3－羥基－丙胺衍生的神經元重吸收抑制劑的製作方法
2023-05-16 23:31:51 2
專利名稱：3－羥基－丙胺衍生的神經元重吸收抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明為一類新的抗抑鬱化合物，他們對如血清素(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)的神經遞質具有突酶體重吸收抑制作用。本發明是一類在C1和C2位上具有手性中心的3-羥基-丙胺化合物。
如Prozac(Lilly)、Paxil(SKB)和Zoloft(Pfizer)的SSRI抗抑鬱藥的特點是能夠選擇性地阻斷5-HT的重吸收。還研製出如託莫西汀(Tomoxetine)(Lilly)和Vivalan(Zeneca)的選擇性NE重吸收抑制劑抗抑鬱藥(示意
圖1)。
Effexor和Serzone已被定義為SNRI抗抑鬱藥，這是因為他們對5-HT和NE的重吸收抑制具有相同的效力。為實現對目前藥物不能有效治療的病人進行有效地治療，人們希望得到具有與目前已知藥物不同的重吸收抑制作用模式的藥物。Pinder和Wieringa曾經評述到，同時抑制5-HT、NE和DA之重吸收的藥物是最終的重吸收抑制性抗抑鬱藥(Med.Res.Rev.,13,259-325(1993))。本發明即提供第一例此類藥物。
本發明的化合物是通式Ⅰ之3-羥基丙胺衍生物
其中Ar是以下結構的任意芳香基團
1-萘基，或者2-萘基R1和R2相互獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、二甲基氨基、和三氟甲基；R3是C1-C10烷基、或者如上所定義的Ar；R4是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷醯基、或者如上所定義的Ar；以及R5和R6相互獨立地是氫或者C1-C6烷基。
製備本發明化合物的優選方法有利於形成反式非對映體。但是，順式和反式非對映體都包括在本發明中。
通過游離鹼與任何等量的可形成非毒性鹽的酸反應，可常規地形成本發明之鹼性化合物的藥物學上可接受的酸加成鹽。示例性的酸是無機或者有機酸，包括鹽酸、氫溴酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、硫酸、磷酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、草酸、以及類似的酸。在非經胃腸道給藥時，優選使用水溶性的鹽。本發明包括外消旋化合物的應用、或者純對映體的應用。
如示意圖1所示，在多種單胺重吸收抑制性抗抑鬱藥中都可發現3-羥基-丙胺亞結構。本發明的化合物在結構上的獨特性在於，他們在C-2上有芳基而且在C-2和C-3上都有手性中心。
本發明的化合物是如下製備的首先根據Carlier等人(J.Org.Chem.,60,75ll(1995))的反式選擇性3-羥基丁醛反應，使醛與合適的鋰鹽化的芳基乙腈反應，然後催化氫化所得的外消旋反式-2-羥基腈，或者用氯化鋁改性之氫化鋁鋰處理所述腈，產生相應的外消旋反式-3-羥基丙胺(Carlier等人，J.Org.Chem.,60,7511(1995))。這些化合物的純對映體可使用市售的對映體純的酸如(+)和(-)酒石酸、(+)和(-)二甲苯甲醯基酒石酸、以及(+)和(-)樟腦磺酸，通過常規的拆分方法來製備。N,N-二甲基衍生物的合成根據經改進的Eschweiler-Clarke法(Kim等人，J.Org.Chem.,50,1927(1985))來進行。N-甲基仲胺衍生物可通過與氯甲酸乙酯反應，然後用氫化鋁鋰還原氨基甲酸酯中間產物來製備。更高級的N-烷基仲胺衍生物可由類似的醯胺，用合適的烷醯基氯取代氯甲酸乙酯來製備。非對稱的叔胺衍生物可通過在二甲基甲醯胺中用氫化鈉處理經O-三甲矽烷基保護的上述氨基甲酸酯或者醯胺中間產物的類似物，然後在還原前添加烷基滷來製備。O-烷基胺衍生物可通過在二甲基甲醯胺中用氫化鈉處理相應的氨基甲酸酯或者醯胺衍生物，然後在還原前添加烷基滷來製備。O-醯基衍生物的合成可通過Mitsunobu反應，或者在叔胺基醇的情況時，在存有催化性4-二甲基氨基吡啶下通過用合適的烷醯基氯(或者在甲醯基時用甲酸乙酸酐)在二氯甲烷中處理游離鹼來進行。O-芳基衍生物的合成可通過相應酚的Mitsunobu反應(Gao等人，J.Org.Chem.,53,4081(1988))，或者通過對合適的芳基氟或者經活化的氯化物的3-羥基-丙胺烷氧化物親核取代(Koening等人，Tetrahedron Lett.,35,1339(1994))來進行。在鼠腦突酶體中的重吸收抑制作用測定多個本發明化合物之阻斷5-HT、NE和DA重吸收進入鼠腦突酶體中的抑制常數(Ki)，以與已知化合物進行比較。所選的結果見表1，其中化合物A-E是以下示意圖2中所示的根據通式Ⅰ的3-羥基丙胺衍生物示意圖2
表1鼠腦突酶體重吸收實驗中得到的Ki值
a化合物A-E是外消旋的。Prozac-Serzone的Ki值取自於C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993)。b得自於鼠腦突酶體中的[3H]5-HT研究。c得自於鼠腦突酶體中的[3H]NE研究。d得自於鼠腦突酶體中的[3H]DA研究。
選用Effexor作為對照，這是因為該藥物的結構與本發明描述的化合物最為接近。表1中所列的其他已知抗抑鬱藥的鼠腦突酶體吸收數據取自於C.Bolden-Watson和E.Richelson(Life Sciences,52,1023-1029(1993))。由表1中可以看出，化合物A、B和D可明顯地阻斷所有三種神經遞質(5-HT、NE和DA)的吸收，他們的Ki值在1納摩爾-10納摩爾範圍內。化合物A、B和D表現出的最高Ki值是60nM，其是化合物A對多巴胺重吸收的抑制作用。可以看出，表1所列的已知抗抑鬱藥中沒有一個在所有三種測試中都表現出如此低的Ki值。
為限定用於測定化合物是否同時對所有三種神經遞質的重吸收都具有強效抑制作用的定量基礎，將天然底物(5-HT、NE或者DA)的重吸收Ki值除以測試藥物或化合物(表2)的重吸收Ki值，由此計算重吸收抑制作用效力值。
表2鼠腦突酶體重吸收實驗中得到的重吸收抑制作用效力值
a化合物A-E是外消旋的。Prozac-Serzone的重吸收抑制作用效力值取自於C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993)中的Ki值。b定義為5-HT重吸收抑制作用測試中的Ki(5-HT)/Ki(化合物或藥物)。c定義為NE重吸收抑制作用測試中的Ki(NE)/Ki(化合物或藥物)。d定義為DA重吸收抑制作用測試中的Ki(DA)/Ki(化合物或藥物)。e如果各效力值都大於1.0，則認為該化合物或藥物具有同時的重吸收抑制作用效力。
如果各重吸收抑制作用效力值都大於1.0，則認為該化合物或藥物具有「同時的重吸收抑制作用效力」。根據該標準，化合物A和B具有「同時的重吸收抑制作用效力」性質。相反地，表2中所列的已知抗抑鬱藥中沒有一個具有此等性質。因此，這些數據支持本發明提供了一類完全新型的抗抑鬱藥這一觀點。與分子克隆的人運載體蛋白的結合為進一步證實本發明抗抑鬱藥的獨特性質，得到在人腦中具有同時的重吸收抑制作用效力的證據是非常有用的。為此，研究了本發明的化合物與分子克隆的5-HT、NE和DA的人運載體(分別是hSERT、hNET和hDAT)的結合。這些運載體與神經遞質的神經元重吸收有關。化合物具有低的平衡離解常數Kd表明與運載體強烈結合，而且化合物的重吸收抑制作用優異(表3)。
表3與分子克隆的5-HT、NE和DA的人運載體蛋白結合的平衡離解常數Kd<
a化合物A-E是外消旋的。b從分子克隆的hSERT中置換[3H]丙咪嗪。c從分子克隆的hNET中置換[3H]愈苯丙胺。d從分子克隆的hDAT中置換[3H]WIN35428。
可以看出，化合物A-D與hSERT和hNET緊密地結合，Kd值在1納摩爾至10納摩爾的範圍內。還可看出化合物B明顯地與所有三種運載體都具有高親和力，在1納摩爾至10納摩爾範圍內。為測試化合物A-E的總體性能，可將這些數據表示為相對於天然底物的效力值的形式(表4)。
表4運載體結合效力值
a化合物A-E是外消旋的。b定義為hSERT結合測試中的Kd(5-HT)/Kd(化合物或藥物)。c定義為hNET結合測試中的Kd(NE)/Kd(化合物或藥物)。d定義為hDAT結合測試中的Kd(DA)/Kd(化合物或藥物)。e如果各效力值都大於7.0，則認為該化合物或藥物具有「同時的運載體結合效力」。f如果上述標準提高至所有效力值都必須大於30，仍保持「同時的運載體結合效力」。
如表4所示，天然底物相對於他們各自的運載體具有較低的親和力，導致在人模型(表4)中比在鼠模型(表2)中顯著更高的效力值。因此可將「同時的運載體結合效力」定義為5-HT、NE和DA的各運載體結合效力值都必須≥7.0。使用該標準，化合物A、B和D都符合具有「同時的運載體結合效力」，而已知抗抑鬱藥物中沒有一個符合此標準。應注意的是，如果將「同時的運載體結合效力」的標準提高至所有效力值都必須大於30，化合物B仍然符合標準，而且該化合物與已知抗抑鬱藥之間的對比則更為明顯。總結在鼠和人模型中，化合物A和B都強效地抑制所有三種神經遞質的重吸收。化合物D在人模型中符合具有同時的運載體結合效力的標準，但是在鼠模型中與具有同時的重吸收抑制作用效力的標準略有誤差。(表5)
使用本發明之具有通式Ⅰ的化合物治療抑鬱時，可將其成型為適於口服或非經胃腸道給藥的藥物組合物，以足以緩解抑鬱症狀的劑量來進行。在此方面，通式Ⅰ的化合物包括其藥物學上可接受的鹽，他們可與可接受的填料、成片劑、溶劑、乳化劑、載體、調味劑等混合，所有這些物質對於本領域技術人員來說是顯而易見的。本發明的藥物組合物優選以單元劑量形式提供。鼠腦測試法根據文獻方法(C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993))進行鼠腦突酶體中的神經遞質重吸收抑制作用的實驗。突酶體的製備將從Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis,IN，美國)得到的雄性Sprague-Dawley鼠(125-250g)斷頭，然後迅速解剖皮層組織([3H]5-HT)、紋狀體組織([3H]DA)和海馬組織([3H]NE)。如其他文獻(Gray等人，J.Anat.,96,79-88(1962))所述製備粗突酶體(P2)部分。簡而言之，在玻璃制Potter-Elvehjem均化器中，在20倍體積的包含11mM葡萄糖的冰冷0.32M蔗糖溶液(pH7.4)中，用聚四氟乙烯杵(8衝程，900rpm)將組織均化。勻漿在1000g下離心10分鐘。所得上清液再於20000g下離心20分鐘，然後棄掉上清液。將沉澱物(P2)輕柔地重新懸浮在加氧孵育緩衝液(pH7.4)中用於測試，該緩衝液包含10mM葡萄糖、20mM HEPES、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂、和1.5mM氯化鈣。吸收測試用Richelson等人的方法(Eur.J.Pharmacol.,104,277-286(1984))以及Baker等人的方法(J.Neurochem.,50,1044-1052(1988))的改進法進行吸收測試。從New England Nuclear(Boston,MA，美國)得到左旋-[環-2,5,6-3H]NE(43.7 Ci/mmol)和5-[1,2-3H(N)]羥基色胺二草酸鹽(23.4 Ci/mmol)，並從Amersham(Arlington Heights,IL)得到[7,8-3H]DA(47 Ci/mmol)。簡而言之，將突酶體蛋白(1.0-2.5mg)懸浮在總體積為1mL的加氧孵育緩衝液、10μM用於抑制單胺氧化酶活性的帕吉林(pargytin)、0.2mg/mL抗壞血酸鈉和各種濃度的本文中所述的化合物或藥物中。測試試管包含8nM[3H]NE和50nM NE、4nM[3H]5-HT或者2nM[3H]DA。在振搖(每分鐘晃動80次)的37℃水浴中預孵育5分鐘後，添加突酶體蛋白，由此開始吸收測試。5分鐘後通過添加4mL冰冷0.9％(w/v)氯化鈉使反應終止，然後立即通過Whatman GF/B玻璃纖維過濾器過濾至48孔Brandel細胞收集器中。並用另外的8mL衝洗緩衝液洗滌過濾器，放置在包含5mL Redi-Safe(Beckman Instruments,Fullerton,CA)的閃爍管中，然後計數。計算特異性吸收，其為總吸收(零個未標記配體)和非特異性吸收(過量未標記配體)之間的差。用於表達人神經遞質蛋白的細胞培養表達人去甲腎上腺素運載體(hNET)(Pacholczyk等人,Nature,350,350-354,(1991))、人多巴胺運載體(hDAT)(Pistupa等人，Mol.Pharmacol.,45,125-135,(1994))、以及人血清素運載體(hSERT)(Ramamoorthy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,90,2542-2546,(1993))的細胞在150mm的petri培養皿中於17.5ml Dulbecco改良之Eagle培養基(Mediatech Inc.)中培養並傳代，所述培養基包含0.1mM用於MEM的非必須胺基酸溶液(MediatechInc.)、5％(v/v)胎牛血清克隆產品(Hyclone Laboratories,Logan,UT)、以及1U/μL青黴素和鏈黴素溶液(Mediatech Inc.)。細胞在10％二氧化碳、90％空氣、37℃和100％溼度條件下孵育。只在hNET的細胞培養期間使用選擇性抗生素geneticin硫酸鹽(250μg/ml)。用於人運載體結合研究的細胞膜的製備在製備勻漿時，通過抽吸除去培養基。用4mL改良Puck’s Dl溶液(溶液1)(Richelson等人，「神經遞質受體分析中的方法(Methods inNeurotransmitter Receptor Analysis)」,Yamamura,H.I.；Enna,S.J.；Kuhar,M.J.編輯，紐約，Raven Press,1990,147-175頁)洗滌細胞，然後再於包含100mM乙二醇-二N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)的10mL溶液1中於37℃培養5分鐘。然後用橡膠棒由表明刮集細胞並放入離心試管中，再於4℃、1000g下離心5分鐘收集。傾去上清液，將沉澱物重新懸浮在合適的結合緩衝液中，並用Polytron在6檔均化10秒。在約36000g下離心該溶液10分鐘(4℃)。將沉澱物懸浮在相同體積的緩衝液中，並重複離心。傾去上清液，最終沉澱物懸浮在合適緩衝液中，並於-80℃下儲存至使用。最終蛋白濃度使用牛血清白蛋白作為標準用Lowry測試法確定(Lowry等人，J.Biol,Chem.193,265-275(1951))。人運載體蛋白的放射配體結合測試[3H]丙咪嗪與複製人SERT的結合該結合測試用O』Riordan等人方法(J.Neurochem.,54,1275-80,(1990))的改進法進行。在製備膜時，在含有120mM氯化鈉和5mM氯化鉀的50mM Tris-HCl中(pH7.4)將細胞均化。在測試時，膜製劑中約15μg蛋白與約1.0nM[3H]丙咪嗪(丙咪嗪鹽酸鹽，苯環-3H，特異活性46.5 Ci/mmol,Dupont New England Nuclear,Boston，美國)和各種濃度的未標記的丙咪嗪或其他待測試藥物一起使用。用1μM最終濃度的未標記丙咪嗪在測試試管中測定非特異性結合。反應混合物在22℃下孵育30分鐘。將各試管中的內含物通過GF/B過濾條用48孔Brandel細胞收集器進行快速過濾，由此終止測試，所述過濾器用0.2％聚哌嗪進行預浸漬。過濾條用冰冷的0.9％氯化鈉洗滌5次。然後將每個過濾器切成條狀，並放入包含6.5mL Redi-Safe(Beckman Instruments,Fullerton,CA)的閃爍管中。用Beckman液體閃爍計數器(LS 5000TD)測定放射活性。[3H]愈苯丙胺與複製人NET的結合該結合測試用Jayanthi等人方法(Biochemistry,32,12178-85,(1993))的改進法進行。在製備膜時，在含有300mM氯化鈉和5mM氯化鉀的50mM Tris-HCl中(pH7.4)將細胞均化。在測試時，膜製劑中約25μg蛋白與約0.5nM[3H]愈苯丙胺(愈苯丙胺鹽酸鹽，[N-甲基-3H]，特異活性85.0 Ci/mmol,Amersham,Arlington Hts.,IL)和各種濃度的未標記的愈苯丙胺或其他待測試藥物一起使用。用1μM最終濃度的未標記愈苯丙胺測定非特異性結合。反應混合物在22℃下孵育60分鐘。其餘方法與上述hSERT中描述的完全相同。[3H]WIN35428與複製人DAT的結合該結合測試用Pristupa等人方法(Mol.Pharmacol.,45,125-135,(1994))的改進法進行。在製備膜時，在含有120mM氯化鈉的50mMTris-HCl中(pH7.4)將細胞均化。在測試時，膜製劑中約30μg蛋白與約1nM[3H]WIN35428(WIN35428,[N-甲基-3H]，特異活性83.5Ci/mmol,Dupont New England Nuclear,Boston，美國)和各種濃度的未標記的WIN35428或其他待測試藥物一起使用。用10μM最終濃度的未標記WIN35428測定非特異性結合。反應混合物在4℃下孵育2小時。其餘方法與上述hSERT中描述的完全相同。數據分析使用LIGAND程序(P.Munson和D.Rodbard,Analyt.Biochem.,107,220-239,(1980))進行數據分析，以得到平衡離解常數(Kd)值。本發明者對程序進行了改進，以計算Hill係數(nH)。數據以至少3次獨立實驗的幾何平均值±S.E.M.來表示(De Lean等人，Mol.Pharmacol.,21,5-16,1982；以及Fleming等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,181,339-345,1972)。使用各擬合的根均方差和F檢驗比較單組分模型和雙組分模型。合成步驟實施例1(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊腈在裝有磁力攪拌棒和隔膜的250mL圓底燒瓶中注入四氫呋喃(80mL)、2-萘基乙腈(5.095g,30.5mmol)，然後充入氮氣，並冷卻至-78℃。加入二異丙基醯胺鋰溶液(2.0M,16.5mL,33.0mmol)，並攪拌30分鐘。加入新戊醛(3.4mL,31.4mmol)，30分鐘之後，通過加入飽和的氯化銨水溶液(25mL)使反應驟停。在溫度回升至室溫後，用50mL1N鹽酸稀釋反應混合物，然後用乙醚(4×25mL)萃取。合併有機萃取液，用飽和鹽水(20mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鎂)。最後，真空濃縮，得到粗3-羥基丁醛。用甲苯/己烷重結晶，得到51.4g(70％)所需要的反式3-羥基丁醛產物，mp:90.4-91.7。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C17H19NO計算C,80.60；H,7.56；N,5.53。實測C,80.63；H,7.56；N,5.48。實施例2(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊胺鹽酸鹽(化合物C)在氮氣氛、室溫條件下，通過導管將氯化鋁(1.437g,10.7mmol)之乙醚(20mL)溶液轉移至250mL圓底燒瓶中的氫化鋁鋰(390.7mg,10.3mmol)之乙醚(20mL)懸浮液中。在5分鐘的時間內通過導管將(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊腈(1.03g,4.08mmol)之乙醚(20mL)溶液加至上述混合物中。在室溫下攪拌21小時後，通過順序添加乙酸乙酯(5mL)和10％硫酸(80mL)使反應驟停。強烈攪拌混合物，以取保鋁鹽沉澱完全溶解。水相分離，並用乙醚(40mL)洗滌，然後用過量氫氧化鈉片於0℃下鹼化。水層用乙醚(4×100mL)萃取，然後用飽和鹽水洗滌乙醚萃取液，再乾燥(碳酸鉀)，真空濃縮，得到0.919g(88％)所希望的伯胺游離鹼(油狀)。溶解在乙醚中，用乾燥的氯化氫氣體處理，然後真空濃縮，得到相應的鹽酸鹽，mp:247℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析(單-3,5二硝基苯甲酸鹽)C24H25N3O6計算C,63.85；H,5.58；N,9.31。實測C,63.71；H,5.67；N,9.19。實施例3(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)-N,N-二甲基戊胺鹽酸鹽(化合物A)
在(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊胺鹽酸鹽(1.11mmol)之甲醇溶液中添加甲醛溶液(0.28mL,3.4mmol)、以及氰基硼氫化鈉(189.7mg,3.02mmol)和氯化鋅(161.7mg,1.19mmol)在甲醇中的溶液。反應混合物攪拌6小時，然後用50mL 2M氫氧化鈉鹼化。接著用3×50mL乙醚萃取，乙醚萃取液用飽和鹽水洗滌，然後乾燥(碳酸鉀)。用乾燥氯化氫氣體處理，真空濃縮，得到0.351g(98％)純的N,N-二甲基-3-羥基-丙胺鹽酸鹽，mp:185.3-189.0℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C19H28ClNO計算C,70.90；H,8.77；N,4.35。實測C,70.85；H,8.68；N,4.63。實施例4(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙腈根據實施例1的步驟，使2-萘基乙腈和苯甲醛在15mmol的規模上反應，用二氯甲烷/己烷進行連續兩次重結晶，得到2.57g(63％)所需反式3-羥基丁醛產物，mp:151.8-153.1℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C19H15NO計算C,83.49；H,5.53；N,5.12。實測C,83.47；H,5.44；N,4.94。實施例5(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙胺鹽酸鹽(化合物D)
根據實施例2中描述的步驟，還原4.4mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙腈，得到0.902g(65％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:215℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C19H20ClNO計算C,72.72；H,6.42；N,4.46。實測C,72.62；H,6.44；N,4.50。實施例6(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽(化合物B)根據實施例3中描述的步驟，使0.99mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.333g(98％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:212.8-215.3℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。HRMS(CI+):C21H24NO(M-Cl)計算306.18579。實測306.18508。實施例7(2RS,3RS)-3-環己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙腈根據實施例1的步驟，使對甲氧基苯基乙腈和環己烷羧乙醛在20mmol的規模上反應，用氯仿/己烷進行連續兩次重結晶，得到3.51g(68％)所需反式3-羥基丁醛產物，mp:112.0-113.2℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C16H21NO2計算C,74.10；H,8.16；N,5.40。實測C,74.25；H,8.15；N,5。實施例8(2RS,3RS)-3-環己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙胺鹽酸鹽根據實施例2中描述的步驟，還原2.06mmol(2RS,3RS)-3-環己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙腈，得到0.574g(93％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:207.2-208.5℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C16H26ClNO2計算C,64.09；H,8.74；N,4.67。實測C,63.88；H,8.72；N,4.63。實施例9(2RS,3RS)-3-環己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽(化合物E)根據實施例3中描述的步驟，使0.6mmol(2RS,3RS)-3-環己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.188g(96％)所需叔胺鹽酸鹽(油狀)。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C18H30ClNO2計算C,65.94；H,9.22；N,4.27。實測C,65.67；H,9.45；N,5.14。HRMS(CI+):C18H30NO2(M-Cl)計算292.22765。實測292.22793。實施例10(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙腈根據實施例1的步驟，使苯基乙腈和苯甲醛在15mmol的規模上反應，用甲苯/己烷進行重結晶，得到1.81g(53％)所需反式3-羥基丁醛產物。NMR(1H,13C)、IR和質譜與以前公開(J.Org.Chem.,52,2973-2977(1987))的排布結構相符。實施例11(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙胺鹽酸鹽根據實施例2中描述的步驟，還原2.60mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙腈，得到0.572g(84％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:236℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C15H18ClNO計算C,68.30；H,6.88；N,5.31。實測C,68.30；H,6.86；N,5.21。實施例12(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽根據實施例3中描述的步驟，使1.38mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.385g(96％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:59.3-63.8℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。HRMS(EI+):C17H21NO2(M-HCl)計算255.16231。實測255.16278。實施例13(2RS,3RS)-3-羥基-2-苯基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-丙腈根據實施例1的步驟，使苯基乙腈和2,4,6-三甲基苯甲醛在8mmol的規模上反應，用甲苯/己烷進行重結晶，得到1.32g(62％)所需反式3-羥基丁醛產物，mp:131.5-132.4℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C18H19NO計算C,81.48；H,7.21；N,5.28。實測C,81.54；H,7.23；N,5.27。實施例14(2RS,3RS)-3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-丙胺鹽酸鹽根據實施例2中描述的步驟，還原1.5mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2-苯基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-丙腈，得到0.376g(82％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:230℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C22H27NO3計算C,74.76；H,7.70；N,3.96。實測C,74.63；H,7.78；N,3.72。實施例15(2RS,3RS)-3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽根據實施例3中描述的步驟，使1.0mmol(2RS,3RS)-3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.291g(87％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:84.2-86.9℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。HRMS(CI+):C20H28NO(M-Cl)計算298.21709。實測298.21777。實施例16(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊腈根據實施例1的步驟，使苯基乙腈和新戊醛在30mmol的規模上反應，用甲苯/己烷進行重結晶，得到5.34g(89％)所需反式3-羥基丁醛產物，mp:70.7-71.2℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C13H17NO計算C,76.81；H,8.42；N,6.89。實測C,76.80；H,8.43；N,6.83。實施例17(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊胺鹽酸鹽根據實施例2中描述的步驟，還原1.34mmol(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊腈，得到0.252g(77％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:232.0-233.2℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。分析C14H22ClNO計算C,64.05；H,9.10；N,5.75。實測C,64.27；H,9.17；N,5.68。實施例18(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基-N,N-二甲基戊胺鹽酸鹽根據實施例3中描述的步驟，使1.03mmol(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.242g(87％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:175.2-178.8℃。NMR(1H,13C)、IR和質譜與排布的結構相符。HRMS(CI+):C15H26NO(M-Cl)計算236.20144。實測236.20167。
權利要求
1.以下通式的化合物及其藥物學上可接受的鹽
其中Ar是
1-萘基、或者2-萘基R1和R2相互獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、二甲基氨基、和三氟甲基；R3是C1-C10烷基、或者如上所定義的Ar；R4是氫；以及R5和R6是C1-C6烷基。
2.如權利要求1的化合物，其是反式非對映體。
3.如權利要求1的化合物，其是3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)-N,N-二甲基戊胺或其藥物學上可接受的鹽。
4.如權利要求3的化合物，其是反式非對映體。
5.如權利要求1的化合物，其是3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基丙胺或其藥物學上可接受的鹽。
6.如權利要求5的化合物，其是反式非對映體。
7.如權利要求1的化合物，其是3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-N,N-二甲基丙胺或其藥物學上可接受的鹽。
8.如權利要求7的化合物，其是反式非對映體。
9.如權利要求1的化合物，其是3-環己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙胺或其藥物學上可接受的鹽。
10.如權利要求9的化合物，其是反式非對映體。
11.如權利要求1的化合物，其是3-羥基-2,3-二苯基-N,N-二甲基丙胺。
12.如權利要求11的化合物，其是反式非對映體。
13.如權利要求1的化合物，其是3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基苯基)-2-苯基-N,N-二甲基丙胺或其藥物學上可接受的鹽。
14.如權利要求13的化合物，其是反式非對映體。
15.如權利要求1的化合物，其是3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基-N,N-二甲基戊胺或其藥物學上可接受的鹽。
16.如權利要求15的化合物，其是反式非對映體。
17.化合物3-羥基-2-(2＇-萘基)-3-苯基丙胺或其藥物學上可接受的鹽。
18.如權利要求17的化合物，其是反式非對映體。
19.以下通式化合物或其藥物學上可接受的鹽在製備用於治療人抑鬱症之藥物中的應用
其中Ar是
1-萘基，或者2-萘基R1和R2相互獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、二甲基氨基、和三氟甲基；R3是C1-C10烷基、或者如上所定義的Ar；R4是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷醯基、或者如上所定義的Ar；以及R5和R6相互獨立地是氫或者C1-C6烷基。
20.如權利要求19的應用，其中，R1和R2相互獨立地是氫、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；R4是氫；以及R5和R6是C1-C6烷基。
全文摘要
在C
文檔編號C07C215/28GK1215045SQ9810283
公開日1999年4月28日 申請日期1998年7月8日 優先權日1997年7月8日
發明者保羅·羅伯特·卡利爾, 埃利奧特·裡切爾森, 盧程錦, 盧文珠 申請人:香港科技大學