物反應製備。反應條件及適合的碳酸衍生物可參閱如前的詳細說明。
通常，通式VI的化合物是已知的，或可通過本身上已知的方法製取，例如那些B不為H的式VI化合物，可通過通式VI(B＝H)的對應的哌啶或哌嗪衍生物的官能化反應而製得。
按照胺的N-烷基化方法，尤其是本質上為已知物的環胺的氮烷基化方法，以及前面描述的通式II的化合物和通式III的化合物的反應方法，這些反應可以很容易進行。
還存在進一步的可能，即將通式I的化合物中的R1和Y其中之一或兩個都轉變成通式I的化合物的另外的R1和Y。
特別是羧基可以酯化，酯基可以解離，苄基可以氫化除去，或是氨基可以脒化。氨基或羥基保護基也可引入或除去。
對於酯化反應，通式I的酸(R3＝H)可在鹽酸或硫酸這樣的強酸存在下，反應溫度在0～100℃之間，優選20-50℃，用過量的R3-OH的醇(R3＝A或苄基)來處理。
相反，通式I(R3＝A或苄基)的酯可通過上述溶劑解，如在0-40℃，優選10-30℃下，用於水/二氧六環中的NaOH或KOH，被轉變為式I相應的酸(R3＝H)。
通式I的鹼可與酸反應而轉變成相應的酸加成鹽。這種反應中，合適的酸尤其應為能生成生理上可以接受的鹽的酸。可以使用無機酸，如硫酸、硝酸，氫滷酸，氯化氫式溴化氫，磷酸如正磷酸，氨基磺酸；也可使用有機酸，特別是脂肪酸、脂環酸、芳脂酸、芳香或雜環一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸，三氟乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸、乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，尼古丁酸，異尼古丁酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二磺酸，2-羥乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘磺酸或萘二磺酸以及月桂磺酸。與生理上不可接受的酸生成的鹽，如苦味酸鹽，可用來分離和/或提純通式I的化合物。
如果希望製成游離鹼，可以用強鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀來處理相應的鹽，使游離鹼從母體鹽中釋出。
還能夠將通式I(R3＝H)的羧酸轉變成其金屬鹽或銨鹽，例如通過與適當的鹼反應可製得鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
通式I的化合物含有一個或多個手性中心，因而可以外消旋的形式或光學活性形式存在。所得到的外消旋體可通過本質上已知的物理或化學方法拆分成對映體。最好通過與光學活性拆分試劑的反應，使外消旋體生成非對映體。合適的拆分試劑有光學活性的酸，如D-型和L-型的酒石酸，二乙醯基酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸或各種光學活性的樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。藉助於填充有光學活性拆分試劑(如二硝苯甲醯苯基甘氨酸)的栓層析來拆分對映體也是有利的；一種合適的洗脫劑為如己烷/異丙醇/乙腈的混合溶劑，其體積比為82∶15∶3。
當然，還可按照上述方法，利用光學活性的原料(如通式II的化合物)來獲得通式I的光學活性化合物。
通式I的新化合物及其生理上可以接受的鹽類可以用來製造藥物組合物，製造時將它與至少一種賦形劑或助劑相混合必要時還可加入一種或多種其它活性物質，製成合適的劑型。所得到的組合物製劑可用來作為人藥或獸藥。合適的賦型劑為有機或無機物，它們適於腸道(如口服或直腸的)或非腸道給藥，或適於以吸入噴霧劑形式給藥，這些賦型劑不與這類新化合物反應，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇，甘油三羧酸酯或其它脂肪酸甘油酯，明膠，大豆卵磷脂，碳水化合物如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石粉或纖維素都是適用的賦型劑。對於口服給藥，片劑，包衣片劑，膠囊，糖漿，糖汁或滴劑特別合適。腸溶包衣片劑和膠囊更引人有吸收力。對於直腸給藥，應使用栓劑，對於非腸道給藥用溶液，油劑或水劑更好，以及懸浮劑、乳劑或植入劑。
對於吸入噴霧給藥，氣霧劑中的活性物質既可溶解於也可懸浮在噴射混合物中。這種情況下活性化合物可容易地製成微粒型，可以允許一種或多種外加的生理上可以耐受的溶劑存在，如乙醇。吸入的液體可借於普通的吸入器給藥。這些新化合物也可以冷凍乾燥，所得的凍乾產品可用於生產注射劑。這些製劑可以呈無菌的，和/或者含有輔助劑如防腐劑，穩定劑和/或保溼劑，乳化劑，調節滲透壓的鹽類，緩衝物，著色劑和/或芳香化合物。如果需要，還可加入一種或多種活性化合物，如一種或幾種維生素。
通常本發明的化學物質，其給藥劑量與其它商業上所售的藥物類似，尤其與EP-A-459 256中所描述的化合物類似，在約5mg-1g/每劑量單位之間，尤其為每個劑量單位50和500mg。日服劑量約每公斤體重0.1～20mg，尤其為每公斤體重1～10mg。每一病人的具體劑量，由各種因素決定，如所服具體化合物的活性，年齡，體重，總的健康狀況，性別，飲食，給藥時間與途徑，排洩速率，合用的藥物及所治療病情的嚴重性。口服給藥優先考慮。
本文所指的所有溫度均指℃，以下實施例中「常規後處理」指加水，如果需要，按照終產物的結構，調節PH為2～8，通過離子交換柱過濾，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，蒸發，如需要，冷凍乾燥，產品用矽膠柱層析和/或重結晶純化。實施例13.0g的3-(-BOC-4-哌啶基)-5-甲磺醯氯甲基噁唑烷-2-酮[1-BOC-4-氨基哌啶與2，3-環氧-1-丙醇反應而得到4-(2，3-二羥基丙基氨基)哌啶，在叔丁醇鉀的存在下與硫酸二乙酯反應得到3-(1-BOC-4-哌啶基-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮，接著用甲磺醯氯進行酯化]溶於10ml的DMF中，加入到1.6g3-哌嗪丙酸甲酯(「A」)[由3-氯丙酸甲酯與哌嗪反應製得]與20mlDMF的溶液中，混合物在室溫下攪拌60分鐘，除去溶劑，按常法後處理，得到3-(1-BOC-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)-哌嗪基]-甲基惡唑烷-2-酮；下列化合物可以用類似方法，通過「A」與下列物質反應製得，「A」與3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮，m.p.86～87℃「A」與3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰基乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-(1-N-BOC-甲基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A 」與3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-叔丁基-4-哌啶甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「A」與3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；實施例2類似於實施例1，2.2g的3-哌嗪基丙酸苄酯(「B」)與2.6g的3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑-2-酮反應，可得到3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-(2-苄氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮，m.p.91-92℃用類似的方法通過「B」的反應可得下列化合物，「B」與3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得
3-(1-苄基-4-哌啶甲基)-5-[4-(2-苄氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「B」與3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-苄氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「B」與3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-苄氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；「B」與3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-苄氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；實施例3與實施例1類似，以2-哌嗪基乙酸甲酯為原料[由α-氯代乙酸甲酯與哌嗪反應而製得]，與3-(1-BOC-哌啶基)-5-甲磺醯氧甲基噁唑-2-酮反應，常法後處理，得到3-(1-BOC-4-哌啶基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。
下列化合物可用類似的方法得到，由2-哌嗪基乙酸甲酯，與3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶甲基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]-甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-乙基-4-哌啶甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-乙基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；下列化合物可以用類似方法，通過4-哌嗪基丁酸甲酯的反應製得，與3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得
3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得
3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得
3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-(1-乙基-4-哌啶基甲基)-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-(1-乙基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得
3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得
3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；與3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，製得3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；實施例40.6g的3-(1-BOC-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮[按實施例1製得]懸浮在40ml 2NHCl的二氧六環溶液中，此混合物室溫下攪拌3小時，除去溶劑，常法後處理，得到3-(4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的鹽酸鹽。
下列化合物可用類似的方法，通過除去實施例1中製得化合物的BOC保護基而製得。3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；實施例5類似於實施例4，以實施例3中的化合物為原料，下列化合物的鹽酸鹽可通過除去BOC保護基而得到3-(4-哌啶基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑-2-酮3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮3-(1-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。
實施例60.8g的3-(1-BOC-4-哌啶基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮[按實施例1的方法製得]懸浮於60ml甲醇中，混合物用2N NaOH水溶液處理，並室溫攪拌4小時。除去溶劑，殘餘物用水溶解，加入稀鹽酸調pH至3，反應混合物通過離子交換柱過濾。濾液用MgSO4乾燥，除去溶劑，冷凍乾燥，得到3-(1-BOC-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。
下列化合物可以按類似的方法，通過水解實施例1～5中的產物而製得3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-乙基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-BOC-4-哌啶基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-乙基-4-哌啶基甲基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-苄基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-異丙基-4-哌啶基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-叔丁基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-乙基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-異丙基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-環己基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-環戊基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-叔丁基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-環丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-異丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-環己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮，m.p.217～218℃；3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮，m.p.＞300℃；3-(1-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(4-哌啶基)-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-(1-咪基-4-哌啶基甲基)-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。
實施例710ml 20％ NaOH水溶液加至0.3g 3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮與20ml四氫呋喃的溶液中，混合液在室溫下攪拌24小時。除去溶劑，冷凍乾燥，得到3-(1-咪基-4-哌啶基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的鈉鹽。
下列化合物可以類似方法製得3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的Na鹽；3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的Na鹽；3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的鈉鹽；3-[3-(4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的鈉鹽。
實施例81.13g 3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑烷-3-基)-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑啉-2-酮[按實施例1，由3-哌嗪基丙酸甲酯與3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應及後來的水解反應製備而得]溶於50ml甲醇中，以Raney-Ni作催化劑進行氫化。反應混合物過濾，濾液減壓濃縮，所得產物用20ml乙酸乙酯處理並加熱，冷卻後吸濾，得到3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。
下列化合物可以由類似的方法，通過還原去除5-氧代-1，2，4-噁唑啉基而製得。用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-(哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-羧丙基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。
實施例9類似於實施例8，以3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮[按實施例1的方法，通過3-(1-哌嗪基)丙酸甲酯與3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)乙基]-5-甲磺醯氧基甲基噁唑烷-2-酮反應，隨後產物水解而製備]為原料，催化氫化，得到3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。
下列化合物可通過還原，除去5-氧代-1，2，4-噁唑啉而製得。用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(2-羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[2-(1-咪基-4-哌啶基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[3-(1-咪基-4-哌啶基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮得3-[4-(1-咪基-4-哌啶基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮下列實施例涉及藥物劑型的製備實施例A 小瓶注射劑100g通式I的活性化合物及5g磷酸氫二鈉，加雙蒸水至31，用2N鹽酸調節pH至6.5無菌條件下過濾，濾液裝入注射用瓶，無菌條件下冷凍乾燥後封口，每一注射瓶內含有5mg藥物。實施例B栓劑通式I的活性化合物20g，豆卵磷脂100g，可可脂1400g，上述三種的混合物熔化後，倒入模具中冷卻，每一栓劑含有20mg活性化合物。
實施例C溶液劑1g通式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48gNa2HPO4·12H2O及0.1g btnzalkomium Chloride，溶於940ml的雙蒸水，所成溶液調節pH＝6.8，加水至1l，照射滅菌，所制溶液可用作滴眼劑。
實施例D軟膏劑500mg通式I的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合製成實施例E片劑1kg通式I的活性化合物，與4kg乳糖，1.2kg土豆澱粉0.2kg滑石粉及0.1kg硬脂酸鎂混合，混合物按常規方法壓片，每片含有10mg活性化合物。實施例F包衣片劑類似於實施例E，藥片壓好後按常規的方法包衣，包衣材料包括蔗糖、食用澱粉、滑石粉黃蓍膠者及著色劑。實施例E 膠囊2kg通式I的化合物，用常法填充到明膠囊殼中，每一膠囊含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿1kg通式I的活性化合物溶於601雙蒸餾水中，所得溶液在無菌條件下過濾，分裝，至安瓿中。無菌條件下冷卻乾燥，封口，每一安瓿有10mg活性化合物。
權利要求
1.通式I的化合物以及它們的生理上可接受的相應鹽類 其中X為O，S，NH或NAY為氮丙啶基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶子基、六氫氮雜卓基或哌嗪基，它們均有R2取代R1為 或 R2為-CrH2r-COOR3R3為H，A或ArA為含有1至6個碳原子的烷基B為H，A，含有3至7個碳原子的環烷基，Ar-CkH2k-或脒基Ar為無取代或被A，Cl，Br，I，NO2，CN，OA，OH，NH2，NHA和/或NA2單取代或二取代的苯基或苄基k為1，2，3或4m與r相互獨立，為0，1，2，3，或4n為2，3，或4。
2.根據權利要求1的通式I的化合物的對映體或非對映體。
3.權利要求1的通式I的化合物，其游離氨基或脒基，可按常規的氨基保護方法部分或完全保護起來。
4.(a)3-哌啶基-4-基-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基甲基]噁唑烷-2-酮；(b)3-(1-咪哌啶-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基甲基]噁唑烷-2-酮；(c)3-(1-苄基哌啶-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪基甲基]噁唑烷-2-酮；(d)3-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(2-苄氧羰乙基)哌嗪基甲基]噁唑烷-2-酮；(e)3-(2-哌啶-4-基乙基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基甲基]噁唑烷-2-酮；(f)3-(1-咪基哌啶-4-基甲基)-5-[(4-羧甲基)哌嗪基甲基]噁唑烷-2-酮；(g)3-[3-(1-咪基哌嗪-4-基)丙基]-5-(4-羧甲基哌嗪基甲基)噁唑烷-2-酮及它們的生理上可以接受的鹽類。
5.權利要求1的通式I化合物的製備方法，其特徵在於(a)通式I的化合物，通過溶劑解或氫解，從其官能用衍生物中釋放出來，或在於(b)通式II的化合物 其中R1與X與權利要求1中的意義相同及Z為Cl，Br，I，OH，或一個活潑的脂化OH基，與通式III的化合物進行反應，H-Y III其中Y的意義已經說明或在於(c)一種通式IV的化合物R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-YIV其中R1、X和Y的意義已經說明與碳酸的活性衍生物反應，或在於(d)通式V的化合物 其中X和Y的意義已經指明，與通式VI的化合物反應其中B的意義已經指明及L為-HC-(CH2)m-Z1或N-(CH2)n-Z1其中Z1為Cl、Br、I、OA、OH或活性酯化羥基或易親核性取代的離去基團或在於(e)(a)項下基團R1與Y可以部分或兩個都轉變為另外的R1和/或Y，或在於(f)通式I的化合物可以通過用酸或鹼處理使轉變成它的一種鹽。
6.本藥物製劑的製備方法，其特徵在於權利要求1所述通式I的化合物和/或其生理上可用的鹽類，能夠與一種固體、液體或半流體的賦形劑或助劑混合，而製成適當的劑型。
7.藥物製劑，其特徵在於其含有至少一種權利要求1的通式I的化合物或其生理上可接受的鹽。
8.權利要求1的通式I的化合物和/或它的生理上可接受的鹽用於製備藥物。
9.權利要求1所述的通式I的化合物和/或它的生理上可以接受的鹽用於治療疾病。
全文摘要
通式I的化合物及其生理可以接受的鹽類。其中R
文檔編號C07D211/14GK1132201SQ9511875
公開日1996年10月2日 申請日期1995年11月7日 優先權日1994年11月8日
發明者J·甘特, H·朱拉茲克, P·拉達茲, H·伍茲格, S·伯諾特達尼勞斯基, G·麥爾澤 申請人:默克專利股份有限公司