用於抑制胃癌腫瘤細胞生長的牛樟芝環己烯酮化合物的製作方法

2023-04-27 07:25:36 1

專利名稱：用於抑制胃癌腫瘤細胞生長的牛樟芝環己烯酮化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的新應用，尤其涉及一種利用由牛樟芝 (Antrodiacinnamomea)萃取物中所分離純化的化合物抑制胃癌腫瘤細胞生長的用途。
背景技術：
胃癌(gastric cancer)是最常見的消化系統惡性腫瘤，根據行政院衛生署十年來的統計，胃癌位居臺灣癌症死亡的第五位，好發年齡為45歲以上，且男性發生率高於女性。 容易罹患胃癌的相關危險因子包括遺傳因素、相關病史(例如惡性貧血和慢性萎縮性胃炎等)、飲食習慣(例如缺乏食用新鮮蔬果食物或長期食用醃漬食物等)、幽門螺旋桿菌感染、 吸菸及酗酒等。95%以上胃癌是由胃黏膜的上皮細胞形成的胃腺癌(adenocarcinoma)，所以一般所謂胃癌，即是指胃腺癌而言。根據癌細胞侵犯深度又可分為局限於黏膜層或黏膜下層的早期胃癌(early gastric cancer)以及癌細胞已侵犯至固有肌肉層或更深入組織白勺 皿 !胃I (advanced gastric cancer)。胃癌病人早期並沒有特定的臨床症狀，且其不適狀況與一般的消化性潰瘍並沒有太大的區別，因此大多數患者被診斷出來時，已經是胃癌晚期，此時病人的主要症狀包括 體重減輕、腹痛、噁心、食欲不振、吞咽困難、黑便、易飽、類胃潰瘍疼痛或下肢水腫等。目前胃癌的治療方式包括手術切除(gastrectomy)、化學療法(chemotherapy)以及放射線療法 (radiotherapy)等，其中以手術切除腫瘤及其周圍組織與淋巴腺是完全根治胃癌的唯一方法，但是除了早期胃癌於施予手術切除後可達50%存活率，大多數病人的胃癌被診斷出時已是進展期胃癌，其術後的存活率則遠低於50% ；至於無法採用治癒性手術切除的轉移性、 復發性胃癌病患，此時只能採用化療及放射線治療作為支持療法，以達到癌症局部的控制， 但其預後相當差(prognosis poor)，且五年存活率甚至低於15%。此外，治療後胃癌的復發及轉移、化學藥物的副作用、抗藥性或放射線治療引發的不適症狀，亦是臨床上常見棘手的問題。由於胃癌具有遠程轉移的高發生率，如腹膜擴散與肝臟轉移等，因此即使積極的以手術或其它方法來治療，其預後仍然相當不樂觀。因此，儘管胃癌在全世界的發生率於近十年正逐年降低，但其仍屬全球高致死率的癌症之一，胃癌對全世界人口來說，確實是一威脅健康的重要議題，若能找到有效的天然無副作用的治療物質，必能更增進胃癌治療成效並避免衍生其它不適症狀。牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在臺灣民間又稱為樟菇、樟菰、樟內菰、牛樟菇或紅樟，是本省獨有的藥用菇類，其屬於非褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科 (Polyporaceae)的多年生蕈菌類。由於樟芝在自然界中僅寄生於臺灣特有的保育類牛樟木樹幹的中空心材內壁組織上，加上人為的盜伐，使得寄生於其中方能生長的野生牛樟芝數量更形稀少，且由於在自然狀態下樟芝子實體的生長相當緩慢，所以野生樟芝數量稀少且價格昂貴。牛樟芝的子實體為多年生，無柄，呈木栓質至木質，其具強烈的樟樹香氣，且形態多變化，有板狀、鍾狀、馬蹄狀或塔狀。初生時為扁平型並呈鮮紅色，的後其周邊會呈現放射反卷狀，並向四周擴展生長，顏色亦轉變為淡紅褐色或淡黃褐色，並有許多細孔，且其為牛樟芝的藥用價值最豐富的部位。在臺灣民俗醫學上，牛樟芝具有祛風行氣、化瘀活血、溫中消積、解毒消腫以及鎮靜止痛的功效，並視為上好的解毒劑，凡食物中毒，腹瀉，嘔吐，農藥中毒均有解毒作用，此外對改善肝、胃機能障礙及血液循環疾病均具有輔助治療功效。牛樟芝如同一般食藥用的蕈菇類，具有許多複雜的成分，已知的生理活性成分中，包括三萜類化合物 (triterpenoids)、多糖體(polysaccharides，如 β-D-葡聚糖)、腺苷(adenosine)、維生素(如維生素B、菸鹼酸)、蛋白質(含免疫球蛋白)、超氧歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、微量元素(如鈣、磷、鍺)、核酸、固醇類以及血壓穩定物質(如antodia acid)等， 這些生理活性成分被認為具有抗腫瘤、增加免疫能力、抗過敏、抗病菌、抗高血壓、降血糖及降膽固醇等多種功效，且有助於護肝及肝臟相關疾病的治療。有關樟芝的成分研究，大多著重在大分子的多糖體(polysaccharides)和小分子的三萜類(triterpenoids)和固醇類(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多糖體，以不同單糖組成存在於其子實體及菌絲體中，但經光譜分析後皆含有具生理活性的β -D-葡聚糖(β-D-glucans)；三萜類化合物是由三十個碳元素結合成六角形或五角形天然化合物的總稱，牛樟芝所具的苦味即主要來自三萜類此成分，且其也是被研究最多的成份。從子實體得到的三萜類化合物有倍半萜內酯(antrocin)、4，7_ 二甲氧基-5-甲基_1，3_苯並二氧環(4，7-dimethoxy-5-methy-l，3-benzodioxole)和 2，2' ,5,5'-四甲氧基 _3，4， 3'，4'-雙-亞甲二氧基 _6，6' -二甲基聯苯(2，2' ,5,5' -teramethoxy-3,4, 3 『， 4' -bi-methylenedioxy-6,6' -dimethylbiphenyl) (Chiang et al.，1995)，以麥角甾燒 (ergostane) ^J^^^STHlS^ft.^iItl antcin k、antcin B、antcin C antcin E> antcin F、methyl antcinate G 禾口 methyl antcinate H(Cherng et al. , 1995,1996)。子實體另含以麥角留烷為骨架的化合物包含樟芝酸(Zhankuic acid)A、B及C zhankuic acid D和 zhankuic acid E(Chen andYang, 1995 ；Yang 1996)，以羊毛甾烷(Ianostane)為骨架的新化合物15 α -乙醯-去氫硫色多孔菌酸(15 α -acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氫齒孑L酸(dehydroeburicoic acid)與去水硫色多孑L菌酸(dehydrasulphurenic acid)。雖然由目前諸多的實驗可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分亦陸續被分析出，但究竟萃取物中的何種有效成分可促成牛樟芝的抑制癌症功效，並未發表具體的相關有效成分，有待進一步實驗研究來確定，故若能找出該萃取物中所含真正有效抑制腫瘤生長的成分，將有利於牛樟芝抑癌相關機制的研究，並對牛樟芝應用於癌症例如胃癌的治療與預防有莫大的幫助。

發明內容
為了明確牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本發明由牛樟芝萃取物中分離純化出具下列結構式(1)的化合物；
權利要求
1.具有下列結構式的化合物用於製備抑制胃癌腫瘤細胞生長的藥物的用途
2.根據權利要求1所述的用途，其中，所述化合物是4-羥基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5 (3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_環己烯酮。
3.根據權利要求2所述的用途，其中，所述化合物由牛樟芝萃取物分離製得。
4.根據權利要求3所述的用途，其中，所述化合物由牛樟芝的水萃取物分離製得。
5.根據權利要求3所述的用途，其中，所述化合物由牛樟芝的有機溶劑萃取物分離製得。
6.根據權利要求5所述的用途，其中，所述有機溶劑選自酯類、醇類、烷類及滷烷所組成的組。
7.根據權利要求6所述的用途，其中，所述醇類是乙醇。
8.根據權利要求1所述的用途，其中，該胃癌腫瘤細胞是TSGH-9201細胞系。
9.一種用於抑制胃癌腫瘤細胞生長的藥物組合物，包括一有效劑量的權利要求1所述的化合物以及一藥學上可接受的載體。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中，所述化合物是4-羥基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5 (3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_環己烯酮。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中，所述化合物由牛樟芝萃取物分離製得。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中，所述化合物由牛樟芝的水萃取物分離製得。
13.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中，所述化合物由牛樟芝的有機溶劑萃取物分離製得。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其中，所述有機溶劑選自酯類、醇類、烷類及滷烷所組成的組。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中，所述醇類是乙醇。
16.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中，所述胃癌腫瘤細胞是TSGH-9201細胞系。
全文摘要
本發明涉及一種化合物的新用途，本發明是由牛樟芝萃取物中分離純化而得的4-羥基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methyl-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，該環己烯酮化合物可應用於抑制胃癌腫瘤細胞的生長，同時可應用於抑制胃癌腫瘤細胞生長的藥物組合物中。
文檔編號A61P35/00GK102232946SQ20101017561
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月5日 優先權日2010年5月5日
發明者劉勝勇, 溫武哲, 郭茂田 申請人:國鼎生物科技股份有限公司