一種丹參注射液的製備方法
2023-05-17 10:09:31 3
專利名稱：一種丹參注射液的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥液體製劑的製備方法，具體涉及一種丹參注射液的製備方法，屬於中藥加工技術領域。
背景技術：
丹參注射液是由唇形科植物丹參乾燥的根(即丹參)經提取、純化後，加工製成的中藥注射液。具有活血化瘀，通脈養心功效，臨床上主要用於冠心病胸悶、心絞痛等病症。2011年3月14日，國家藥典委員會公示了新的丹參注射液標準。標準中採用了三次提取、一次醇沉，一次醇鹼沉、兩次酸沉、一次水沉提取純化方法，但採用標準中的製備方法製備的成品，總固體物、總酚、5 —羥甲基糠醛檢查項因藥材質量波動會產生較大的差異，常因總固體物、總酚或5 —羥甲基糠醛檢查超過標準規定而致產品不合格，產品批次不 合格率達16 20%。
發明內容
本發明的目的在於提供一種產品合格率高的丹參注射液的製備方法。本發明目的是通過以下技術方案實現的一種丹參注射液的製備方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇鹼沉降、酸沉降和水沉降步驟，其特徵在於所述提取是將清洗後的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加佔丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加佔丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時；將三次煎液均送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合併，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然後開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏。上述提取步驟中在煎煮液合併後、濃縮前，通過特定的酸鹼度調整、保溫滅菌以及靜置沉降配合處理，有效地除去了煎煮液中不溶性固體雜質，減小了因藥材不同所致的煎煮液中不溶性固體雜質差異，平衡了濃縮液、醇沉液體積的差異。為了更進一步提高製得的丹參注射液產品的品質，上述醇鹼沉降具體是將上一步醇沉降所得浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml )，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至9. O 9. 6，密閉後在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調節pH值5. 6 6. 0，加入藥材重量萬分之五的藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味後，繼續濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏。上述醇鹼沉降通過特定的酸鹼度調整、靜置及吸附、過濾配合處理，不僅更有效地除去了醇沉液中鹼不溶性及清除未被上步濾除的不溶性雜質。
最優選地說，一種丹參注射液的製備方法，其特徵在於，按以下步驟進行I、藥材前處理取丹參藥材，先用孔徑為2 3_的不鏽鋼篩網，篩去灰土，揀出雜質和有黴變藥材，再剪除藥材的鬚根、蘆頭，切製成長3cm 5cm段狀，上洗藥機，再用孔徑為2 3mm的不鏽鋼篩網，稱取淨藥材150kg,用飲用水清洗2次,用純化水噴淋淋洗10分鐘，浙幹；2、藥材提取取清洗後的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加佔丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加佔丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時，三次煎液均及送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合併，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然後，開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏；3、醇沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪·拌使含醇量為75% 76%(ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，密閉後在2 10°C靜置48小時，取上清液經夾襯2層濾紙的板框過濾器過濾，濾液送入提取罐中，回收乙醇至相對密度為I. 20 I. 26 (60°C測)的浸膏。4、醇鹼沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至9. O 9. 6，密閉後在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調節pH值5. 6 6. 0，加入藥材量的萬分之五即75g藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味後，繼續濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏；5、酸、水沉降將上一步浸膏送入夾層罐中，加注射用水至50000ml，用O. 07g/ml鹽酸溶液調節pH值2. O 3. 0，攪拌均勻，夾層通冷水使藥液冷卻至2 10°C後密閉，在2 10°C靜置24小時,取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾,濾液用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調節pH值4. 8 5. 8，攪拌均勻後密閉，在2 10°C靜置36 48小時，取上清液用孔徑為0.65 μ m過濾器過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為I. 02 1.07 (60°C測)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml鹽酸溶液調節pH值2. O 3. 0，在2 10°C靜置24 36小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液加注射用水至37500ml密閉，在2 10°C冷藏；6、配製與灌封取第5步製得的藥液送入夾層配料罐中，加注射用水使之達90000ml，加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至6. 5 7. 2，夾層通蒸汽加熱至沸騰後，100°c保溫30分鐘，加入50g藥用炭，攪拌均勻後，冷卻至20 30°C，將藥液經孔徑為O. 65 μ m的過濾器過濾,濾液再用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調節pH值至6. 8 7. 2,加注射用水至100000ml，攪拌均勻，冷卻至2 10°C靜置；經孔徑為O. 22 μ m的過濾器過濾，再經中孔纖維超濾器過濾，終端經孔徑為O. 22 μ m的除菌過濾器過濾後採用無菌灌裝技術灌裝、充氮氣、封口，灌裝入玻璃安瓿中；7、滅菌將灌封后的藥品於100°C水浴滅菌40分鐘即得。本發明具有如下的有益效果
本發明丹參注射液的製備方法解決了因丹參藥材的質量差異導致成品質量的波動過大，特別是成品中總固體物、總酚、5—羥甲基糠醛檢查項數據波動較大、不易控制，不符合規定的機率較高的技術問題。本發明製備方法製得的丹參注射液，其產品純度高、完全符合標準中的要求，其中總固體物含量控制在I. 8 2. 6g/100ml、總酚含量控制在5. 5 8yg/ml,5 一羥甲基糠醛含量控制在彡O. 05g/ml，同時產品質量穩定、產品批次合格率高達 100%。
具體實施例方式為了更清楚地表述本發明，下面對本發明作進一步的描述，以下描述為本發明的較佳實施方式，並不能對本發明的保護範圍做任何限制。一種丹參注射液的製備方法，按如下步驟進行一、製備批量100000ml。
二、淨藥材處方量150kg三、製備方法I、藥材前處理取丹參藥材，先用孔徑為2 3mm的不鏽鋼篩網，篩去灰土，揀出雜質和有黴變藥材，再剪除藥材的鬚根、蘆頭，切製成長3cm 5cm段狀，上洗藥機，再用孔徑為2 3mm的不鏽鋼篩網，稱取淨藥材150kg,用飲用水清洗2次,用純化水噴淋淋洗10分
鍾，浙幹。2、藥材提取取清洗後的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加佔丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加佔丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時，三次煎液均及送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合併，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然後，開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏。3、醇沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為75% 76%(ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，密閉後在2 10°C靜置48小時，取上清液經夾襯2層濾紙的板框過濾器過濾，濾液送入提取罐中，回收乙醇至相對密度為I. 20 I. 26 (60°C測)的浸膏。4、醇鹼沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至9. O 9. 6，密閉後在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調節pH值5. 6 6. 0，加入藥材量的萬分之五即75g藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味後，繼續濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏。5、酸、水沉降將上一步浸膏送入夾層罐中，加注射用水至50000ml，用O. 07g/ml鹽酸溶液調節pH值2. O 3. 0，攪拌均勻，夾層通冷水使藥液冷卻至2 10°C後密閉，在2 10°C靜置24小時,取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾,濾液用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調節pH值4. 8 5. 8，攪拌均勻後密閉，在2 10°C靜置36 48小時，取上清液用孔徑為0.65 μ m過濾器過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為I. 02 1.07 (60°C測)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml鹽酸溶液調節pH值2. O 3. 0，在2 10°C靜置24 36小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液加注射用水至37500ml密閉，在2 10°C冷藏。6、總固測定取上一步藥液37. 5ml，置已烘至恆重的蒸發皿中，水浴上蒸乾，再移至烘箱中，於105°C烘3小時，再移乾燥器中，冷卻30分鐘後，取出迅速烘乾物稱重，烘乾物重量在I. 5g 2. 6g，進行配製與灌封。7、配製與灌封第6步中總固體測定符合要求，取第5步的藥液送入夾層配料罐中，加注射用水使之達90000ml，加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至6. 5 7. 2，夾層通蒸汽加熱至沸騰後，100°C保溫30分鐘，加入50g藥用炭，攪拌均勻後，冷卻至20 30°C，將藥液經孔徑為O. 65 μ m的過濾器過濾，濾液再用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調節pH值至6. 8 7. 2，加注射用水至100000ml，攪拌均勻，冷卻至2 10°C靜置。同時取樣按照國家標準檢查原兒茶醛、丹參素鈉、丹酚酸B、迷迭香酸、5—羥甲基糠醛含量，測定·含量均符合規定；然後經孔徑為O. 22 μ m的過濾器過濾，再經中孔纖維超濾器過濾，終端經孔徑為O. 22μπι的除菌過濾器過濾後採用無菌灌裝技術灌裝、充氮氣、封口，灌裝入玻璃安瓿中。8、滅菌將灌封后的藥品於100°C水浴滅菌40分鐘即得。上述丹參注射液製備方法製得的產品純度高、完全符合標準中的要求，其中總固體物含量控制在I. 8 2. 6g/100ml、總酚含量控制在5. 5 8μ g/ml、5 —羥甲基糠醛含量控制在彡O. 05g/ml,同時產品質量穩定、產品批次合格率高達100%。
權利要求
1.一種丹參注射液的製備方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇鹼沉降、酸沉降和水沉降步驟，其特徵在於所述提取是將清洗後的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加佔丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加佔丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時；將三次煎液均送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合併，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然後開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏。
2.如權利要求I所述丹參注射液的製備方法，其特徵在於所述醇鹼沉降是將上一步醇沉降所得浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml )，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至9. O 9. 6，密閉後在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調節pH值5. 6 6. O，加入藥材重量萬分之五的藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味後，繼續濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏。
3.一種丹參注射液的製備方法，其特徵在於，按以下步驟進行 (I )、藥材前處理取丹參藥材，先用孔徑為2 3_的不鏽鋼篩網，篩去灰土，揀出雜質和有黴變藥材，再剪除藥材的鬚根、蘆頭，切製成長3cm 5cm段狀，上洗藥機，再用孔徑為2 3mm的不鏽鋼篩網，稱取淨藥材150kg，用飲用水清洗2次，用純化水噴淋淋洗10分鐘，浙幹； (2)、藥材提取取清洗後的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次,第一次加佔丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加佔丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時，三次煎液均及送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合併，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然後，開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏； (3)、醇沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95%(ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為75% 76%(ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，密閉後在2 10°C靜置48小時，取上清液經夾襯2層濾紙的板框過濾器過濾，濾液送入提取罐中，回收乙醇至相對密度為I. 20 I. 26 (60。。測)的浸膏。
(4)、醇鹼沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95%(ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86%(ml/ml )，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. Ig/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至9. O 9. 6，密閉後在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調節pH值5. 6 6. 0，加入藥材量的萬分之五即75g藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味後，繼續濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏； (5)、酸、水沉降將上一步浸膏送入夾層罐中，加注射用水至50000ml，用O.07g/ml鹽酸溶液調節pH值2. O 3. 0，攪拌均勻，夾層通冷水使藥液冷卻至2 10°C後密閉，在2 10°C靜置24小時,取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾,濾液用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調節pH值4. 8 5. 8，攪拌均勻後密閉，在2 10°C靜置36 48小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為I. 02 I. 07(60°C測)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml鹽酸溶液調節pH值2. O 3. 0，在2 10°C靜置24 36小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液加注射用水至37500ml密閉，在2 10°C冷藏； (6)、配製與灌封取第5步製得的藥液送入夾層配料罐中，加注射用水使之達90000ml，加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液並邊加邊攪拌，調節pH值至6. 5 7. 2，夾層通蒸汽加熱至沸騰後，100°c保溫30分鐘，加入50g藥用炭，攪拌均勻後，冷卻至20 30°C，將藥液經孔徑為O. 65 μ m的過濾器過濾,濾液再用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調節pH值至6. 8 7. 2,加注射用水至100000ml，攪拌均勻，冷卻至2 10°C靜置；經孔徑為O. 22 μ m的過濾器過濾，再經中孔纖維超濾器過濾，終端經孔徑為O. 22 μ m的除菌過濾器過濾後採用無菌灌裝技術 灌裝、充氮氣、封口，灌裝入玻璃安瓿中； (7)、滅菌將灌封后的藥品於100°C水浴滅菌40分鐘即得。
全文摘要
一種丹參注射液的製備方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇鹼沉降、酸沉降和水沉降步驟，提取步驟中在煎煮液合併後、濃縮前，用0.07g/ml的HCL將煎煮液pH調整到3.5～4.5，加蓋密閉，加熱煮沸，100℃保溫15分鐘滅菌，然後開啟冷卻水冷卻至18～22℃，靜置沉降48小時，取水層經板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾；醇鹼沉降步驟中通過特定的酸鹼度調整、靜置及吸附、過濾配合處理；從而使製得的丹參注射液產品純度高、完全符合標準中的要求，其中總固體物含量控制在1.8～2.6g/100ml、總酚含量控制在5.5～8μg/ml、5－羥甲基糠醛含量控制在≤0.05g/ml，同時產品質量穩定、產品批次合格率高達100%。
文檔編號A61K36/537GK102885888SQ201210429749
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月30日 優先權日2012年10月30日
發明者劉群, 張榮太, 葉彬, 郭踴, 張華昌, 範寧 申請人:湖北天聖康迪製藥有限公司