利用多種活性物質改善色素沉著斑點外觀的方法
2023-04-27 13:31:56
專利名稱：利用多種活性物質改善色素沉著斑點外觀的方法
技術領域：
本發明涉及使用一種速效劑和緩效劑來改善哺乳動物皮膚中的色素沉著斑點外觀的方法。
背景技術：
人類皮膚包括三個主要層表皮、真皮和皮下脂肪層。表皮包括四層(從頂部至底部)角質層、顆粒層、棘層和基底層 。單獨的第五層(透明層)可存在於角質層和顆粒層之間。基底層產生細胞，這些細胞會逐漸向上轉移以形成其它表皮層。當這些細胞向上轉移時，它們失去了它們的中央核並開始產生皮膚蛋白(角蛋白)和脂肪(脂質)。當存在於表皮的上層時，這些細胞被識別為角質細胞。黑素細胞是位於表皮基底層的另一類細胞。黑素細胞負責黑素的產生，所述黑素是皮膚色素沉著的主要因素。黑素是在黑素細胞內由一組複雜的反應產生的，這些反應在基本水平上涉及酪氨酸酶以及作為底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸至DOPA (L-3，4-二羥基苯丙氨酸)的轉化和DOPA至多巴醌的轉化。多巴醌經歷進一步轉化以形成黑素。黑素在被稱作黑素小體的細胞器中聚集，黑素小體沿著被稱為枝狀體的黑素細胞的細絲被轉移到角質細胞。在黑素小體中表達有大約1500種基因產物，其中600種在任何時候都能表達，同時其中100種被認為是黑素小體所獨有的。此外，還有許多調控元件涉及信號發送、黑素小體在黑素細胞內的傳送、以及將黑素小體轉移到角質細胞的過程。黑素的產生可由多種外部的和內部的事件引發。例如，當皮膚經受紫外線輻射時，黑素細胞產生附加的黑素。接著，黑素經由黑素小體運輸到角質細胞，這使得皮膚留下了「曬黑的」外觀。一旦移除紫外線，黑素細胞就恢復到黑素產生的正常水平。炎症可通過由介體如IL-1、內皮素-1和/或幹細胞因子直接刺激黑素細胞引發色素沉著過度。在受損皮膚中產生的或從炎性的細胞作為副產物釋放的反應性氧物質，例如過氧化物和一氧化氮，可為黑素細胞的刺激物。隨著時間推移，慢性紫外線曝光和其它固有的及外在的老化因素可導致角質細胞和/或黑素細胞中持久的基因表達的改變從而引起年齡相關的色素沉著斑點。據報導，一些黑素生成相關的基因的mRNA含量(例如酪氨酸酶，TYRPl)隨著光化雀斑(老年斑)而增加。在色素沉著過度中也可有表皮內皮素的瀑布狀的強化和幹細胞因子的作用。這些變化可引起黑素的過度產生和因此而得到的、甚至在避免如紫外線曝光的侵害時所仍持續的黑素沉著斑點。甚至超出色素沉著斑點，慢性紫外線曝光和其它固有的或外部的老化因素可導致更多皮膚色調的微小變化。通常，這些變化被描述為不均勻的色調或斑點紋狀外觀。至少一項研究表明，老年斑有時使人看上去比實際年齡要老10到12歲，而且黑素的分布可加深對膚色相關的年齡的感知。現在也有必要研發組合物以用於改善色素沉著斑點的外觀，這些組合物同時提供快速的改善和長期的改善。使用者需要一種組合物，這種組合物產生快速的、明顯的色素沉著斑點的改善，同時也提供持續的、長期的改善。因此，持續期望存在對能提供可迅速和持續地改善色素沉著斑點外觀的治療的組合物和方法有著持續的願望。
糖海帶(Laminaria Saccharina)(一種褐色藻類)的提取物是本領域已知的。一個實例是以商品名菲羅蕊金由Marine Biotech, France出售的產品。如美國專利申請公開2008/0119527A1中所描述的，菲羅蕊金已知為可調控皮脂腺活性的反脂溢性劑。褐色藻類的提取方法也是已知的。歐洲專利1074262B1描述了褐藻類與楔基海帶(Laminaria Ochroleuca)種的提取方法。這些提取物被描述為用於如滲透保護膜、自由基清除劑、或抗皮膚老化作用的化妝品組合物中。一種以商品名為SK-1I面部精華(Procter&Gamble, Cincinnati, 0H)的化妝品組合物具有約1. 25%的菲羅蕊金濃度。SK-1I面部精華以一種滋潤皮膚而不增加油性光澤的補水水凝面膜進行市售。發明概述改善色素沉著斑點外觀的方法包括將組合物施用到皮膚表面上的色素沉著斑點的步驟，所述組合物包含安全且有效量的用於治療色素沉著斑點的速效劑(其中所述速效劑是糖海帶提取物)和安全且有效量的用於色素沉著斑點的緩效劑(其中所述緩效劑選自維生素B3、1，3- 二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合)，其中至少每天施用所述組合物一段
足以使速效劑和緩效劑兩者改善色素沉著斑點外觀的時間。減輕色素沉著斑點外觀的方法，所述方法包括將包含安全且有效量的速效劑的第一組合物施用到面部皮膚上的色素沉著斑點的步驟，其中所述速效劑是糖海帶提取物，並且其中施用所述速效劑足以使糖海帶提取物改善色素沉著斑點外觀的第一段時間；同時第二組合物包含安全且有效量的緩效劑，其中所述緩效劑選自維生素B3，I, 3- 二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合，並且其中施用所述緩效劑足以改善色素沉著斑點外觀的第二段時間。為回應在發明背景中已被確認的技術問題，本發明可採用其它形式。如在說明中可更充分地理解的，發明人驚奇地發現用以治療色素沉著斑點的速效劑不一定提供最好的持續的改善。為強調這個問題，本文所述的組合物和方法利用一種速效活性物質和一種緩效活性物質來改善色素沉著斑點。在下文的發明詳述中將更好地理解本發明的其它形式。附圖簡述據信，通過以下結合附圖的說明將更好地理解本發明。參考圖片不應理解為是對本發明範圍的限制。
圖1是點滴器形式的示例性施用裝置。圖2是棒狀形式的示例性施用裝置。圖3是窄頭管形式的示例性施用裝置。圖4是一張參與者的全彩圖像。圖5是如圖4所示的同一位參與者的黑素濃度圖譜。發明詳述除非另外指明，本文所用的所有百分比和比率均按總組合物的重量計，並且所有的測量均在25°C下進行。所有數值範圍是包括端值在內的較窄範圍；所述的範圍上限和下限是可互換的以形成沒有明確描述的其它範圍。本發明的組合物可包含本文所述的基本組分以及任選成分、基本上由其組成、或由其組成。如本文所用，「基本上由…組成」是指所述組合物或組分可包括附加成分，只要所述附加成分不會在本質上改變本發明權利要求保護的組合物或方法的基本特性和新型特性。如關於組合物所用的術語「施用」是指將本發明的組合物施用或鋪開在人類的皮膚表面例如表皮上。如本文所用，術語「皮膚病學可接受的」是指所述組合物或組分適用於與人類的皮膚組織接觸，而無不適當的毒性、不相容性、不穩定性、過敏性反應等等。如本文所用的術語「安全且有效量」是指足以顯著地引起積極有益效果的化合物或組合物的量。如本文所用的術語「發炎後色素沉著過度」是指對瞬時發炎事件產生響應而引起色素沉著的急性到慢性的增加。發炎後色素沉著過度是尤其普及於但不限於黑色皮膚受檢者。一旦瞬時發炎事件消失，發炎後色素沉著過度通常就平息了。瞬時發炎事件的實例包 括但並不限於痤瘡病變、毛髮向內生長、刮傷、昆蟲叮咬、表面活性劑的傷害和短期紫外線曝光。如本文所用的術語「色素沉著斑點」是指限定的皮膚區域，其中由於局部的和慢性的或系統性過度產生的黑素，所述色素沉著大於鄰近區域的皮膚的色素沉著。色素沉著斑點的直徑通常介於約2_和約IOmm之間，但是斑點也可能更大或更小。色素沉著斑點可包括老年斑、太陽斑、陽光雀斑、低黑色素病變、雀斑和黃褐斑點中的一者或多者。如本文所用的術語「老年斑」是指限定的皮膚區域，其中因由固有的或外在的老化因素引起的局部的和慢性的黑素過度產生而使得該區域的色素沉著大於相鄰區域的皮膚色素沉著。如本文所用的術語「皮膚色調」是指在皮膚上由系統性而非瞬時的黑素合成所形成的黑素的總體外觀。皮膚色調通常在較大的皮膚區域之上進行表徵。理想地，所述區域可小於100mm2，但是想像成整個面部皮膚或任何面部皮膚表面的較大區域。皮膚色調可通過圖像分析來測量。例如，總體明度可通過在L*a*b色彩空間中的L*坐標來測量(國際照明委員會)。發色團作圖，例如黑素作圖和黑素濃度，可用作整體皮膚色調的指示。平均黑素可由發色團圖譜數據來計算。另外，皮膚色調的均勻度可由黑素的均勻度進行確定，黑素的均勻度也可由發色團圖譜數據來計算。合適的發色團作圖技術在以下實例中進行了討論。如本文所用的術語「面部皮膚表面」是指額頭、眶周、臉頰、口周、下巴和鼻部皮膚表面中一者或多者。如本文所用的術語「速效的」是指在少於或等於4周的時間內提供在黑素沉著斑點上的明顯改善(例如尺寸或暗度)。如本文所用的術語「緩效的」是指在約4周至約8周以後提供在黑素沉著斑點上的明顯改善(例如尺寸或暗度)。1.組合物本發明涉及多種組合物，並且更具體地涉及用於局部施用到皮膚表面的組合物。所述組合物可被製成多種產品形式，包括但不限於溶液、懸濁液、乳液、面霜、凝膠、爽膚水、棒狀產品、筆狀產品、噴劑、氣溶膠、油膏、液體清洗液和固體棒、香波和毛髮調理劑、軟膏、泡沫、粉末、摩絲、剃刮膏、溼巾、試紙、遮瑕膏、電子粉片遮瑕膏、傷口敷料和粘性繃帶、水凝膠、成膜產品、面部和皮膚面膜(有或沒有不溶薄片)，如基礎粉底、眼線和眼影的化妝品等等。所述組合物形式可按照特定的皮膚病學可接受的載體選擇，如果這些載體在所述組合物中存在的話。A.用於色素沉著斑點的速效劑(「速效劑」)本發明的組合物包含可用於改善色素沉著斑點的速效劑。在某些實施方案中，所述速效劑可包括安全且有效量的糖海帶提取物(一種褐色藻類提取物)。優選的提取物是購自Marine Biotech, France的菲羅蕊金和/或菲羅蕊金BG。另一種合適的糖海帶提取物是從Ennagram, France公司的產品代號為HG657的產品獲得的。所述組合物可包含菲羅蕊金和/或菲羅蕊金BG，其量按所述組合物的重量計為0. 008%至50%，在一個實施方案中為約0. 04%至20%，在另一個實施方案中為0. 2%至10%。在另一個實施方案中，所述組合物包含按所述總組合物的重量計約1%至5%，並且在另一個實施方案中1%至 3%的菲羅蕊金和/或菲羅蕊金BG。所述糖海帶提取物可包括其它化合物，例如水、增稠劑、保溼劑、溶劑和增溶劑等。例如，菲羅蕊金和/或菲羅蕊金BG大約包含約1%至約2. 5%的幹提取物，其中剩餘材料為惰性載體。因此，本發明的組合物可包含糖海帶提取物，其量按所述組合物的重量計為約0. 00008%至約1. 25%，在一個實施方案中為約0. 0004%至約0. 5%，在另一個實施方案中為約0. 002%至約0. 25%。在另一個實施方案中，所述組合物包含按所述總組合物的重量計約
0.01%至約0. 125%，並且在另一個實施方案中約0. 01%至約0. 075%的糖海帶提取物。所述糖海帶提取物可通過本領域已知的方法來製備，所述方法為例如在歐洲專利1074262B1中所描述的。在某些實施方案中，所述速效劑可包含安全且有效量的N-醯基胺基酸化合物。所述胺基酸可為本領域已知的任何一種胺基酸。N-醯基胺基酸化合物包括N-醯基胺基酸、它們的異構體、它們的鹽、以及它們的衍生物。本發明的組合物可包含按所述組合物的重量計約0. 0001至約25%、約0. 001至約10%、約0. 01至約5%、或約0. 2至約2. 5%的N-醯基氨基
酸。本發明所述的N-醯基胺基酸化合物符合下式1:
0H
Jl I
R CNIl-C-COi )111....
R式I其中R可為氫、烷基(取代或未取代的，支鏈或直鏈的)、芳基、或者烷基和芳族基團的組合。本領域已知的胺基酸可能的側鏈的列表描述於1981年由W. H. Freeman andCompany出版的Stryer的「Biochemistry」中。R1可為飽和或不飽和的、直鏈或支化的、取代或未取代的C1-C3tl的烷基；取代或未取代的芳族基團；或它們的混合物。N-醯胺基酸化合物可選自N_醯基苯丙氨酸、N-醯基酪氨酸、它們的異構體、它們的鹽、以及它們的衍生物。胺基酸可為D或L異構體、或它們的混合物。N-醯基苯丙氨酸符合下式II
權利要求
1.一種改善色素沉著斑點外觀的方法，包括將組合物施用到皮膚表面上的色素沉著斑點的步驟，所述組合物包含 a.安全且有效量的用於色素沉著斑點的速效劑，其中所述速效劑包含糖海帶提取物，優選按所述組合物的重量計介於0. 00008%和1. 25%之間的糖海帶提取物，和 b.安全且有效量的用於色素沉著斑點的緩效劑，其中所述緩效劑選自維生素B3、1，3- 二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合， 其中至少每天施用所述組合物一段足以使所述速效劑和所述緩效劑兩者改善所述色素沉著斑點外觀的時間。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述皮膚表面是面部皮膚表面。
3.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中每天至少一次或兩次施用所述組合物至少8周。
4.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述改善是所述色素沉著斑點的尺寸減小、所述色素沉著斑點的明度增加、或所述色素沉著斑點的黑素減少。
5.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述第一組合物還包含防曬活性物質、抗炎劑、皮膚調色劑、或它們的組合。
6.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中通過施用裝置，優選通過分配約I至約50uL/cm2的劑量的第一組合物的施用裝置將所述第一組合物局部施用到所述色素沉著斑點。
7.如前述權利要求中任一項所述的方法，還包括識別皮膚表面上的色素沉著斑點的步驟，優選地通過成像裝置識別色素沉著斑點。
8.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述速效劑還包括N-十一碳烯醯-L-苯基丙氨酸。
9.一種改善色素沉著斑點外觀的方法，所述方法包括將以下組合物施用到面部皮膚表面上的色素沉著斑點的步驟 a.包含安全且有效量的速效劑的第一組合物，其中所述速效劑選自(i)糖海帶提取物和(ii )糖海帶提取物和N-十一碳烯醯-L-苯基丙氨酸，並且其中施用所述速效劑一段足以改善所述色素沉著斑點外觀的第一時間段；和 b.包含安全且有效量的緩效劑的第二組合物，其中所述緩效劑選自維生素B3、l，3-二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合，並且其中施用所述緩效劑一段足以改善所述色素沉著斑點外觀的第二時間段。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述第一組合物中的糖海帶提取物的濃度按所述組合物的重量計為約0. 00008%至約1. 25%。
全文摘要
改善色素沉著斑點外觀的方法可包括將組合物施用到皮膚表面上的色素沉著斑點的步驟，所述組合物包含安全且有效量的用於色素沉著斑點的速效劑，其中所述速效劑是糖海帶提取物，和安全且有效量的用於色素沉著斑點的緩效劑，其中所述緩效劑選自維生素B3、1,3-二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合，其中至少每天施用述組合物一段足以使所述速效劑和緩效劑兩者改善色素沉著斑點外觀的時間。所述方法可包括識別面部皮膚表面上的色素沉著斑點的步驟。
文檔編號A61K8/63GK103002863SQ201080068174
公開日2013年3月27日 申請日期2010年7月22日 優先權日2010年7月22日
發明者C·L·斯萬松, 箱崎智洋, L·T·勞克林二世 申請人:寶潔公司