哌啶－苯磺醯胺衍生物的製作方法
2023-04-27 11:04:51
專利名稱：哌啶－苯磺醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有下面通式的化合物及其藥學可接受的酸加成鹽 其中R1是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、-OCF3、滷素、-NR′R″或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的，或者R1是雜芳基；R2是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、滷素、三氟甲基、硝基、氰基、-NR′R″、羥基的一個或兩個取代基取代的或者被雜芳基取代的，或者R2是雜芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基或滷素的一個或兩個取代基取代的；R3是雜芳基或者是芳基，其是非取代的或者被滷素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-；R′R″彼此獨立地為氫、低級烷基或-C(O)-低級烷基；n為0、1或2。
此外，本發明還包括所有的外消旋混合物、所有相應的對映體和/或光學異構體。
本發明涉及通式I的化合物、包含該化合物的藥物組合物以及其在治療神經病症和神經精神病症中的用途。已經驚人地發現通式I的化合物是甘氨酸轉運蛋白1(GlyT-1)的良好抑制劑，它們對甘氨酸轉運蛋白2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。
精神分裂症是一種進行性和破壞性的神經疾病，特徵在於發作性陽性症狀如妄想、幻覺、思維紊亂和精神病及持續陰性症狀如感情淡漠、注意力損傷和社會功能退縮以及認知損害(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。數十年以來，研究工作一直集中在「多巴胺能機能亢進」假說上，這導致了涉及阻斷多巴胺能系統的介入治療法(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。這種藥理學方法對陰性症狀和認知症狀的治療效果差，而這些陰性症狀和認知症狀是功能性結果的最好預測指標(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(suppl.28)44-51，1999)。
二十世紀六十年代中期，基於非競爭性NMDA受體拮抗劑如苯環己哌啶(PCP)這樣的化合物和相關試劑(氯胺酮)對穀氨酸系統的阻斷作用所引起的擬精神病作用，提出了精神分裂症的補充模型。有趣地在健康志願者中，PCP誘導的擬精神病作用併入了陽性和陰性症狀以及認知障礙，因此非常類似患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，表達出水平降低的NMDAR1亞單位的轉基因小鼠表現出與藥理學方法誘導的精神分裂症模型中觀察到的那些相似的行為異常，從而支持了降低的NMDA受體活性導致精神分裂狀行為的模型(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
穀氨酸神經傳遞，特別是NMDA受體活性在突觸可塑性、學習和記憶中起關鍵性的作用，例如NMDA受體似乎充當用於突觸可塑性和記憶形成的閾值控制的等級開關(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。過度表達NMDA NR2B亞單位的轉基因小鼠顯示出增強的突觸可塑性以及學習和記憶方面的出眾能力(Tang JP等，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果穀氨酸缺乏涉及精神分裂症的病理生理學，那麼可以預見增強穀氨酸傳遞(特別是通過激活NMDA受體)可能產生抗精神病效果也能產生改善認知的效果。
已知胺基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要的功能。它用作抑制性胺基酸，從而與馬錢子鹼敏感性甘氨酸受體結合，它還會影響興奮活性，與穀氨酸一起充當重要的輔助激動劑(co-agonist)用於N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能。儘管穀氨酸從突觸末端以活性依賴的方式釋放，但是甘氨酸顯然以較恆定的水平存在，並似乎調節/控制著所述受體對穀氨酸的響應。
控制神經遞質的突觸濃度的最有效的方法之一是影響它們在突觸處的再攝取。通過從細胞外間隙移走神經遞質的神經遞質轉運蛋白可以控制它們的細胞外壽命並以此調節突觸傳遞的幅度(Gainetdinov RR等，Trends inPharm.Sci.，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸轉運蛋白構成神經遞質轉運蛋白的鈉和氯族的一部分，它們通過將甘氨酸再攝取入突觸前神經末端和周圍微細神經膠質的過程從而在終止突觸後甘氨酸能作用和維持低細胞外甘氨酸濃度方面起重要作用。
已經從哺乳動物腦克隆了兩種不同的甘氨酸轉運蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，這產生了兩種具有約50％胺基酸序列同質性的轉運蛋白。GlyT-1呈現源於備選剪接和備選啟動子使用的四同種型(1a、1b、1c和1d)。這些同種型中只有兩種已經在齧齒動物腦中找到(GlyT-la和GlyT-lb)。GlyT-2也具有某種程度的異質性。已經在齧齒動物腦中鑑定了兩種GlyT-2亞型(2a和2b)。已知GlyT-1位於CNS和外周組織中，而GlyT-2特別地存在於CNS中。GlyT-1主要分布於神經膠質中，不僅可見於馬錢子鹼敏感性受體的相應區域，而且在這些區域之外其中假設GlyT-1與調節NMDA受體功能有關的區域(Lopez-Corcuera B等，Mol.Mem.Biol.，1813-20，2001)。因此，通過抑制GlyT-1轉運蛋白來升高突觸NMDA受體局部微環境中的甘氨酸濃度可以作為增強NMDA受體活性的一種策略(Bergereon R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998)。
甘氨酸轉運蛋白抑制劑適用於治療神經疾病和神經精神疾病。所涉及的大部分疾病狀態包括精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)、精神情緒病如嚴重的抑鬱症、與例如急性躁狂症或抑鬱症的精神病相關的情緒病、與躁鬱症有關的情緒病以及與精神分裂症有關的情緒病(Pralong ET等，Prog.Neurobiol，67173-202，2002)、孤獨症(Carlsson ML，J.Neural.Trans.，105525-535，1998)、認知障礙例如痴呆(包括年齡相關的痴呆和阿爾茨海默氏型老年性痴呆)、哺乳動物包括人類在內的記憶障礙、注意缺陷障礙和疼痛(ArmerRE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因此，通過GlyT-1抑制來增加NMDA受體的激活可引導人們發現治療精神病、精神分裂症、痴呆和其中認知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病的試劑。
本發明的目的是式I化合物本身、式I化合物和其藥學可接受鹽在製備通過Glyt-1抑制來治療與NMDA受體激活相關的疾病的藥物中的用途、它們的製備方法、基於本發明化合物的藥物及其製備方法以及式I化合物在控制或預防例如精神病、記憶和學習障礙、精神分裂症、痴呆等疾病和其中認知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病中的用途。
使用本發明化合物的優選適應症是精神分裂症、認知損害和阿爾茨海默氏病。
如本文所使用的，術語「低級烷基」表示含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。
術語「滷素」表示氯、碘、氟和溴。
術語「低級烷氧基」表示其中烷基部分具有以上所述的定義並通過氧原子連接的基團。
術語「芳基」表示含有一個或多個稠環的單價環芳基，其中至少一個環本質上是芳族的，例如苯基或萘基。
術語「雜芳基」表示5元或6元的單價雜環芳基，其中雜原子選自N、O或S，例如硫代苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、吡唑基、吡嗪基、苯並[1.3]二氧雜環戊烯基、苯並{b}硫代苯基或苯並三唑基。
術語「藥學可接受的酸加成鹽」包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述無機酸和有機酸例如為鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、延胡索酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。
優選的是式IA的化合物及其藥學可接受的酸加成鹽 其中R1是低級烷基、苄基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、滷素或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的；R2是低級烷基、苄基、硫代苯基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、滷素或三氟甲基、硝基、氨基、羥基或-NHC(O)-低級烷基的一個或兩個取代基取代的；R3是吡啶-3-基、吡啶-4-基或者是苯基，其是非取代的或者被滷素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-。
本申請特別優選的化合物是那些其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是氫的式I化合物，例如下列化合物(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，
(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺或(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺。
另外優選的是其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是氫的化合物，例如以下化合物(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺或(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺。
另一類優選的化合物是那些其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲醯胺或(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲醯胺。
另外優選的是其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基或被氯、氟或甲基取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺或(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺。
另外優選的是其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是吡啶-3-基或吡啶-4-基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，
(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺或，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺。
另外優選的是其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，另外優選的是其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺。
另外優選的是以下化合物其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的或被滷素或低級烷基取代的雜芳基，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R2是非取代的或被選自低級烷基或滷素的一個或兩個取代基取代的雜芳基，以及R4是氫。
本發明的式I化合物及其藥學可接受鹽可通過本領域已知的方法製備，例如通過以下描述的方法製備，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物R2SO2Cl在鹼和/或質子清除劑的存在下反應生成下式化合物
其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者b)使下式化合物 與下式化合物R2COCl在鹼和/或質子清除劑的存在下反應生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者c)使下式化合物 與下式化合物R3Li反應生成下式化合物
其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者d)使下式化合物 與下式化合物 反應生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，以及如果希望的話，將獲得的化合物轉化成為藥學可接受的酸加成鹽。
式I化合物的製備可以根據變型方法a)至d)以及以下方案1至7製備。
1.其中R4為氫的式I化合物的製備(方案1)本發明化合物可通過與本領域已經建立的方法相似的方法來製備。
方案1 其中R4為氫、A為-S(O)2-基團的式I化合物容易地通過使用本領域已建立的方法通過將相應的仲胺磺醯化而製備，例如在適當的鹼或質子清除劑的存在下用磺醯氯處理所述胺(方案1，步驟C)。合適的胺類包括二異丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等。質子清除劑包括例如1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲矽氧基丙烯。
其中R4為氫、A為-C(O)-基團的式I化合物容易地通過使用本領域已建立的方法將相應的仲胺醯化而製備，例如在適當的鹼或質子清除劑的存在下用醯基氯處理所述胺(方案1，步驟D)。合適的胺類包括二異丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺等。質子清除劑包括例如1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲矽氧基丙烯。
所述前體仲胺通過對酮的還原胺化作用，通過於60℃下在乙醇中在化學計量量的四異丙醇鈦存在下使所述胺與相應的哌啶酮反應，然後在室溫下與硼氫化鈉或氰基硼氫鈉反應(方案1，步驟B)而製備，或者通過在酸如乙酸和三乙醯氧基硼氫鈉的存在下使所述胺與相應的哌啶酮反應來製備。還可以使用本領域已經建立的其它還原胺化方法。
所述前體酮通過以1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷對相應的環烷酮類進行還原胺化作用，然後如方案1步驟A中所示通過在酸性條件下水解所述縮醛而製備。鈦促進的或酸催化的還原胺化作用均可以應用。只能獲得順式排列。所述縮醛的脫保護作用例如通過用濃鹽酸在二噁烷中於所述混合物的回流溫度下進行處理而實現。
本發明的化合物還可以通過上面提及的途徑中的一種使用平行溶液相合成(parallel solution phase synthesis)的方法和技術來製備。
2.其中R4為羥基的式I化合物的製備(方案2-6)方案2 其中R4為羥基和A為-S(O)2-或-C(O)-的式I化合物可根據本領域已經建立的方法通過使N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺醯胺或N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基醯胺於-78℃下在THF中與芳基鋰試劑R3-Li反應而製備(方案2，步驟F)，芳基鋰試劑可以通過市售獲得或者從相應的芳基滷化物得到。使用這個實驗方案只能獲得順式排列。
方案3 前體N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺醯胺通過使用本領域中已經建立的很多方法中的一種將N-[1-(2-羥基-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺醯胺氧化而獲得，例如於室溫下在三乙胺和二甲亞碸的存在下以吡啶-三氧化硫複合物進行氧化。相同的方法也適用於合成N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基醯胺(方案3，步驟E)。
所述前體環仲醇可通過適當官能化的胺與環氧化物的反應而製備(方案3，步驟D)，例如通過於所述溶劑的回流溫度下在乙醇中將所述胺與所述環氧化物混合。
適當官能化的胺可通過將N-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮或N-苄基-4-哌啶酮與胺R1NH2反應(方案3，步驟A)，然後經磺醯化作用或醯化作用而製備，如上所述(方案3，步驟B)。所述保護基團然後根據本領域中已經建立的方法通過酸性水解作用或氫化作用斷開(方案3，步驟C)。
方案4
作為選擇，可應用第二種合成途徑來合成N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺醯胺或N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基醯胺，如方案4中所示。在四異丙醇鈦和氰基硼氫鈉的存在下用胺R1NH2處理1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-酮(方案4，步驟B)。以吡啶-三氧化硫複合物將所得的2-(4-芳基氨基-哌啶-1-基)-環己醇氧化生成相應的2-(4-芳基氨基-哌啶-1-基)-環己酮(方案4，步驟C)。如上所述將該化合物在仲胺處磺醯化或醯化，得到N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺醯胺或N-[1-(2-氧代-環烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基醯胺(方案4，步驟D)。
1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-酮通過使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與環己烯氧化物反應，然後通過在酸性條件下水解所述縮醛而製備，如方案4步驟A中所示。
方案5 適當官能化的哌啶類，如方案3中所示，也可以與1-芳基-環己烯化氧反應，如方案5中所示，以提供其環烷烴環上的取代基排列呈反式的本發明化合物。
方案6 此外，適當官能化的哌啶類，如方案3中所示，也可以通過與(+/-)-3，7-二氧雜-雙環[4.1.0]庚烷(根據Tchelitcheff P.；C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.；224；1947；1722中所述的方法製備)反應(方案6，步驟A)，並將所得的醇氧化成相應的酮，如上文所述(方案6，步驟B)。所述酮與芳基鋰試劑的反應(與方案2，步驟F相似)得到其中X或Y是-O-的本發明化合物。
3.其中R2-R4、X和Y具有以上所述的含義並且R1為雜芳基的式I化合物的製備其中R1為雜芳環、A＝CO的式I化合物也可以通過在非質子強鹼如2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜磷雜苯(BEMP)的存在下以合適的醯基氯使相應的雜芳族胺進行醯化而製備。為了有助於純化所述反應混合物，還可以使用結合固體相的非質子鹼，如結合聚苯乙烯的BEMP。其中R1為雜芳環、特別是吖嗪環的本發明的雜芳族仲胺可通過使相應的伯胺與雜芳基滷化物、優選雜芳基碘化物或溴化物在鹼或催化量的合適的鈀配合物存在下進行反應而製備。所述前體伯胺可通過使相應的4-哌啶酮與NH3源進行還原胺化而製備，例如通過在Pd(0)存在下與甲酸銨反應，或通過本領域已知的其它方法(方案7)。
方案7 向式I化合物的鹽的轉化可通過用至少化學計量量的合適的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、以及有機酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等處理來完成。通常地，將所述游離鹼溶解於如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等的惰性有機溶劑中，並加入在類似溶劑中的所述酸。將所述溫度保持在0℃至50℃之間。所得的鹽自發地沉澱或者可以通過極性稍小的溶劑使其從溶液中析出。
式I的鹼性化合物的酸加成鹽可以通過用至少化學計量當量的合適的鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理而轉化成相應的游離鹼。
式I化合物及其藥學可用的加成鹽的藥理學性質頗具價值。特別地已發現本發明化合物是甘氨酸轉運蛋白1(GlyT-1)的良好抑制劑。
根據下文中給出的試驗對這些化合物進行了研究。
溶液和材料DMEM完全培養基DMEM(Gibco Life-technologies)，高葡萄糖，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco life technologies)，青黴素/鏈黴素1％(Gibco lifetechnologies)，遺傳黴素1mg/ml(Gibco life technologies)，脯氨酸19.8mg/0.5L培養基(Sigma)。
攝取緩衝液(UB)150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH7.4，1mMCaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
穩定轉染hGlyTlb cDNA的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，克隆A467-47。
甘氨酸攝取抑制評價(hGlyT-lb)第一天，將轉染了hGlyT-lb cDNA(克隆A467-47)的哺乳動物細胞(CHO)在完全DMEM培養基中以50,000細胞/孔的密度覆蓋於96-孔培養盤中。第二天，抽吸該培養基，用攝取緩衝液(UB)洗滌所述細胞兩次。然後將細胞在22℃下以(i)無潛在的競爭劑，(ii)10mM非放射性甘氨酸，或(iii)一定濃度的潛在抑制劑培養30分鐘。使用一系列濃度的潛在抑制劑以獲得數據用於計算產生50％效應時的抑制劑濃度(即IC50，抑制50％甘氨酸攝取時競爭試劑的濃度)。然後立即加入含有60nM(11-16Ci/mmol)[3H]-甘氨酸和25μM非放射性甘氨酸的溶液。然後將所述細胞在22-24℃、輕輕搖動下培養30分鐘，之後通過抽吸所述混合物使得反應停止，用冰冷的UB洗滌(三次)。用閃爍液將所述細胞溶解，搖動3小時，用閃爍計數儀計算所述細胞中的放射性。
所述優選的化合物對GlyT-1的IC50(μM)在0.015-0.100範圍內，如下表所示
式I化合物及式I化合物的藥學可接受鹽可用作藥物，例如以藥物製劑的形式。所述藥物製劑可以以口服途徑施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。然而，也可以通過直腸途徑施用，例如以栓劑的形式，或者可以通過非腸道途徑施用，例如以注射溶液的形式。
為了製備所述藥物製劑，式I化合物可以與藥學惰性的無機或有機載體一起加工。可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等例如用於片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。適合於軟明膠膠囊的載體例如為植物油、蠟、脂肪、半固體多元醇和液體多元醇等。然而，根據活性物質的特性，通常在軟明膠膠囊的情況下不需要載體。適合於製備溶液劑和糖漿的載體例如為水、多元醇、甘油、植物油等。適合於栓劑的載體例如為天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體多元醇或液體多元醇等。
此外，所述藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增味劑、改變滲透壓用的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它具有治療價值的物質。
含有式I化合物或其藥學可接受鹽和治療惰性載體的藥物與它們的製備方法一樣也是本發明的主體，所述製備方法包括將一種或多種式I化合物和/或其藥學上可接受的酸加成鹽以及如果需要的一種或多種其它具有治療價值的物質與一種或多種治療惰性載體一起製成蓋侖製劑的施用形式。
根據本發明最優選的適應症是包括中樞神經系統病症在內的那些，例如治療或預防精神分裂症、認知損害和阿爾茨海默氏病。
劑量的範圍可以很廣，當然必須根據每一具體情況下的個體需要來調整。在口服給藥下，成人劑量可以從每日約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應量的其藥學可接受鹽。日劑量可以作為單劑量形式或以多個分劑量形式施用，另外如果發現需要的話，可以超出所述上限。
片劑配方(溼制粒法)項目成分mg/片5mg25mg 100mg 500mg1 式I化合物5 25 100 5002 無水乳糖DTG 12510530 1503 Sta-Rx 6 6 6 304 微晶纖維素 30 30 30 1505 硬脂酸鎂 1 1 1 1總計 167167167 831製備方法1.混合項目1、2、3和4並以純化水制粒。
2.在50℃下乾燥所述顆粒。
3.將所述顆粒通過適當的碾磨設備。
4.加入項目5，混合3分鐘；在適當的壓片機上壓片。
膠囊配方項目成分mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg1 式I化合物 5 25 100 5002 含水乳糖 159 123148 ---3 玉米澱粉 2535 40 704 滑石 1015 10 255 硬脂酸鎂 1 2 2 5總計 200 200300 600製備方法1.將項目1、2和3在適當的混合器中混合30分鐘。
2.加入項目4和5，混合3分鐘。
3.填充入適當的膠囊中。
實施例1(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物根據方案1中所示的方法製備。
(A)(+/-)-順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-酮的製備。向2-苯基-環己酮(46.0g，264mmol)和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷(31.5g，220mmol)在甲苯(380ml)中的溶液中加入對-甲苯磺酸一水合物(4.18g，22.0mmol)，將該混合物在裝有Dean-Stark接受管的設備中加熱至回流24小時。然後使得所述反應混合物蒸發濃縮，將所得的粗烯胺溶於1，2-二氯乙烷(900ml)和乙酸(8.00ml)中。向該溶液中逐份加入三乙醯氧基硼氫鈉(69.0g，308mmol)。共反應2.5小時後，用2N NaOH(250ml)處理該反應混合物並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併的有機相、以硫酸鎂乾燥、過濾、蒸發濃縮。在矽膠短柱(10∶1)上純化所述粗產物，洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯10∶1然後正庚烷/乙酸乙酯9∶1最後乙酸乙酯，得到(+/-)-8-(順式-2-苯基-環己基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷(44.8g，68％)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝302.4(M+H+)。
將(+/-)-8-(順式-2-苯基-環己基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷(44.8g)在MeOH(100ml)和6N HCl(445ml)中的溶液加熱至回流16小時。然後採用固體碳酸鈉使該反應混合物呈鹼性，用二氯甲烷萃取、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發濃縮。粗產物通過快速色譜法在矽膠上以正庚烷為洗脫劑純化。得到(+/-)-1-(順式-2-苯基-環己基)-哌啶-4-酮(28.8g，75％)，粘稠黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝258.3(M+H+)。
(B)還原胺化成(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺。用Ti(OiPr)4(1.10g，1.15ml，3.88mmol)處理(+/-)-順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-酮(0.500g，1.94mmol)和苯胺(0.360g，3.88mmol)在工業乙醇(3ml)中的溶液。將所得溶液加熱至60℃並攪拌2.5小時。當冷卻至室溫後，加入氰基硼氫鈉(0.244g，3.88mmol)，將該混合物在室溫下攪拌3小時。用二氯甲烷(40ml)稀釋該反應混合物，在劇烈攪拌下用NaOH 5N(2ml)和硫酸鈉(3.0g)進行處理。15分鐘後，白色固體從澄清溶液中分離出來，將其過濾並蒸發濃縮以得到粗製油狀物。通過快速色譜法(20-70％乙醚在二氯甲烷中的溶液)純化。得到標題中的胺(0.460g，70％)，潮解性白色固體，MS(ISP)m/e＝335.2(M+H+)。
(C)磺醯化成(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺。用3，4-二氯-苯磺醯氯(0.131mg，0.530mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液處理(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺(0.105mg，0.310mmol)在乾燥吡啶(1.5ml)和二氯甲烷(1.0ml)中的溶液，並在室溫下攪拌24小時。然後用二氯甲烷稀釋該混合物並用水和氫氧化鈉1N(1.0ml)使其淬滅。分離所述相，用二氯甲烷萃取水相兩次。用無水硫酸鈉乾燥合併的有機相，然後濃縮得到粗製殘留物。通過快速色譜法在矽膠上以10-30％乙酸乙酯在庚烷中的溶液為洗脫劑純化該殘留物。得到本實施例的標題化合物(0.158g，92％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝543.3和545.3(M+H+)。
實施例2(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺本實施例中的化合物的製備方法的步驟(A)至(B)如實施例1中所述，步驟(C)由下面的過程代替(C)醯化成(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺。用3，4-二氯苯甲醯氯(16mg，0.075mmol)在乾燥的四氫呋喃(0.37ml)中的溶液處理(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺(0.017g，0.050mmol)、二甲基氨基吡啶(0.012g，0.010mmol)和1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲矽氧基丙稀(0.020ml，0.10mmol)在乾燥的四氫呋喃(0.5ml)中的溶液。將該混合物在Büchi Syncore振蕩器上搖動20小時，之後用水(0.15ml)使其淬滅。然後將該反應混合物直接注入預備的HPLC柱(YMCODS-AQ；50×20mm；5μm；流速30ml/min；運行時間5min；梯度20-80％乙腈水溶液；檢測光散射)。得到標題化合物(7.0mg，28％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝507.30(M+H+)。
實施例3(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝535.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例4(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-異丁醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝405.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-丙醯氯反應。
實施例5(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝499.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基苯甲醯氯反應。
實施例6(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-乙醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-苯基乙醯氯反應。
實施例7(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝439.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例8(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例9(+/-)-N-苄基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝453.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例10(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝475.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺醯氯反應。
實施例11(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝505.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例12(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝505.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺醯氯反應。
實施例13(+/-)-N-苄基-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例14(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝453.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例15(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例16(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-3-三氟甲基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝521.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯甲醯氯反應。
實施例17(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例18(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例19(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲醯氯反應。
實施例20(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝483.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例21(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝521.4，523.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲醯氯反應。
實施例22(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝471.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲醯氯反應。
實施例23(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例24(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例25(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝537.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯甲醯氯反應。
實施例26(+/-)-3-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝499.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例27(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝483.60(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例28(+/-)-4-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲醯氯反應。
實施例29(+/-)-3，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝537.4，539.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲醯氯反應。
實施例30(+/-)-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝487.40(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯甲醯氯反應。
實施例31(+/-)-噻吩-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝475.40(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-噻吩羰基氯反應。
實施例32(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝473.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例33(+/-)-N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例34(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝541.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯甲醯氯反應。
實施例35(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例36(+/-)-4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.5，509.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲醯氯反應。
實施例37(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例38(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.5，509.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲醯氯反應。
實施例39(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝491.30(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯甲醯氯反應。
實施例40(+/-)-噻吩-2-羧酸(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝479.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-噻吩羰基氯反應。
實施例41(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例42(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例43(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝557.3，559.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺醯氯反應。
實施例44(+/-)-3，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺醯氯反應。
實施例45(+/-)-4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝543.3，545.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例46(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例47(+/-)-噻吩-2-磺酸[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝495.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-硫代苯基磺醯氯反應。
實施例48(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝489.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺醯氯反應。
實施例49(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例50(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例51(+/-)-N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例52(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例53(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例54(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝577.1，579.1(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺醯氯反應。
實施例55(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-3-三氟甲基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝557.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯磺醯氯反應。
實施例56(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝505.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺醯氯反應。
實施例57(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例58(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例59(+/-)-4-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例60(+/-)-N-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例61(+/-)-4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例62(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例63(+/-)-3，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺醯氯反應。
實施例64(+/-)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺醯氯反應。
實施例65(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例66(+/-)-4-氯-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝527.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例67(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例68(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝561.4，563.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺醯氯反應。
實施例69(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例70(+/-)-4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝511.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺醯氯反應。
實施例71(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝493.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺醯氯反應。
實施例72(+/-)-N-(4-氟-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例73(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝577.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例74(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝557.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例75(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝573.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例76(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝561.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺醯氯反應。
實施例77(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝543.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺醯氯反應。
實施例78(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝557.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例79(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例80(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例81(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝557.4，559.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺醯氯反應。
實施例82(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例83(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺醯氯反應。
實施例84(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝489.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺醯氯反應。
實施例85(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例86(+/-)-4-氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝509.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例87(+/-)-4-甲基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝489.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例88(+/-)-4-氟-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝493.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺醯氯反應。
實施例89(+/-)-2-甲基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝489.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例90(+/-)-N-苄基-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例91(+/-)-N-苄基-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例92(+/-)-N-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝557.4，559.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺醯氯反應。
實施例93(+/-)-4-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝577.2，579.2(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺醯氯反應。
實施例94(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝520.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-硝基-苯磺醯氯反應。
實施例95(+/-)-4-氨基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝490.3(M+H+)根據以下方法通過將(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺氫化而製備。
將(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺(0.05g，0.096mmol)懸浮於異丙醇(3ml)中，用氬氣淨化該混合物。將在木炭上的氫氧化鈀加至所述懸浮液中，然後置於氫氣氛中並於室溫下攪拌20小時。然後濾出所述催化劑，蒸發所述溶劑，留下白色泡沫狀固體的標題化合物(0.039g，82％)。
實施例96(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝505.5(M+H+)通過在手性分離色譜柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫5％異丙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間26.73min]上對(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺進行色譜分離而獲得。
實施例97(-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝505.5(M+H+)通過在手性色譜分離柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫5％異丙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間32.5min]上(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺進行色譜分離而獲得。
實施例98(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺標題化合物根據方案2和3中所示的方法製備。
(A)還原胺化成4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。向1-Boc-4-哌啶酮(10.0g，50.0mmol)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的溶液中加入4-氟苯胺(5.60g，50.0mmol)、乙酸(6.20ml，103mmol)和三乙醯氧基硼氫鈉(16.8g，75.3mmol)。在室溫下攪拌18小時後，用氫氧化鈉1N(200ml)使得所述反應混合物淬滅。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層、過濾並在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉澱物。過濾得到4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(11.1g，75％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝295.3(M+H+)。
(B)醯化成4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲醯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。向4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.0g，17mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入三乙胺(5.9ml，42mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.7mmol)和3-甲氧基苯甲醯氯(3.5g，20mmol)。在室溫下攪拌20小時後，用飽和碳酸氫鈉(50ml)使得所述反應混合物淬滅。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉澱物。過濾得到4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲醯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.2g，84％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝429.3(M+H+)。
(C)脫保護生成N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺。向4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲醯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.0g，14mmol)在二氯甲烷(60ml)中的0℃溶液中加入三氟乙酸(11ml，141mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，在真空下濃縮所述反應混合物。將殘留物溶解在二氯甲烷和氫氧化鈉(1N)中。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉澱物。過濾得到N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺(4.2g，90％)，淡黃色固體，MS(ISP)m/e＝329.3(M+H+)。
(D)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺的製備。向N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺(3.0g，9.1mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入環己烯化氧(0.90ml，9.1mmol)。將所述反應混合物回流44小時，然後冷卻至室溫並使其濃縮。將殘留物在乙醚中沸騰1小時，然後冷卻至室溫以提供沉澱物。過濾得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(3.5g，90％)，淡黃色固體，MS(ISP)m/e＝427.3(M+H+)。
(E)氧化成(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(1.0g，2.3mmol)在二氯甲烷(6.0ml)和二甲亞碸(6.0ml)中的溶液中加入三乙胺(1.6ml，12mmol)。將所述反應混合物冷卻至0℃，逐滴加入三氧化硫-吡啶複合物(1.1g，7.0mmol)在二甲亞碸中的溶液。在室溫下攪拌2小時後，將所述反應混合物倒入水和二氯甲烷中。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層、過濾並在真空下濃縮。通過色譜法在矽膠上(CH2Cl2-MeOH 97∶3)分離所述殘留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺(0.82g，83％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝425.3(M+H+)。
(F)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺的製備。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺(0.13g，0.30mmol)在四氫呋喃(2.5ml)中的-78℃溶液中加入苯基鋰(在環己烷/乙醚中的1.7M溶液，0.18ml，0.30mmol)。在-78℃下攪拌40分鐘後，用飽和氯化銨(5ml)使得所述反應混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取水相。用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層、過濾並在真空下濃縮。通過色譜法在矽膠上(CH2Cl2/MeOH 99∶1)分離所述殘留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(0.050g，34％)，白色泡沫，MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)。
實施例99(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物根據方案2和4中所示的方法製備。
(A)(+/-)-反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-酮的製備。向1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(14.7g，100mmol)在乙醇(75ml)中的溶液中加入環己烯化氧(10.0g，100mmol)。將所述反應混合物回流40小時，然後冷卻至室溫並濃縮。通過色譜法在矽膠上(己烷/乙酸乙酯4∶1)分離殘留物以得到(+/-)-反式-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-環己醇(22.1g，91％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝241.2(M+)用5N氯化氫(10ml)處理(+/-)-反式-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-環己醇(1.50g，6.25mmol)在二噁烷(45ml)中的溶液。將所述混合物加熱至105℃並攪拌4小時。當冷卻至室溫後，向該混合物中加入水(9ml)，然後通過緩緩加入5N氫氧化鈉使其鹼化至pH14。用乙酸乙酯萃取該混合物三次，用無水硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物並濃縮。通過快速色譜法在矽膠上純化殘留油狀物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-酮(0.830g，68％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝198.3(M+H+)。
(B)還原胺化成(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環己醇。用苯胺(0.32g，3.4mmol)和四異丙醇鈦(1.2g，4.1mmol)處理(+/-)-反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-酮(0.68，3.4mmol)在乙醇(4ml)中的溶液。將所述混合物加熱至38℃並攪拌15小時。當通過冰/水浴冷卻至0℃後，逐份加入硼氫化鈉(0.19g，5.1mmol)，立即劇烈地生成氫氣。用乙醇(4ml)稀釋殘留的漿料並在室溫下攪拌3小時。用乙醇進一步稀釋該反應，用1N氫氧化鈉使其淬滅。分離兩相，用二氯甲烷萃取水相。用無水硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物並濃縮。通過快速色譜法在矽膠柱上純化殘留物並用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環己醇(0.50g，53％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝275.4(M+H+)。
(C)氧化成(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環己酮。用三乙胺(0.41g，4.1mmol)處理(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環己醇(0.22g，0.81mmol)在乾燥的二甲亞碸(4.8ml)中的溶液。將已在真空泵中乾燥一夜的吡啶-三氧化硫複合物(0.39g，2.4mmol)在乾燥的二甲亞碸(1.9ml)中的溶液於三分鐘內逐滴加入所述混合物中。在室溫下攪拌該溶液1小時，然後用水(50ml)使其淬滅。用乙酸乙酯萃取該混合物四次(4×20ml)。用水洗滌合併的有機相二次(2×20ml)，然後用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到無色油狀物。通過色譜法在矽膠上實現純化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環己酮(0.12g，53％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝273.4(M+H+)。
(D)磺醯化成(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺。用4-甲氧基-苯磺醯氯將(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環己酮醯化，如實施例1步驟(C)所示。得到(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺，MS(ISP)m/e 443.5(M+H+)，白色泡沫狀固體。
(F)(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺的製備。將溴苯(0.16g，1.0mmol)在乾燥的四氫呋喃(2.1ml)中的溶液冷卻至-70℃，滴加丁基鋰1.6M在己烷(0.65ml，1.0mmol)中的溶液。在-70℃下攪拌所得的溶液1小時，然後用(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺(0.12mg，0.26mmol)在乾燥的四氫呋喃(2.1ml)中的溶液進行處理。將所述反應混合物在-70℃下攪拌1小時，然後緩慢加熱至室溫並攪拌10分鐘。當冷卻至-78℃後，用20％氯化銨(3.4ml)使反應淬滅。分離兩相，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用無水硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物並濃縮。通過快速色譜法在矽膠上純化殘留物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，MS(ISP)m/e 521.5(M+H+)，白色泡沫狀固體(0.093g，69％)。
實施例100(+)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝521.5(M+H+)通過在手性色譜分離柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫10％乙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間29.64min]上對(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺進行色譜分離而獲得。
實施例101(-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝521.5(M+H+)通過在手性色譜分離柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫10％乙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間39.56min]上對(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺進行色譜分離而獲得。
實施例102(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基)-環己酮。然後該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應得到(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺。最後的步驟(F)使用溴苯。
實施例103(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝589.3(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例104(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝573.3(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例105(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝556.3(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例106(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝569.4(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用2-溴-甲苯。
實施例107(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例108(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例109(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝522.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-吡啶。
實施例110(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝522.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例111(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝535.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用2-溴-甲苯。
實施例112(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(B)中使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環己酮。然後該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺。最後的步驟(F)使用溴苯。
實施例113(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝573.3(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例114(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝557.3(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例115(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝540.4(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-吡啶。
實施例116(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝540.4(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例117(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝589.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(B)使用4-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環己酮。然後該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應得到(+/-)-N-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺。最後的步驟(F)使用溴苯。
實施例118(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝623.4(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例119(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝607.3(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例120(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝590.40(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴-吡啶。
實施例121(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝590.40(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例122(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝603.4(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用2-溴-甲苯。
實施例123(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝551.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環己酮。然後該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應得到(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺。最後的步驟(F)使用溴苯。
實施例124(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝585.3(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-氯-溴苯。
實施例125(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝569.4(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-氟-溴苯。
實施例126(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝552.4(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴吡啶。
實施例127(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝552.4(M+H+)以實施例124步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用3-溴吡啶。
實施例128(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝525.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(D)使用4-氯-苯磺醯氯，得到(+/-)-4-氯-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺。最後的步驟(F)使用溴苯。
實施例129(+/-)-4-氯-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝559.3(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-氯-溴苯。
實施例130(+/-)-4-氯-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝543.4(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-氟-溴苯。
實施例131(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-溴吡啶。
實施例132(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用3-溴吡啶。
實施例133(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用2-溴甲苯。
實施例134(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝559.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(D)使用3，4-二氯-苯磺醯氯，得到(+/-)-3，4-二氯-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺。最後的步驟(F)使用溴苯。
實施例135(+/-)-3，4-二氯-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝593.3(M+H+)以實施例134步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-氯-溴苯。
實施例136(+/-)-3，4-二氯-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝577.3(M+H+)以實施例134步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用4-氟-溴苯。
實施例137(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝560.2(M+H+)以實施例135步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用3-溴吡啶。
實施例138
(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝573.2(M+H+)以實施例134步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用2-溴甲苯。
實施例139(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)，白色泡沫，以實施例98步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(A)使用4-氯-苯胺，得到4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其在步驟(B)中被醯化成4-[(4-氯-苯基)-(3-甲氧基-苯甲醯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然後脫保護成為N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺(C)，該化合物與環己烯化氧反應生成(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺以及與苯基鋰的反應[步驟(F)]導致本實施例的標題化合物。
實施例140(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝565.4(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法製備。最後的步驟(F)使用2-溴甲苯。
實施例141(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例98步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(A)使用4-甲苯基胺，得到4-對-甲苯基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，在步驟(B)中以4-氟苯甲醯氯使該化合物醯化成4-[(4-氟-苯甲醯基)-對-甲苯基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然後脫保護成為4-氟-N-哌啶-4-基-N-對-甲苯基-苯甲醯胺(C)，該化合物與環己烯化氧反應生成(+/-)-4-氟-N-[反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-4-氟-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺以及與苯基鋰的反應[步驟(F)]導致本實施例的標題化合物。
實施例142(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝485.4(M+H+)以實施例98步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(A)使用3-甲氧基-苯胺，得到4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，以苯甲醯氯使該化合物醯化成4-[苯甲醯基-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(B)。其然後脫保護成為N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺(C)，該化合物與環己烯化氧反應生成(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲醯胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺以及與苯基鋰的反應[步驟(F)]導致本實施例的標題化合物。
實施例143(+/-)-3-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例144(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝499.0(M+H+)以實施例141步驟(A)至(F)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯甲醯氯，得到4-[(3-甲氧基-苯甲醯基)-對-甲苯基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然後脫保護成為3-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-對-甲苯基-苯甲醯胺(步驟C)，該化合物與環己烯化氧反應生成(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲醯胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺以及與苯基鋰的反應[步驟(F)]得到本實施例的標題化合物。
實施例145(+/-)-4-氟-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝457.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與4-氟-苯甲醯氯反應。
實施例146(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-三氟-苯甲醯氯反應。
實施例147(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝499.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例148(+/-)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與4-氟-苯甲醯氯反應。
實施例149(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝537.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-三氟-苯甲醯氯反應。
實施例150(+/-)-3，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝537.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲醯氯反應。
實施例151(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝487.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例152(+/-)-4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝475.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與4-氟-苯甲醯氯反應。
實施例153(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝525.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-三氟-苯甲醯氯反應。
實施例154
(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝525.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲醯氯反應。
實施例155(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝525.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物然後在步驟(C)中與4-氟-苯甲醯氯反應。
實施例156(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝575.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-三氟-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-三氟-苯甲醯氯反應。
實施例157(+/-)-4-羥基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺將(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺(0.047g，0.090mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液冷卻至-78℃。在該溫度下滴加1M三溴化硼在二氯甲烷(0.30ml，0.30mmol)中的溶液。然後將該混合物加熱至室溫並攪拌5小時。用1N氫氧化鈉使反應淬滅，用二氯甲烷萃取三次。用硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮。殘通過快速色譜法在矽膠上(二氯甲烷/甲醇/氨水110∶10∶1)純化留物，得到標題化合物(0.029mg，63％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝491.3(M+H+)。
實施例158(+/-)-N-(4-{苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺用乙酸酐(1ml)處理(+/-)-4-氨基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺(0.1g，0.2mmol)在乙酸(5ml)中的溶液並在室溫下攪拌1小時。蒸發除去揮發性物質，通過快速色譜法在矽膠上純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇/氨水110∶10∶1洗脫。將產物從己烷/乙醚中結晶得到標題化合物(0.06g，59％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝532.5(M+H+)。
實施例159(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺本實施例的化合物根據方案5中所示的方法製備。
向4-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基-苯磺醯胺(1.1g，3.2mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液中加入(+/-)-1-苯基-7-氧雜-雙環[4.1.0]庚烷(0.180g，1.06mmol)。將所述反應混合物回流48小時，然後冷卻至室溫並濃縮。通過色譜法在矽膠上(CH2Cl2/MeOH 49∶1)分離殘留物以得到(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺(65mg，6％)，白色泡沫，MS(ISP)m/e＝521.4(M+H+)。
實施例160(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝519.3(M+H+)，白色泡沫，從N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺開始以實施例159的方法製備。
實施例161(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲基-丁基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝463.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲基-丁胺，得到(+/-)-(3-甲基-丁基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然後在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例162(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲基-丁基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝499.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲基-丁胺，得到(+/-)-(3-甲基-丁基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺醯氯反應。
實施例163(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺本實施例的化合物根據方案2和6中所示的方法製備。
N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺醯胺的製備。標題化合物以實施例98步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)(醯化作用)用以下磺醯化方法代替。向4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.00g，13.6mmol)在二氯甲烷(60ml)和吡啶(32ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯磺醯氯(3.40g，16.3mmol)。在室溫下攪拌40小時後，用乙酸乙酯(80ml)稀釋所述反應混合物，用鹽酸(2×50ml，0.5N)和飽和碳酸氫鈉(50ml)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉澱物。過濾得到4-[(4-氟-苯基)-(4-甲氧基-苯磺醯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.70g，74％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝465.2(M+H+)。
(A和B)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺和(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺的製備。向N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺醯胺和(7.60g，20.8mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入rac-3，7-二氧雜-二環[4.1.0]庚烷(2.50g，25.0mmol)。將所述反應混合物回流過夜、在真空下濃縮並使其溶解在二氯甲烷(60ml)、二甲亞碸(30ml)和三乙胺(4.93ml)中。將所述反應混合物冷卻至0℃，逐滴加入三氧化硫-吡啶複合物(7.47g，21.1mmol)在二甲亞碸(30ml)中的溶液。在室溫下攪拌2.5小時後，將所述反應混合物倒入水和二氯甲烷中。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸鈉乾燥合併的有機層、過濾並在真空下濃縮。通過色譜法在矽膠上(庚烷-乙酸乙酯1∶1)分離殘留物以得到N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺(1.45g，15％，第一洗脫化合物)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝463.2(M+H+)和N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺(0.120g，1.2％，第二洗脫化合物)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝463.2(M+H+)。
(F)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺的製備。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺(0.30g，0.65mmol)在四氫呋喃(5ml)中的-78℃溶液中加入苯基鋰(在環己烷/乙醚中的1.7M溶液，0.84ml，1.4mmol)。在-78℃下攪拌90分鐘後，用飽和氯化銨(5ml)使反應混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸鈉乾燥合併的有機層、過濾並在真空下濃縮。通過色譜法在矽膠上(庚烷/乙酸乙酯7∶3)分離殘留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺(0.040g，12％)，淡黃色固體，MS(ISP)m/e＝541.3(M+H+)。
實施例164(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(3-羥基-3-苯基-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺本實施例的標題化合物，MS(ISP)m/e＝541.3(M+H+)，黃色固體，以實施例163步驟(B)中所示的方法從N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺開始製備。
實施例165(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺本實施例的標題化合物，MS(ISP)m/e＝505.3(M+H+)，白色泡沫，以實施例163步驟(A)至(F)中所示的方法製備。步驟(A)中使用N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺氧化生成(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺，在步驟(F)中該化合物與苯基鋰反應。
實施例166(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-煙醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與煙醯氯反應。
實施例167(+/-)-呋喃-2-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝429.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與呋喃-2-羰基氯反應。
實施例168(+/-)-噻吩-2-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與噻吩-2-羰基氯反應。
實施例169(+/-)-噻吩-3-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與噻吩-3-羰基氯反應。
實施例170(+/-)-異噁唑-5-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝430.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與異噁唑-5-羰基氯反應。
實施例171(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝444.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應。
實施例172(+/-)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝457.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應。
實施例173(+/-)-吡嗪-2-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝441.7(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)中使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與吡嗪-2-羰基氯反應。
實施例174(+/-)-2-甲基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝453.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例175(+/-)-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝483.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羰基氯反應。
實施例176(+/-)-N-(3，5-二甲基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，5-二甲基苯胺，得到(+/-)-(3，5-二甲基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例177(+/-)-4-二甲基氨基-N-(3，5-二甲基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝510.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，5-二甲基苯胺，得到(+/-)-(3，5-二甲基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基氨基-苯甲醯氯反應。
實施例178(+/-)-3-甲氧基-N-苯乙基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝497.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯乙基胺，得到(+/-)-苯乙基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例179(+/-)-3，4-二甲氧基-N-苯乙基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝527.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苯乙基胺，得到(+/-)-苯乙基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例180(+/-)-N-苄基-4-二甲基氨基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝496.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-二甲基氨基-苯甲醯氯反應。
實施例181(+/-)-N-苄基-3，4-二甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝513.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基苯甲醯氯反應。
實施例182(+/-)-N-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝511.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2，5-二氟-苯甲醯氯反應。
實施例183N-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝489.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例184(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應。
實施例185(+/-)-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝517.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-氯苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羰基氯反應。
實施例186(+/-)-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝497.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羰基氯反應。
實施例187(+/-)-4-氰基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝478.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)中使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氰基-苯甲醯氯反應。
實施例188(+/-)-苯並[b]噻吩-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝509.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯並[b]噻吩-3-羰基氯反應。
實施例189(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-異煙醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝454.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與異煙醯氯反應。
實施例190(+/-)-4-氰基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝494.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氰基-苯甲醯氯反應。
實施例191(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-吡唑-1-基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝535.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-吡唑-1-基-苯甲醯氯反應。
實施例192(+/-)-1-甲基-1H-苯並三唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝524.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與1-甲基-1H-苯並三唑-5-羰基氯反應。
實施例193(+/-)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝507.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯反應。
實施例194(+/-)-3，4-二甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝529.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基-苯甲醯氯反應。
實施例195(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝501.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應。
實施例196(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝537.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例197(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-煙醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝524.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與煙醯氯反應。
實施例198(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應。
實施例199
(+/-)-萘-2-羧酸(2-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用2-氯-苯胺，得到(+/-)-(2-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與萘-2-羰基氯反應。
實施例200(+/-)N-(2-氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝487.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用2-氯-苯胺，得到(+/-)-(2-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲醯氯反應。
實施例201(+/-)-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羰基氯反應。
實施例202(+/-)-N-(3-二甲基氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝542.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基苯甲醯氯反應。
實施例203(+/-)-5-氯-N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝534.7(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-氯-2-氟-苯甲醯氯反應。
實施例204(+/-)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝520.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯反應。
實施例205(+/-)-N-(3-乙醯氨基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝578.9(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-乙醯氨基-苯胺，得到(+/-)-N-{3-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基氨基]苯基}-乙醯胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯氯反應。
實施例206(+/-)-吡嗪-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝471.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與吡嗪-2-羰基氯反應。
實施例207(+/-)-萘-2-羧酸(2-乙醯氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝546.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用2-乙醯氨基-苯胺，得到(+/-)-N-{2-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基氨基]苯基}-乙醯胺，該化合物在步驟(C)中與萘-2-羰基氯反應。
實施例208
(+/-)-異噁唑-5-羧酸(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1-((1S，2S)-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝516.1(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用2-氟-4-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-(2-氟-4-三氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與異噁唑-5-羰基氯反應。
實施例209(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺(A)還原胺化成(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺。用Pd/C(10％，2.11g)處理(+/-)-順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-酮(4.67g，18.14mmol)和甲酸銨(10.60g，168.1mmol)在工業甲醇(48ml)和水(5.1ml)中的溶液。將所得的懸浮液在氬氣氣氛下攪拌18小時。過濾所述催化劑，同時用甲醇洗滌，將濾出液蒸發得到粗製(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺(4.07g，87％)，無色液體，MS(ISP)m/e＝259.3(M+H+)。
(B)(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺與2-溴-吡啶偶聯得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺。以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺(1.00g，3.83mmol)在甲苯(30ml)中的溶液進行脫氣10分鐘。在氬氣下加入乙酸鈀(II)(27.0mg，0.12mmol)、rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(BINAP，71.6mg，0.11mmol)、叔丁醇鈉(0.45g，4.65mmol)和2-溴吡啶(0.49g，3.13mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續3小時。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀釋所述混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉乾燥有機相，並使其蒸發，得到橙色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)實現純化。得到標題中的胺(0.326g，25％)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。
(C)醯化生成(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-2-基-苯甲醯胺。向一等份結合聚苯乙烯的2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜磷雜苯(PS-BEMP，2.2mmol/g，0.120g，0.264mmol)中加入(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺在THF中的溶液(0.15M，0.6ml，0.088mmol)和苯甲醯氯在THF中的溶液(1.17M，0.3ml，0.35mmol)。在室溫下搖動該混合物18小時，然後過濾並用THF洗滌。將濾出液注入預備的HPLC(柱YMC Combiprep C18，CCASS05-052OWT，50×20mm I.D.，S-5μm 120；流量30ml/min；程序0-0.5』20％乙腈水溶液+0.05％ HCO2H；95％@2.5』；95％@4.75』；20％@4.80』；程序結束@5min)中。得到標題化合物，MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)，白色固體(5.8mg，15％)。
實施例210(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用2-溴-吡啶，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺，該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應。
實施例211(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-3-基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-溴-吡啶並按照如下方式進行以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺(1.00g，3.88mmol)在甲苯(30ml)中的懸浮液進行脫氣10分鐘。在氬氣下加入三-(二亞苄基丙酮)二鈀三氯甲烷複合物(124mg，0.12mmol)、rac-2，2』-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP，76.0mg，0.12mmol)、叔丁醇鈉(0.470g，4.89mmol)和3-溴吡啶(0.483g，3.06mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續3小時。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀釋該混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉乾燥有機相，並使其蒸發得到紅色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)實現純化。得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺(0.260g，20％)，橙色泡沫，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例212
(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用3-溴-吡啶，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基胺，該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應。
實施例213(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-4-基-苯甲醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)使用4-溴-吡啶並按照如下方式進行以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺(0.303g，1.17mmol)在甲苯(10ml)中的懸浮液進行脫氣10分鐘。在氬氣下加入乙酸鈀(II)(8.0mg，0.036mmol)、rac-2，2』-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP，23.0mg，0.037mmol)、叔丁醇鈉(0.280g，2.91mmol)和鹽酸4-溴吡啶(0.194g，1.00mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續3小時。用乙酸乙酯(10ml)和二乙基醚(10ml)稀釋該混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉乾燥有機相，使其蒸發得到橙色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH365∶10∶1)實現純化。得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-吡啶-4-基-胺(0.187g，47％)，淡黃色泡沫，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。該化合物在步驟(C)中與苯甲醯氯反應。
實施例214(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-醯胺標題化合物MS(ISP)m/e＝446.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法製備。步驟(B)中使用5-溴-嘧啶並按照如下方式進行以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-胺(1.46g，5.65mmol)在甲苯(35ml)中的懸浮液進行脫氣10分鐘。在氬氣下加入三-(二亞苄基丙酮)二鈀三氯甲烷複合物(179mg，0.17mmol)、rac-2，2』-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP，108.0mg，0.17mmol)、叔丁醇鈉(0.660g，6.87mmol)和5-溴嘧啶(0.720g，4.53mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續3小時。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀釋該混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉乾燥有機相，使其蒸發得到紅色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)實現純化。得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺(0.392g，20.6％)，橙色泡沫，MS(ISP)m/e＝337.3(M+H+)。該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應。
權利要求
1.下式化合物及其藥學可接受的酸加成鹽 其中R1是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、-OCF3、滷素、-NR′R″或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的，或者R1是雜芳基；R2是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、滷素、三氟甲基、硝基、氰基、-NR′R″、羥基的一個或兩個取代基取代的或者被雜芳基取代的，或者R2是雜芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基或滷素的一個或兩個取代基取代的；R3是雜芳基或者是芳基，其是非取代的或者被滷素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-；R′R″彼此獨立地為氫、低級烷基或-C(O)-低級烷基；n為0、1或2。
2.根據權利要求1的下式化合物及其藥學可接受的酸加成鹽， 其中R1是低級烷基、苄基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、滷素或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的；R2是低級烷基、苄基、硫代苯基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、滷素或三氟甲基、硝基、氨基、羥基或-NHC(O)-低級烷基的一個或兩個取代基取代的；R3是吡啶-3-基、吡啶-4-基或者是苯基，其是非取代的或者被滷素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是氫。
4.根據權利要求3的化合物，所述化合物是(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺，(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺或(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯磺醯胺。
5.根據權利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是氫。
6.根據權利要求5的化合物，所述化合物是(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺或(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺。
7.根據權利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基。
8.根據權利要求7的化合物，所述化合物是(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲醯胺或(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲醯胺。
9.根據權利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基或者被氯、氟或甲基取代的苯基、R4是羥基。
10.根據權利要求9的化合物，所述化合物是(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺醯胺或(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺。
11.根據權利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是吡啶-3-基或吡啶-4-基、R4是羥基。
12.根據權利要求11的化合物，所述化合物是(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺醯胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺或(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺醯胺。
13.根據權利要求1或2的化合物，其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是羥基。
14.根據權利要求13的化合物，所述化合物為(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺。
15.根據權利要求1或2的化合物，其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基。
16.根據權利要求15的化合物，所述化合物為(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺。
17.根據權利要求1的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的或者被滷素或低級烷基取代的雜芳基。
18.根據權利要求1的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R2是非取代的或者被選自低級烷基或滷素的一個或兩個取代基取代的雜芳基、R4是氫。
19.根據權利要求1的式I化合物的製備方法，其包括a)使下式化合物 與下式化合物R2SO2Cl在鹼和/或質子清除劑的存在下反應生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者b)使下式化合物 與下式化合物R2COCl在鹼和/或質子清除劑的存在下反應生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者c)使下式化合物 與下式化合物R3Li反應生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者d)使下式化合物 與下式化合物 反應生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，以及如果希望的話，將獲得的化合物轉化成為藥學可接受的酸加成鹽。
20.根據權利要求1～18任一項的化合物，其通過權利要求19的方法或與之相當的方法製備。
21.含有權利要求1～18任一項的一種或多種化合物和藥學可接受的賦形劑的藥物。
22.根據權利要求21的藥物，其用於治療基於甘氨酸攝取抑制劑的疾病。
23.根據權利要求21和22的藥物，其中所述疾病是精神病、疼痛、記憶和學習障礙、精神分裂症、痴呆以及其中認知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病。
24.權利要求1～18任一項的化合物用於製備治療以下疾病的藥物的用途精神病、疼痛、神經退行性記憶和學習障礙、精神分裂症、痴呆和其中認知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病。
25.本文中以上所描述的發明內容。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物及其藥學可接受的酸加成鹽，下式化合物及其藥學可接受的酸加成鹽，其中R
文檔編號C07D409/12GK1751023SQ200480004399
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月10日 優先權日2003年2月17日
發明者D·阿爾貝拉蒂-賈尼, S·M·切卡雷利, E·比納德, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司