一種丁香酚納米乳藥物及其製備方法
2023-04-27 08:02:51
專利名稱：一種丁香酚納米乳藥物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於獸藥領域，涉及一種具有抗菌消炎、殺蟲驅蟲、解熱鎮痛、抗動物寄生蟲的藥物，具體涉及一種丁香酚納米乳藥物及其製備方法。
背景技術：
丁香酚(Eugenol)是一種淡黃色或無色的澄明油狀的有香味的化合物，是一種良好的植物源藥物。丁香酚具有廣泛的藥理作用，主要有抗菌消炎、防腐保鮮、殺蟲驅蟲、解熱鎮痛、抗動物寄生蟲的作用。由於丁香酚屬揮髮油類，極難溶於水，穩定性差，易於在傳統製劑的生產和儲藏過程中散失、影響藥效，是目前技術有待解決的一個技術難題。
發明內容
本發明的目的是針對上述現有技術的缺陷和不足，提供一種獸醫臨床用於抗菌消炎、殺蟲驅蟲、解熱鎮痛、抗動物寄生蟲的含丁香酚納米乳藥物，本發明通將丁香酚製成納米乳，大大增強了丁香酚的效力，同時也解決了丁香酚極難溶於水，穩定性差的缺點。
由於納米乳基質屬於納米級乳液，可以使藥物增溶到納米乳體系中提高其穩定性，同時也可以提高皮膚滲透性，可最大化的提高藥物利用率，故本發明將丁香酚增溶於納米乳基質，製成動物皮膚外用藥，旨在通過該發明為獸醫臨床上提供新型的抗寄生蟲藥物，起到對動物寄生蟲病的治療和預防作用。
實現上述發明的目的是方案是一種丁香酚納米乳藥物，各組分用量為在下述重量百分比範圍都具有較好的效果肉豆蔻酸異丙酯0.77％～15.38％霍霍巴油 0.15％～3.08％維生素E油 0.08％～1.54％吐溫-80 5.83％～37.50％司盤-80 1.17％～7.50％去離子水 25.00％～91.90％丁香酚0.10％～10.00％製備本發明藥物的配方優選重量百分比範圍是肉豆蔻酸異丙酯0.77％～11.26％、霍霍巴油0.15％～2.18％、維生素E油0.08％～1.38％、吐溫-80 5.83％～27.80％、司盤-80 1.17％～5.50％、去離子水50.00％～82.00％、丁香酚0.1％～5.00％。
製備本發明藥物的配方最佳重量百分是肉豆蔻酸異丙酯10.00％、霍霍巴油2.00％、維生素E油1.00％、吐溫-80 16.25％、司盤-80 3.25％、去離子水57.50％、丁香酚10.00％。
本發明的另一目的是提供丁香酚納米乳藥物的製備方法，包括以下步驟1)稱取各藥物組分肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫-80、司盤-80、去離子水、丁香酚，備用；2)在13℃～32℃室溫條件下，先將所述重量的肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫-80和司盤-80置於恆溫磁力攪拌器上，以200～400rpm攪拌10min，混合均勻；3)向混合物中慢慢滴加去離子水，邊滴加邊攪拌；開始時體系粘度較小，隨著水量的增加，體系會變得黏稠，此時體系可能會出現液晶相或水包油型納米乳，繼續滴加並不斷的攪拌，當水量達到一定量時，體系會突然變稀，此時產生的即是O/W型納米乳，將去離子水加到足夠量，製備成澄清透明O/W型納米乳，最後再將丁香酚加入納米乳中，繼續在恆溫磁力攪拌器以200～400rpm攪拌，攪拌的過程中會出現渾濁的現象，繼續維持200～400rpm攪拌，維持10～20min，體系又會突然變成澄清透明、淡黃色的液體，即製備成丁香酚納米乳藥物。
本發明是將丁香酚增溶於納米乳基質製備成丁香酚納米乳藥物，並可以根據實際需要用去離子水稀釋成不同濃度的香酚納米乳搽劑和丁香酚納米乳浴液。
本發明經透射電子顯微鏡檢測，10％丁香酚納米乳外觀為淡黃色澄清透明液體，乳滴粒徑分布在10～80nm之間，平均粒徑約為50nm。本發明熱力學穩定性好，貯存穩定性好，久置不分層，甚至在離心加速試驗中，10000rpm離心30min也不會發生分層；本發明防腐性能較好，不需要另加防腐劑，所以比市售同類產品具有更好的防腐和防黴變能力，保質期時間長。
綜上所述本發明具有如下的有益效果1.本發明屬於納米級乳液具有更好的皮膚滲透性，能快速殺死動物體內外寄生蟲，提高丁香酚納米乳的療效；2.丁香酚納米乳屬於植物源藥物，不會引起食品、肉品藥物殘留以及環境毒物危險和病原耐藥性，本發明是一種良好的綠色、安全、高效的抗寄生蟲納米級藥物；3.本發明熱力學穩定性好，貯存穩定性好，久置不分層，甚至在離心加速試驗中也不會分層，保質期時間長；4.本發明屬於納米級藥物，外觀澄清透明，乳液液滴粒徑平均為50nm，分散度良好，可用去離子水稀釋成0.5％丁香酚納米乳浴液和1％丁香酚納米乳搽劑；5.通過以上方法製備乳基質工藝簡單，便於操作，而且所需原料價格適中，能夠被廣大消費者所接受。
具體實施例方式
以下通過試驗例來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果，這些試驗例包括了本發明藥物的藥效學試驗和臨床療效觀察試驗。
試驗例1本發明藥物對自然感染蟎病的家兔進行離體殺蟎試驗試驗材料選本發明藥物丁香酚乳液、1％丁香酚溶液(溶液基質為1∶1∶8的Tween80、乙醇和蒸餾水配製而成)、600倍稀釋殺蟎靈水溶液(中國湖南韶山市世源獸藥廠，批號20050503)、阿維菌素注射液(哈爾濱綠達生動物藥業有限公司，批號20050904)。
試驗方法刮取自然感染蟎蟲的家兔耳道內長滿血痂的痂皮和表皮患部皮屑，並用鑷子取出置於玻璃平皿內，平皿邊緣塗少量蟎蟲驅避劑，稍微加溫，用挑蟲針挑取活性強的蟎蟲供試驗用。在解剖鏡下進行蟲體鑑定，供試蟎為長圓形，長0.5～0.9mm，蟲體前端有圓錐狀的口器，腹面有4對足，前面的兩對足粗大，後面的兩對足細長，突出身體邊緣，雄蟲腹面後部有兩個大的突起，突起上有毛；兔疥蟎為圓形，灰白色，長約0.2～0.5mm，背部隆起，腹面扁平，身體背面有許多細的橫紋、鱗片及剛毛，腹面有4對粗而短的腿，肛門在蟲體背面，距蟲體後緣較近。根據蟲體形態特徵確定為兔癢蟎和兔疥蟎。
用分離針挑取蟎蟲於凹形載玻片上，滴加供試藥兩滴，將挑選的蟎蟲8隻置藥液中並加蓋玻片，在倒置顯微鏡下持續觀察24h，每隔5min觀察1次，每次持續觀察2min，對於每組觀察直至8隻蟎蟲全部死亡，記錄蟎蟲死亡時間。
判定標準蟲體肢節不動，輕微加溫肢節顫動判定為麻痺；蟲體肢節不動，輕微加溫無復甦或蟲體皺縮、變色、變形判定為死亡。試驗結束時，將試驗離體蟎蟲置於37℃水浴鍋上稍微加熱觀察蟲體復甦情況；同時設阿維菌素、殺蟎靈、1％丁香酚溶液為對照，試驗在室溫下進行。
試驗結果表明不同藥液處理24h後殺滅蟎蟲結果顯示，10％丁香酚乳液殺蟎僅只需1min，5％、1％、0.5％丁香酚乳液殺蟎分別為3～4min、8～11min、20～22min，殺蟎效果明顯高於1％丁香酚溶液和600倍稀釋殺蟎靈水溶液，而與阿維菌素殺蟎效果相當，結果見表1。
表1離體殺蟎效果比較結果
注+表示有蟎蟲存活；-表示蟎蟲全部殺死無復甦試驗例2本發明藥物對自然感染蟎病的家兔進行兔體殺蟎試驗試驗材料將試驗兔18隻隨機分為A，B，C，D，E，F共6組，每組3隻病兔，性別不限。
試驗方法A，B組分別為1％丁香酚乳液和300倍稀釋殺蟎靈水溶液，A，B組均用藥棉蘸供試藥物，反覆塗搽病兔患部治療，每天一次連續兩天，7d後再塗搽一次；C，D組分別為0.5％丁香酚乳液和600倍稀釋殺蟎靈水溶液，將病兔全部全身藥浴3min，並用藥棉蘸藥液塗搽頭部和耳廓患部，提出病兔並分組放入無蟎籠內飼養，間隔7d再藥浴一次；F組為阿維菌素注射液，一次皮下注射0.3mg/kg，間隔7d再注射一次；G組為空白乳基質對照組。試驗後每天觀察記錄試驗病兔飲水、食慾、精神狀況及各臨床症狀，並於每次給藥後第5d，對每隻家兔以透明膠帶法在患部粘取病變部位的皮屑，進行取樣以檢查蟎蟲(及蟎卵)，在解剖顯微鏡下觀察蟎蟲存活情況，計數活蟎和死蟎，得出平均活蟎數和死蟎數，並計算出平均殺蟎率。試驗在室溫下進行。
試驗結果試驗兩次給藥後，A，C，E組第5d觀察病兔瘙癢症狀明顯減輕，嚴重的病變部位皮膚痂皮開始脫落，病變部位取樣鏡檢計數見到活蟎，第14d各病變部位所有痂皮全部脫落，皮膚變得光滑紅嫩，有的長出新毛，病變皮膚取樣鏡檢計數未見到活蟎及蟎卵；B，C組經兔體殺蟎效果觀察試驗結果發現，第5d病兔瘙癢明顯減輕，但患部皮膚仍有結痂，將痂皮刮去，病變部位取樣鏡檢計數見到活蟎，第14d病兔臨床症狀基本消失，患部痂皮部分脫落，皮膚嫩紅，但嚴重的病變部位仍有痂皮，病變部位取樣鏡檢仍有蟎蟲存活；E組首次用藥後第5d搔癢減輕，患部痂皮開始脫落，病變部位取樣鏡檢計數見到活蟎，第14d病兔臨床症狀完全消失，痂皮脫落，皮膚紅嫩，有的長出新毛，病變部位取樣鏡檢仍有活蟎存在；F組病兔臨床症狀無任何好轉。結果見表2。
表2兔體殺蟎效果觀察試驗結果
注-表示未計算經本發明經離體殺兔蟎和兔體殺蟎試驗發現，本發明無論是在離體殺兔癢蟎和兔疥蟎試驗還是兔體殺蟎試驗中，治療效果均明顯高於市售的殺蟎靈，而與阿維菌素注射液殺蟎效果相當，而且還具有良好的治療動物皮內寄生蟲的作用。
以下通過實施例來進一步闡述本發明的藥物及其製備方法。
實施例11)稱取各藥物組分丁香酚0.10g、肉豆蔻酸異丙酯0.77g、霍霍巴油0.15g、維生素E油0.08g、吐溫-80 5.83g、司盤-80 1.17g、去離子水91.90g，備用；2)在25℃室溫條件下，先將所述重量的肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫-80和司盤-80置於恆溫磁力攪拌器上，以300rpm攪拌10min，混合均勻；3)向混合物中慢慢滴加去離子水，邊滴加邊攪拌。開始時體系粘度較小，隨著水量的增加，體系會變得黏稠，此時體系可能會出現液晶相或水包油型納米乳，繼續滴加並不斷的攪拌，當水量達到24.00g時，體系會突然變稀，此時產生的即是O/W型納米乳，將去離子水加到91.90g，製備成澄清透明O/W型納米乳，最後再將所述重量的丁香酚加入納米乳中，繼續在恆溫磁力攪拌器以300rpm攪拌，攪拌的過程中會出現渾濁的現象，繼續維持300rpm攪拌，維持20min，體系又會突然變成澄清透明、淡黃色的液體，即得本發明的0.5％丁香酚納米乳藥物100.00克。
實施例21)稱取各藥物組分肉豆蔻酸異丙酯4.62g、霍霍巴油0.92g、維生素E油0.46g、吐溫-80 11.67g、司盤-80 2.33g、去離子水85.00g、丁香酚5.00g，備用；2)在25℃室溫條件下，先將所述重量的肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫-80和司盤-80置於恆溫磁力攪拌器上，以300rpm攪拌10min，混合均勻；3)向混合物中慢慢滴加去離子水，邊滴加邊攪拌。開始時體系粘度較小，隨著水量的增加，體系會變得黏稠，此時體系可能會出現液晶相或水包油型納米乳，繼續滴加並不斷的攪拌，當水量達到21.00g時，體系會突然變稀，此時產生的即是O/W型納米乳，將去離子水加到85.00g，製備成澄清透明O/W型納米乳，最後再將所述重量的丁香酚加入納米乳中，繼續在恆溫磁力攪拌器以300rpm攪拌，攪拌的過程中會出現渾濁的現象，繼續維持300rpm攪拌，維持20min，體系又會突然變成澄清透明、淡黃色的液體，即得到本發明的5％丁香酚納米乳藥物100.00克。
實施例31)稱取各藥物組分肉豆蔻酸異丙酯15.38g、霍霍巴油3.08g、維生素E油1.54g、吐溫-80 37.50g、司盤-80 7.50g、離子水25.00g、丁香酚10.00g，備用；2)在25℃室溫條件下，先將所述重量的肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫-80和司盤-80置於恆溫磁力攪拌器上，以300rpm攪拌10min，混合均勻；3)向混合物中慢慢滴加去離子水，邊滴加邊攪拌。開始時體系粘度較小，隨著水量的增加，體系會變得黏稠，此時體系可能會出現液晶相或水包油型納米乳，繼續滴加並不斷的攪拌，當水量達到12.00g時，體系會突然變稀，此時產生的即是O/W型納米乳，將去離子水加到25.00g，製備成澄清透明O/W型納米乳，最後再將所述重量的丁香酚加入納米乳中，繼續在恆溫磁力攪拌器以300rpm攪拌，攪拌的過程中會出現渾濁的現象，繼續維持300rpm攪拌，維持20min，體系又會突然變成澄清透明、淡黃色的液體，即得本發明的10％丁香酚納米乳藥物100.00克。
權利要求
1.一種丁香酚納米乳藥物，由下列質量百分比的原料組成肉豆蔻酸異丙酯0.77％～15.38％、霍霍巴油0.15％～3.08％、維生素E油0.08％～1.54％、吐溫-80 5.83％～37.50％、司盤-80 1.17％～7.50％、去離子水25.00％～91.90％、丁香酚0.10％～10.00％。
2.根據權利求要1所述的丁香酚納米乳藥物，其中各原料的質量百分比為肉豆蔻酸異丙酯0.77％～11.26％、霍霍巴油0.15％～2.18％、維生素E油0.08％～1.38％、吐溫-80 5.83％～27.80％、司盤-80 1.17％～5.50％、去離子水50.00％～82.00％、丁香酚0.10％～5.00％。
3.根據權利求要1所述的丁香酚納米乳藥物，其中各原料的重量百分比為肉豆蔻酸異丙酯10.00％、霍霍巴油2.00％、維生素E油1.00％、吐溫-80 16.25％、司盤-80 3.25％、去離子水57.50％、丁香酚10.00％。
4.根據權利要求1～3所述的一種丁香酚納米乳藥物，其特徵在於所述的納米乳藥物的乳液滴粒徑為10～100nm。
5.根據權利要求1～3所述的一種丁香酚納米乳藥物，其特徵在於，所述的納米乳藥物可以用去離子水稀釋成不同濃度的搽劑和浴液。
6.一種權利要求1所述丁香酚納米乳藥物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟1)稱取各藥物組分肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫-80、司盤-80、去離子水、丁香酚，備用；2)在13℃～32℃室溫條件下，先將所述重量的肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫-80和司盤-80置於恆溫磁力攪拌器上，以200～400rpm攪拌10min，混合均勻；3)向混合物中慢慢滴加去離子水，邊滴加邊攪拌；開始時體系粘度較小，隨著水量的增加，體系會變得黏稠，此時體系可能會出現液晶相或水包油型納米乳，繼續滴加並不斷的攪拌，當水量達到一定量時，體系會突然變稀，此時產生的即是O/W型納米乳，將去離子水加到足夠量，製備成澄清透明O/W型納米乳，最後再將丁香酚加入納米乳中，繼續在恆溫磁力攪拌器以200～400rpm攪拌，攪拌的過程中會出現渾濁的現象，繼續維持200～400rpm攪拌，維持10～20min，體系又會突然變成澄清透明、淡黃色的液體，即製備成丁香酚納米乳藥物。
全文摘要
本發明公開了一種丁香酚納米乳藥物，由肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、維生素E油、吐溫－80、司盤－80、丁香酚組成的水包油型納米乳體系。該香酚納米乳藥物大大提高了原丁香酚抗菌消炎、殺蟲驅蟲、解熱鎮痛、抗動物寄生蟲等是效果，同時本發明藥物屬於植物源藥物，不會引起食品、肉品藥物殘留以及環境毒物危險和病原耐藥性，是一種良好的綠色、安全、高效的抗寄生蟲納米級藥物。
文檔編號A61P33/00GK1875960SQ20061004305
公開日2006年12月13日 申請日期2006年6月29日 優先權日2006年6月29日
發明者歐陽五慶, 寇賀紅 申請人:西北農林科技大學