非諾貝特微丸及其製備方法

2023-05-04 07:20:26

專利名稱：非諾貝特微丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及非諾貝特固體分散微丸，確切地說它是一種非諾貝特固體分散微丸和採用球型結聚技術將難溶性藥物非諾貝特製成微丸的新方法新工藝。
技術背景動脈粥樣硬化是心血管疾病的重要危險因素，血脂增高是動脈粥樣硬化的主要誘因。高 脂血症可通過損傷血管內膜，改變巨噬細胞功能，促進血小板聚集脂質沉積及泡沫細胞形成 等環節促進動脈粥樣硬化。降低血脂對於預防冠心病的發生，減少心腦血管疾病的死亡率具 有十分重要的意義。貝特類有明確的降低血清膽固醇和甘油三酯作用，是一個理想的降脂藥 物，非諾貝特可作為第一線降脂藥物在臨床上推廣使用。非諾貝特由法國Foumier公司開發，1981年在法國首次上市，先後在德、比利時、瑞士、 希臘上市。1992年在我國註冊，本品降低血清膽固醇和甘油三酯作用顯著，副作用少而輕。非諾貝特現有劑型有片、膠囊、緩釋膠囊、緩釋小丸、咀嚼片、分散片、顆粒，另外還 有非諾貝特微粉片劑、非諾貝特固體分散片，國外已有非諾貝特固體分散體、包合物、脂質 體毫微粒等劑型。非諾貝特幾乎不溶於水，屬難溶性藥物，因此製備它們的片劑、膠囊劑、 顆粒劑和散劑應解決其製劑溶出低的問題。目前常用微粉化與固體分散技術解決溶出度低的問題。如製成非諾貝特微粉片劑、非諾 貝特固體分散片等。採用微粉化一般製成的原料容易聚集，製備口服製劑需要制粒，裝膠囊 或與其它輔料制粒後壓片等一些步驟。採用固體分散技術製備口服製劑一般需要以下一些步 驟首先採用適當的方法(熔融法、溶劑法、熔融一溶劑法、表面分散法等)製備藥物的固 體分散體，然後粉碎，過篩，整粒，裝膠囊或與其它輔料制粒後壓片，若想製備控緩釋製劑 還需進一步包衣等。因為製備工序多，往往需要嚴格控制好每一環節，才能確保製劑具有良 好的重現性，所以開發一種較為簡單的製備工藝，是保證難溶性藥物固體分散體製劑質量的 有效手段。發明內容為克服上述問題，本發明的目的在於提供一種非諾貝特固體分散體的微丸、緩釋微丸及 其在液相中製備的新方法，採用本方法製備非諾貝特固體分散體微丸，藥物在製劑中以無定 形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥速度恆定。
儘管球形結聚技術自用於藥劑學領域的20多年以來得到了長足的發展，但在以往研究 中，選用的模型藥物多為水微溶性藥物或水溶性藥物，而對水極難溶性藥物的研究幾乎沒有。 主要是因為難溶性藥物球晶顆粒的溶出速度小，直接影響製劑的相對生物利用度。為此，我們將固體分散技術與球形結聚技術結合起來，並將固體分散技術中的溶劑沉積法成功運用到 球形結聚技術中，在一步操作中完成了難溶性藥物在固體分散體載體上分散和微丸的製備， 省去了製備難溶性藥物緩釋製劑時所採用的傳統單元操作，在藥物與固體分散體載體共沉析 出形成微丸的同時，使藥物得到高度分散，提高其溶出速度，保證難溶性藥物製劑具有較高 的相對生物利用度。並為了延長藥物在體內的作用時間，設計製備了緩釋微丸。本發明採用球型結聚技術，在液相中一步製成非諾貝特微丸，可直接裝入膠囊，大大簡 化生產工序。本發明的非諾貝特微丸，其原料的重量組成為非諾貝特50-300，高分子材料100-1200， 不溶性材料50-1800。所述的高分子材料選自丙烯酸樹脂Eudmgit和/或纖維素衍生物，所述 的不溶性材料選用微粉矽膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種，優選微粉 矽膠。本發明的目的是通過如下方案實現的微丸的製備將非諾貝特與高分子材料加入良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，待藥 物和高分子材料完全溶解後再加入微粉矽膠等不溶性材料均勻混懸。其中良溶劑為水溶性有機溶劑，選擇乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑， 優選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質；液體架橋劑為水不溶性有機溶劑，選 擇二氯甲垸、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優選氯仿、二氯甲垸；表面活性 劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)、 Cremophor EL、 Solutol HS-15 (polyethylene glycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、 Tween80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。製備微丸時各種溶劑的比例是良溶劑液體架橋 齊U:不良溶劑=(2.5 15): U 15): (100 300)。表面活性劑在不良溶劑中的含量範圍是0.05% 0.15%，增塑劑在溶劑中的含量範圍是3% 20%左右。其中高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸 樹脂、Eudragit RL、 Eudragit RS、 Eudragit E 、 Eudragit L、 Eudragit S中的一種或幾種，優選 丙烯酸樹脂Eudragit EIOO、 Eudragit RSI00、 Eudragit RL100;纖維素衍生物類選自羥丙甲纖 維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、輕丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋
酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉矽膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸 鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。本研究採用上述高分子材料作為固體分散體的理由是這些高分子材料與藥物具有類似的疏水性，可以找到共同的液體架橋劑、良溶劑和不良溶劑系統，即藥物與上述高分子材料 溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合液中形成溶液，說明藥物與高分子材料以分子狀態混合， 高分子材料的比例越大固化時不利於藥物結晶的成長，而有利於藥物晶核的高度分散；上述 高分子材料可溶解於胃液，當微丸中分散載體溶解在胃液時，分散在其中的藥物暴露，提供 極大的表面積而提高溶出速率。在藥物一高分子材料溶液中加入多孔型微粉矽膠的目的是使乳滴中析出的藥物與高分 子材料沉積在微粉矽膠的內外空隙表面，有助於藥物的進一步分散而且有效地防止半固狀乳 滴的粘連和粘壁等。當分散載體(高分子材料與矽膠的總量)與藥物的比例大於4時，藥物結 晶峰消失，說明固體分散體形成。根據藥物的性質以及所需釋放速度選擇適當比例。通過實驗發現藥物的載藥量(藥物的重量/原輔料的重量)為5-60% ，有機相中聚合物濃 度比為10 40%，有機相與水相比為1 10%。液相中製備微丸時溶劑系統的選擇是關鍵，本研究需要三個溶劑系統，即良溶劑——能 溶解藥物和高分子材料載體，並能與不良溶劑互溶；不良溶劑——能析出藥物和高分子材料； 液體架橋劑——對藥物和高分子材料具有親和性，使其聚結成粒。本研究根據藥物高分子材 料的性質以及毒性選擇了適宜的溶劑系統。藥物與本研究選擇的胃溶、腸溶、阻滯劑等高分 子材料能共同溶解與優選的良溶劑與液體架橋劑的混合溶劑中。"藥物溶液"在不良溶劑(水) 中形成乳滴時，良溶劑可擴散到不良溶劑中，殘留的液體架橋劑(處於游離狀態)聚結析出 的藥物與高分子材料、微粉矽膠等固體成分，在攪拌的作用下形成球性顆粒。製備裝置帶有推進式攪拌的反應器，反應器可以是圓狀，也可以是柱狀，只要攪拌均 勻，攪拌速度穩定、可以調節即可。使用柱狀反應器時，在器壁上裝有數個擋板以增強縱向運動，即邊徑向運動邊縱向旋轉，提高顆粒的球形度。攪拌速度在600 800rpm時，多數微丸 的粒度範圍的20 60目。微丸的製備溫度溫度太高時，高分子材料發粘不易固化，易成大團，溫度太低時，高分子材料固化過快，顆粒形狀各異，不成球形。在本發明的處方範圍內製備微丸時應適當選擇0 40'C中的溫度，優選20 25"，即可形成球形顆粒。本發明的優點是與現有的微丸技術相比，本發明製備設備簡單，可在一步操作中完成難溶性藥物在固體分散體載體上分散和微丸的製備，省去了製備難溶性藥物緩釋製劑時所採用的傳統單元操作。如傳統工藝製備得到的固體分散體還需進一步進行過篩、混合、造粒、
壓片或裝膠囊等，工藝操作比較麻煩。大大簡化生產工序，方法簡單可靠，重現性好，收率 高。下面結合附圖和實例對本發明做詳細描述。


圖l非諾貝特微丸的x射線衍射圖。圖2非諾貝特微丸的結構特徵。圖3實施例2， 3， 4製備的非諾貝特緩釋微丸體外釋放曲線。
具體實施方式
實施例l非諾貝特微丸的製備非諾貝特2.5g，丙烯酸樹脂Euragit 5.0g ，微粉矽膠2.5g 。將非諾貝特(2.5g )， EuRS (5.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5 30ml和氯仿 或二氯甲烷5 30ml，置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠，均勻混懸，制 成"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20 25'C，在推進式攪拌 漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100 200ml蒸餾水，並繼續攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的 藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或 二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、EuRS、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至 顆粒不相互粘連，50。C乾燥6h。過篩稱重，粒度在20 60目間的微丸收率達為80.5-92.4%。 藥物在製劑中以無定形分散(見圖l)，非諾貝特微丸的結構特徵見圖2，圖中釋藥孔道在微丸 中均勻散布。將微丸按非諾貝特250mg裝入硬膠囊中。取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，採用溶出度測定 法第二法的裝置，以O.l mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘120轉，依法 操作，經l， 4與7小時時分別取溶液10ml濾過，並及時在操作容器中補充上述溶劑10ml;精密 量取續濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年 版二部附錄IVA)，在288nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取非諾貝特對照品25mg，置 100ml量瓶中；加乙醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50m慮瓶中，力叫.l mol/L 十二烷基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測定吸收度，分別計算出每粒在不 同時間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時時的釋放量應分別為標示量的10 30%， 50 75% 和75%。實施例2非諾貝特緩釋微丸的製備 非諾貝特3.0g,丙烯酸樹脂Euragit 6.0g ，微粉矽膠3.0g 。將非諾貝特G.0g )， EuRL (6.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5 15ml和氯仿 或二氯甲烷2.5 15ml，置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠，均勻混懸， 製成"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20 25'C，在推進式攪 拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加含 0.5n/。十二垸基硫酸鈉作表面活性劑的100 200ml蒸餾水，並繼續攪拌40 60分鐘，在攪拌作 用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表 面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、EuRL、微粉矽 粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，5(TC乾燥6h。過篩稱重。粒度 在20 60目間的微丸收率為70.6 89.2%。將微丸按非諾貝特300mg裝入膠囊。取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，採用溶出度 測定法第二法的裝置，以0.1 mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘120 轉，依法操作，經l， 4與7小時時分別取溶液10ml濾過，並及時在操作容器中補充上述 溶劑10ml;精密量取續濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度 法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在288nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取 非諾貝特對照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml， 置50ml量瓶中，加O.l mol/L十二垸基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法 測定吸收度，分別計算出每粒在不同時間的釋放量。本品每粒在1， 4， 7小時時的釋放量 應分別為標示量的10 30%， 50 75%和75%。實施例3非諾貝特緩釋微丸的製備 非諾貝特2.0g，乙基纖維素4.0g，微粉矽膠2.0g。將非諾貝特2.0g，乙基纖維素4.0g置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5 15ml和氯仿或二氯甲垸2.5 15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠，均勻混懸，製成"藥物溶液"，將120 200ml蒸餾水置於柱形反應器中(內裝有擋板)，溫度控制在20 25'C，在推進式攪拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20 25'C，在推進式攪拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加含0.5% Tween 80作表面活性劑的100 200ml蒸餾水，並繼續攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、乙基纖維素、微粉矽粉聚結在一起 形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，5(TC乾燥6h。過篩稱重。粒度在20 60目間 的微丸收率為67.5 90.8%，將微丸按非諾貝特200mg裝入膠囊。取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，採用溶出度測定 法第二法的裝置，以0.1mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘120轉，依法 操作，經l， 4與7小時時分別取溶液10ml濾過，並及時在操作容器中補充上述溶劑10ml;精密 量取續濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年 版二部附錄IVA)，在288nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取非諾貝特對照品25mg，置 100ml量瓶中；加乙醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50ml量瓶中，力口O.l mol/L 十二垸基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測定吸收度，分別計算出每粒在不 同時間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時時的釋放量應分別為標示量的10 30%, 50 75% 和75%。實施例4非諾貝特緩釋微丸的製備非諾貝特0.67g，丙烯酸樹脂Euragit2.0g，微粉矽膠3.0g 。將非諾貝特(0.67g)， EuRS (2.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇10 60ml和氯仿或二氯甲垸10 60ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠(分別4.0g 12.0g)均勻混懸，製成"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20 25°C，在推進式攪拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100 200ml蒸餾水，並繼續攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲垸的架橋作用下，使藥物、EuRS、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，5(TC千燥6h。過篩稱重。粒度在20 60目間的微丸收率達為90.3% 。將微丸按非諾貝特67mg裝入硬膠囊中。取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，採用溶出度測定法第二法的裝置，以O.l mol/L十二垸基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘120轉，依法操作，經l， 4與7小時時分別取溶液10ml濾過，並及時在操作容器中補充上述溶劑10ml;精密量取續濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA),在288nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取非諾貝特對照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50ml量瓶中，力叫.l mol/L十二烷基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測定吸收度，分別計算出每粒在不同時間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時時的釋放量應分別為標示量的10 30%， 50 75% 和75%。實施例5非諾貝特緩釋微丸的製備非諾貝特0.5g,丙烯酸樹脂Euragit4.0g ，微粉矽膠3.0g 。將非諾貝特(0.5g)， EuRS (4.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5 30ml和氯仿或 二氯甲烷5 30ml，置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠，均勻混懸，製成 "藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20 25。C，在推進式攪拌槳 的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100 200ml 蒸餾水，並繼續攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物 與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯 甲烷的架橋作用下，使藥物、EuRS、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒 不相互粘連，5(TC千燥6h。過篩稱重。粒度在20 60目間的微丸收率達為84.5%。將微丸按 非諾貝特50mg裝入硬膠囊中。取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，採用溶出度測 定法第二法的裝置，以0.1 mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘120轉， 依法操作，經1 ， 4與7小時時分別取溶液10ml濾過，並及時在操作容器中補充上述溶劑10ml; 精密量取續濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典 2000年版二部附錄IVA)，在288nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取非諾貝特對照品 25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50ml量瓶中， 加0.1mol/L十二烷基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測定吸收度，分別計 算出每粒在不同時間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時時的釋放量應分別為標示量的10 30%， 50 75%和75%。
權利要求
1.一種非諾貝特微丸，其原料的重量組成為非諾貝特50-300，高分子材料100-1200，不溶性材料50-1800。
2. 根據權利要求1所述的微丸，其特徵是所述的高分子材料選自丙烯酸樹脂Emkagk 和/或纖維素衍生物。
3. 根據權利要求1所述的微丸，其特徵是所述的不溶性材料選用微粉矽膠、滑石粉、 碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種，優選微粉矽膠。
4. 根據權利要求1所述的微丸，其特徵是其原料的重量組成為非諾貝特250，丙烯酸 樹脂Euragit 500，微粉矽膠250。
5. —種權利要求1所述的微丸的製備方法，其特徵是採用特定的反應裝置，將非諾貝 特和高分子材料溶解在特定混合溶劑中形成藥物——高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻 混懸於藥物一高分子材料溶液中，加入不良溶劑， 一步完成非諾貝特球形顆粒的成形。
6. 根據權利要求5所述的方法，其特徵是所述的特定混合溶劑為良溶劑和液體架橋劑 的混合溶劑。
7. 根據權利要求5所述的方法，其特徵是為了改善微丸的成丸效果可加入適量的增塑 劑；在所述的不良溶劑中，還含有一定量的表面活性劑。
8. 根據權利要求5所述的方法，其特徵是所採用的反應裝置為帶有推進式攪拌的反應 器；所採用的製備微丸的溫度為0 4(TC，優選20 25。C。
9. 根據權利要求5所述的方法，高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類； 其中丙烯酸樹脂類選自EudragitRL、 EudragitRS、 EudragitE 、 EudragitL、 EudragitS中的 一種或幾種，優選EudragitElOO、 EudragitRS 100、 EudragitRL100;纖維素衍生物類選自羥 丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸 脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種。
10. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於良溶劑為乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等 的單溶劑或由其中兩種或三種或四種單溶劑組成的混合溶劑，優選丙酮、乙醇；不良溶劑為 蒸餾水及其水性介質；液體架橋劑為二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等， 優選氯仿、二氯甲烷；
11. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、 Cremophor RH-40、 CremophorEL、 polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸鈉、 Tween80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、 蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等，優選十二烷基硫酸鈉、Tween80、泊洛沙姆；增塑劑選自 檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
12. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於製備微丸時各種溶劑的比例是良溶劑 液體架橋劑不良溶劑=(2.5 15): U 15): (100 300)。
13. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於表面活性劑在不良溶劑中的含量範圍是 0.05% 0.15%，增塑劑在溶劑中的含量範圍是3% 20%左右。
14. 權利要求5所述的方法在製備膠囊或片劑藥物中的應用。
15. 權利要求12所述的應用，其中製備的膠囊或片劑單位劑量含非諾貝特為50， 67或 100,製成緩釋膠囊單位劑量含非諾貝特為200， 250或300mg。
全文摘要
本發明涉及的是將難溶性藥物非諾貝特在液相中製備成微丸的新方法。將非諾貝特和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸於藥物—高分子材料溶液中，加入不良溶劑，以藥物—高分子材料溶液為內相，以不良溶劑為外相形成亞穩定態的乳劑，隨著乳滴中良溶劑的不斷擴散，在乳滴內藥物與高分子材料同時析出並沉澱在分散劑內外表面，在液體架橋劑的架橋作用與攪拌下一步完成球形顆粒。本發明採用乳化溶劑擴散法，在液相中一步製成固體分散體速釋微丸，在製劑中以無定形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥迅速；緩釋微丸比較堅實，釋藥速度恆定，製備的微丸可直接裝入膠囊，大大簡化生產工序，方法簡單可靠，重現性好，收率高。
文檔編號A61K9/14GK101134018SQ200610106679
公開日2008年3月5日 申請日期2006年7月18日 優先權日2006年7月18日
發明者師 李, 梅康康, 王琳琳, 胡容峰, 君 謝, 陳光亮 申請人:安徽省現代中藥研究中心