一種乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法
2023-04-27 05:00:36
專利名稱：一種乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及乙醯基取代含氮雜環化合物的製備方法，尤其涉及一種以大孔 弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂作為固體鹼、醋酸鈀為催化劑，不使用有機膦
配體和小分子有機胺或無機鹼條件下，利用Heck反應由滷代吡啶、嘧啶或喹啉 與乙烯醚化合物反應製備乙醯基取代含氮雜環化合物。
(二)
背景技術：
乙醯基取代含氮雜環類化合物是重要的化工原料和許多藥物的重要中間 體。在含氮雜環化合物的環上引入乙醯基，主要用羧基衍生物在Lewis酸催化 下直接進行親電醯化反應，以及通過某些具有碳正離子活性的中間體對芳烴進 行親電取代，再經分解後轉化為醯基的間接反應。但是，在已報導的合成工藝 路線中，常用的羧基衍生物醯化劑對酸敏感的化合物都有一定的影響。而且親 電醯化反應對於吡啶、嘧啶和喹啉化合物難以進行。Heck反應彌補了上述反應 的不足，我們利用Heck反應，發明了離子液體、金屬鈀、有機膦配體和有機胺 催化體系下，由滷代雜環製備烯醇類化合物，然後酸化分解製得乙醯基含氮雜 環化合物。解決了溶劑的回收和對環境的汙染。但是，在Heck反應中，使用的 有機膦配體和小分子有機胺或無機鹼難以回收，難以進行大規模工業化生產， 對環境也有一定汙染。
D301樹脂是一類球形大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂，該樹脂在苯乙
烯骨架上帶有叔胺基，能用鹼再生。與強鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂和凝膠 型弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂相比，對有機分子有很好的吸附與解吸能力， 耐汙染性好，再生成本低。近年來，該技術已廣泛應用於化工生產的各個技術 領域。因此，在本發明中利用大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂固體鹼替代 有機胺，並且避免了使用有機膦化合物作為反應配體，提高了反應的活性。可 以解決化學反應過程出現的汙染問題。便於反應操作和處理，離子交換樹脂易 回收，是一種有應用前景的的綠色化學合成技術。
發明內容
本發明目的在於提供一種製備工藝簡單、催化效果好，工藝路線新穎，以
大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂作為鹼，無膦配體存在下，利用Heck反應 高活性地製備一種可用作醫藥中間體的如式(I -1) 、 ( I -2)或(I -3)所示乙醯 基取代含氮雜環化合物的方法。
為達到發明目的本發明採用以下技術方案
如式(II -1) 、 ( II -2)或(II -3)所示的滷代含氮雜環化合物與如式或(III)所 示的乙烯基醚類化合物在非質子極性溶劑中，在醋酸鈀和如式(W)所示的大 孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂存在下，於60。C 18(TC下攪拌反應1 30小 時，用酸酸化至pH為1 3，反應液分離純化得乙醯基取代含氮雜環類化合物； 所述的卣代含氮雜環化合物、乙烯基醚類化合物、醋酸鈀、大孔弱鹼性苯乙烯 系陰離子交換樹脂物質的量之比為1: 1 5: 0.005 0.01: 1 2;
formula see original document page 6(1-1) (I一2) (1—3)formula see original document page 7
其中式(n-i)、 (n-2) 、 (n-3)中，x1 、 x2、 x3各自獨立地為氯、溴或碘；
式(m)中，R'表示d G的烷基；
式(IV)中，R2、 R3各自獨立地為甲基或氫，n表示聚合物大分子鏈上所含重複 單元數目的平均值，為衡量聚合物分子大小的指標，本發明中為Styrene-DVB D301型樹脂。
本發明所述非質子極性溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二甲基碸、環 丁碸或1-甲基吡咯烷酮，所述非質子極性溶劑的體積用量以滷代含氮雜環化合 物計為10 100mL/mmol。
本發明所述的大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂本發明為 Styrene-DVB(D301 R) 、 Styrene-DVB(D301 T) 、 Styrene-DVB(D301 G)、 Styrene-DVB (D392)或Styrene-DVB (D380)樹脂，可通過採用市銷售產品。
本發明所述滷代含氮雜環化合物優選為2-溴吡啶、3-溴吡啶、3-氯吡啶、 4-溴吡啶、3-溴喹啉、2-氯喹啉或5-溴嘧啶。
本發明所述的乙烯基醚類化合物優選為正丁基乙烯基醚或乙基乙烯基醚。
本發明所述的酸為鹽酸。
本發明所述的滷代含氮雜環化合物、乙烯基醚類化合物、醋酸鈀、大孔弱 鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質的量之比優選為1: 2: 0.005: 1.5。
本發明所述分離純化方為反應液冷卻後，用甲苯萃取，萃取液用無水硫
酸鎂乾燥、濃縮，柱層析分離得乙醯基取代含氮雜環類化合物。
本發明所述的反應溫度優選為140°C，反應時間優選為15小時。
本發明所述方法具體包括如下步驟:將卣代含氮雜環化合物，乙烯基醚類化
合物，醋酸鈀，大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂，非質子極性溶劑，混合，
攪拌加熱，在140。C反應15個小時，反應結束後，冷卻，加入鹽酸酸化至pH二3， 用甲苯萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，濃縮，柱層析分離得乙醯基取代 含氮雜環類化合物；所述齒代含氮雜環化合物、乙烯基醚類化合物、醋酸鈀、 大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質的量之比為1: 2: 0.005: 1.5;所述 的大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂為Styrene-DVB (D301 R)、 Styrene-DVB(D301 T) 、 Styrene-DVB(D301 G) 、 Styrene-DVB(D392)或 Styrene-DVB(D380)樹脂；所述的乙烯基醚類化合物為丁基乙烯基醚或乙基乙烯 基醚；所述非質子極性溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二甲基碸、環丁碸 或1-甲基吡咯垸酮，體積用量按滷代含氮雜環化合物計為50mL/mmo1。
本發明技術方案相對於現有技術其有益效果為工藝新穎，成本低，易操作， 陰離子交換樹脂反應結束後，可回收再生使用，對環境汙染小。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護範圍並不限 於此。
實施例1由2-溴吡啶製備2-乙醯基吡啶
將2-溴吡啶158毫克(l亳摩爾)，正丁基乙烯基醚200毫克(2毫摩爾)， 醋酸鈀2. 24毫克(O.Ol毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 R)樹脂0. 3克(1.5毫 摩爾)，1-甲基吡咯烷酮50毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在140°C 反應10個小時。加入鹽酸酸化至pH二3，攪拌30分鐘，用甲苯50毫升萃取三次， 萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得產物109毫克，收率90。/0。
丄H麗R(CDC13)ppm:2. 73 (s， 3H) ， 7. 49 (m， 1H) ， 7. 84 (m， 1H) ， 8. 04 (m， 1H)，
8. 69(d， 1H) ;13C麗R(CDC1》Sppm: 26. 1， 122.0, 127.4,137.1， 149.2,153.9， 200.4。 MS(m/z) : 121(M+)。
實施例2由3-溴吡啶製備3-乙醯基吡啶
將3-溴吡啶158毫克(l毫摩爾)，正丁基乙烯基醚200毫克(2毫摩爾)， 醋酸鈀2. 24毫克(O.Ol毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 T)樹脂0. 3克(1.5毫 摩爾)，1-甲基吡咯垸酮50毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在10CTC 反應30個小時，反應結束後冷卻，加入鹽酸酸化至pH二3，攪拌30分鐘，用甲 苯用甲苯50毫升萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分 離得產物105.4毫克，收率86%。
'H醒R (CDC13) ppm: 2. 64 (s, 3H) ， 7. 35 (m， 1H) ， 8. 24 (m, 1H) ， 8. 78 (m， 1H)，
9. 17(d， 1H) ;13C NMR(CDC13) Sppm: 27.07， 124.0， 132. 6， 135. 8， 150.3,153.9, 197.1。 MS(m/z): 121(M+)。
實施例3由3-氯吡啶製備3-乙醯基吡啶
將3-氯吡啶114毫克(l毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)， 醋酸鈀2. 24毫克(0. Ol毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 G)樹脂0. 4克(L5毫 摩爾)，二甲基甲醯胺50毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在140。C 反應30個小時，反應結束後冷卻，加入鹽酸酸化至pH二3，攪拌30分鐘，用甲 苯50毫升萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得產 物97毫克，收率80%。
實施例4由4-溴吡啶製備4-乙醯基吡啶
將4-溴吡啶158毫克(l毫摩爾)，乙基乙烯基醚360毫克(5毫摩爾)，醋 酸鈀l. 2毫克(0. 005毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 R)樹脂0. 42克(2毫摩 爾)，二甲基亞碸50毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在6(TC反應 30個小時。反應結束後，冷卻，加入鹽酸酸化至pH二3，攪拌30分鐘。用甲苯 50毫升萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得產物 103毫克，收率85%。
i匪R(CDCl3)ppm:2. 36(s， 3H)， 7. 46(m， 2H)， 8. 52(m， 2H) ; 13C NMR(CDC13) S卯m: 27.0， 121.3， 151.3,198.2。 MS(m/z): 121 (M+)。
實施例5由3-溴喹啉製備3-乙醯基喹啉
將3-溴喹啉208毫克(l毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)， 醋酸鈀1.2毫克(0. 005毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 R)樹脂0. 42克(2毫 摩爾)，二甲基碸50毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在150。C反應 IO個小時。反應結束後，冷卻，加入鹽酸酸化至p^3，攪拌30分鐘。用甲苯50毫升萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得產物
156毫克，收率91%。
'H麗R(CDCl3)卯m:2. 74 (s， 3H) ， 7. 63 (m， 1H) ， 7. 84 (m， 1H) ， 7. 95 (m， 1H)，
8. 16(d， 1H)， 8.70(s， 1H)，9. 43(s， 1H) ; 13C NMR(CDC13) Sppm: 27.2， 126.9， 128.2
129.6， 129.8， 132.4， 137.7, 149.6,150.2， 197.1。
MS(m/z): 171 (M+)。
實施例6由2-氯喹啉製備2-乙醯基喹啉
將2-氯喹啉164毫克(l毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)， 醋酸鈀1.2毫克(0. 005毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 R)樹脂0. 42克(2毫 摩爾)，環丁碸100毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在10(TC反應 IO個小時。反應結束後，冷卻，加入鹽酸酸化至pH二3，攪拌30分鐘。用甲苯 50毫升萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得產物 144毫克，收率84%。
丄H麗R(CDCl3)ppm:2. 76(s，3H),7. 66(m， 1H), 7. 83(m, 1H),7. 96(m, 1H)，
8. 18(d， 1H)，8. 80(s， 1H)，9.48(s， 1H); 13C NMR(CDC13) Sppm: 27.6， 127. 1， 128.3
129.5， 129.7， 132.8， 137.5， 149.7,150.2， 198.3。
MS(m/z) : 171(M+)。
實施例7由5-溴嘧啶製備5-乙醯基嘧啶
將5-溴嘧啶159亳克(l毫摩爾)，正己基乙烯基醚128毫克(l毫摩爾)， 醋酸鈀1.2毫克(0. 005毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 R)樹脂0. 42克(2毫 摩爾)，1-甲基吡咯烷酮100毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在14CTC 反應15個小時。反應結束後，冷卻，加入鹽酸酸化至pP^3，攪拌30分鐘。用 甲苯50毫升萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得 產物108毫克，收率88%。 ' 工H麗R (CDCl3)ppm:2. 61(s， 3H)， 9. 46(m，lH)， 9. 52(m，lH)， 9. 64(1H，)； 13C NMR(CDC13) Sppm: 28.1， 131.3， 158.3， 158.4， 160.2， 200.2。 MS(m/z) : 122(M+)。
實施例8由2-溴吡啶製備2-乙醯基吡啶
將2-溴吡啶158毫克(l毫摩爾)，正辛基乙烯基醚156毫克(l毫摩爾)， 醋酸鈀1.2毫克(0. 005毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 T)樹脂0. 24克(1毫 摩爾)，二甲基亞碸100毫升，置於200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在14(TC 反應10個小時。反應結束後，冷卻，加入鹽酸酸化至pH二3，攪拌30分鐘。用 甲苯50毫升萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得 產物108毫克，收率89%。
實施例9利用回收Styrene-DVB (D301 R)樹脂
回收Styrene-DVB (D301 R)樹脂0. 3克(1.5摩爾)，由3-溴吡啶製備3-乙醯基吡啶，反應物用量和步驟同實施例1，得產物106.5毫克，收率87%。
權利要求
1.一種如式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述方法包括如下步驟如式(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的滷代含氮雜環化合物與如式或(III)所示的乙烯基醚類化合物在非質子極性溶劑中，在醋酸鈀和如式(IV)所示的大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂存在下，於60℃～180℃下攪拌反應1～30小時，用酸酸化至pH為1～3，反應液分離純化得乙醯基取代含氮雜環類化合物；所述的滷代含氮雜環化合物、乙烯基醚類化合物、醋酸鈀、大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質的量之比為1∶1～5∶0.005～0.01∶1～2；id="icf0001" left = "5"/>其中式(II-1)、(II-2)、(II-3)中，X1、X2、X3各自獨立地為氯、溴或碘；式(III)中，R1表示C1～C8的烷基；式(IV)中，R2、R3各自獨立地為甲基或氫，n表示聚合物大分子鏈上所含重複單元數目的平均值，為衡量聚合物分子大小的指標。
2. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述 非質子極性溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二甲基碸、環丁碸或l-甲基 吡咯烷酮，
3. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述 所述非質子極性溶劑的體積用量以滷代含氮雜環化合物計為10 100mL/腿o1。
4. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述 的大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂為Styrene-DVB(D301 R)、 Sty認-DVB(D301 T) 、 Sty認誦DVB(D301 G) 、 Styrene畫DVB(D392)或 Styrene-DVB(D3 80)樹脂。
5. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述 鹵代含氮雜環化合物為2-溴吡啶、3-溴吡啶、3-氯吡啶、4-溴吡啶、3-溴喹 啉、2-氯喹啉或5-溴嘧啶。
6. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述 的乙烯基醚類化合物為正丁基乙烯基醚或乙基乙烯基醚。
7. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述 的滷代含氮雜環化合物、乙烯基醚類化合物、醋酸鈀、大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質的量之比為1: 2: 0.005: 1.5。
8. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述分離純化方為反應液冷卻後，用甲苯萃取，萃取液用無水硫酸鎂乾燥、濃縮，柱層析分離得乙醯基取代含氮雜環類化合物。
9. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是所述的反應溫度為140°C，反應時間為15小時。 10. 如權利要求1所述乙醯基取代含氮雜環類化合物的合成方法，其特徵是 所述方法包括如下步驟:將卣代含氮雜環化合物，乙烯基醚類化合物，醋酸 鈀，大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂，非質子極性溶劑，混合，攪拌 加熱，在14(TC反應15個小時，反應結束後，冷卻，加入10%的稀鹽酸酸化 至p^3，用甲苯萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，濃縮，柱層析分離得 乙醯基取代含氮雜環類化合物；所述滷代含氮雜環化合物、乙烯基醚類化合 物、醋酸鈀、大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質的量之比為1: 2: 0. 005 : 1. 5 ;所述的大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂為 Styrene畫DVB(D301 R) 、 Styrene-DVB(D301 T) 、 Styrene-DVB(D301 G)、 Styrene-DVB(D392)或Styrene-DVB(D380)樹脂；所述的乙烯基醚類化合物為 正丁基乙烯基醚或乙基乙烯基醚；所述非質子極性溶劑為二甲基甲醯胺、二 甲基亞碸、二甲基碸、環丁碸或1-甲基吡咯烷酮，體積用量按卣代含氮雜環 化合物計為50mL/mmol。
全文摘要
本發明涉及乙醯基取代含氮雜環化合物的製備方法，尤其涉及一種以大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂作為固體鹼，利用Heck反應由滷代含氮雜環化合物與乙烯醚化合物反應製備乙醯基取代含氮雜環化合物，滷代含氮雜環化合物與如式乙烯基醚類化合物在非質子極性溶劑中，在醋酸鈀和大孔弱鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂存在下，於60℃～180℃下攪拌反應1～30小時，反應液用酸酸化至pH為1～3，反應液分離純化得產物乙醯基取代含氮雜環類化合物。本發明技術方案工藝新穎，成本低，易操作，陰離子交換樹脂反應結束後，可回收再生使用，對環境汙染小。
文檔編號C07D213/00GK101177412SQ20071015709
公開日2008年5月14日 申請日期2007年11月23日 優先權日2007年11月23日
發明者吳香梅, 莉 孫, 文 裴 申請人:浙江工業大學