一種桂哌齊特的合成方法

2023-05-09 05:07:11 1

專利名稱：一種桂哌齊特的合成方法
技術領域：
本發明屬於醫藥化工領域，具體涉及一種桂哌齊特即反式-1-[(1-吡咯烷羰基)] 甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)哌嗪的合成方法。
背景技術：
馬來酸桂哌齊特，即反式-1-[ (1-吡咯烷羰基)]甲基]-4- (3,4, 5-三甲氧基肉桂
醯基)哌嗪順丁烯二酸鹽，結構式如下所示
權利要求
1.一種桂哌齊特的合成方法，其特徵在於將反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物與 1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽反應，得到桂哌齊特。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物由反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑進行活化反應製得；所述1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽為ι-[ι-(ι-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的硫酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述羧基活化劑為2-氯-4，6-二甲基均三嗪、雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三氮唑、N-羥基鄰苯二醯亞胺或1，8- 二氮雜環環(5，4，0) 7-十一烯；所述反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑的反應摩爾比為1 1 1.5，反應溫度為-10 25°C。
4.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑的反應過程中還加入縛酸劑；所述縛酸劑選自N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、 二異丙醇胺、吡啶中的一種或幾種；縛酸劑的摩爾量為反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的1 3倍。
5.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑的反應溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的一種或任意組合。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽先溶解於溶劑中，再緩慢加入反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物的溶液， 於-10 25°C下進行反應。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於所述溶劑或反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物溶液中的溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的一種或幾種。
8.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽與反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的摩爾比為1 1 2。
9.根據權利要求1 8中任一所述的方法，其特徵在於包括如下步驟(1)反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑先溶解在溶劑中，再緩慢加入縛酸劑， 於-10 25°C下進行反應，過濾，得到反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液；(2)將1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽先溶解於溶劑中，再緩慢加入反式3， 4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液，於-10 25°C下進行反應。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於步驟O)的反應完成後，反應液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和純化水洗滌，再用鹽酸溶液萃取，萃取得到的鹽酸層用氫氧化鈉調節PH值至12以上，再用二氯甲烷萃取，萃取得到的二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液洗滌並加無水硫酸鈉乾燥後，過濾，除去溶劑。
全文摘要
本發明公開了一種桂哌齊特的合成方法，其為將反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物與1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽反應，得到桂哌齊特。本發明整個反應過程不使用苯類高毒性溶劑，環境友好，且工業生產安全；其反應步驟少，易操作；條件溫和，後處理簡單，不需要特殊或複雜反應設備，易於工業化生產，產品純度高。本發明提供了一條反應收率高，成本低的桂哌齊特的合成路線。
文檔編號C07D295/185GK102229583SQ20111012378
公開日2011年11月2日 申請日期2011年5月13日 優先權日2011年5月13日
發明者周超, 沈平平, 王莎莎, 秦勇, 胡傳良, 蘇晉, 金春 申請人:江蘇神龍藥業有限公司