一種治療婦科良性肌瘤的藥物組合物的製作方法

2023-05-04 07:23:16

專利名稱：一種治療婦科良性肌瘤的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬中藥製藥領域，涉及一種治療婦科良性肌瘤的藥物組合物。
背景技術：
良性腫瘤是指生長比較緩慢，一般情況下不破壞周圍組織和器官，也不發生轉移，一般不危及人的生命的腫瘤。女性生殖系統是一個非常容易發生腫瘤的部位，女性生殖器官各部分都可發生良性腫瘤，據統計，女性生殖系統所發生腫瘤約佔全身腫瘤的20％，其中以子宮和卵巢的腫瘤多見。以子宮肌瘤最為常見，據統計，35歲以上的婦女每4或5個人中就有1名子宮肌瘤的患者；其次為卵巢腫瘤囊腫，佔生殖系統腫瘤的31.5％。按發生率由高到低，依次為漿液性囊腺瘤、粘液性囊腺瘤、卵巢囊性畸胎瘤等。
子宮是女性人體中一個很重要的器官，發生於子宮體的腫瘤以良性的子宮肌瘤最為常見，其次是惡性的子宮體癌(子宮內膜癌)、子宮肉瘤、絨毛膜上皮癌及源於妊娠的惡性葡萄胎。發生於宮頸部位最常見的腫瘤的是惡性的子宮頸癌，其次為良性的子宮頸子宮肌瘤。
婦女子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳腺增生、輸卵管阻塞、子宮內膜異位症，流產後閉經是臨床上常見的病症，中醫認為，這些病症均為腎虛血瘀所致，也是誘發癌變的途徑。女性生殖器官腫瘤，除原發性腫瘤外，還可來源於身體其他臟器腫瘤的轉移，但以原發生性腫瘤類型為多，其原因有1、女性殖器官起源於副中腎管、中腎管、泌尿生殖竇、原始生殖細胞和性腺等，經過胚胎期一系列演變發育而成，組織成分複雜。
2、胚胎三胚葉發生的組織成分可以在生殖器官中形成腫瘤，如各種畸胎瘤。
3、生殖器官的組織細胞具有高度潛在多能，可演化成其他類型細胞的腫瘤，如卵巢子宮內膜樣瘤。
4、組織異位形成腫瘤，如卵巢內膜樣瘤，或卵巢透明細胞瘤。
5、胚胎殘餘惡變，如闊韌帶囊腫等。
西醫臨床治療多以外科手術為首選，目前，尚無理想的保守治療藥物。

發明內容
本發明的目的是提供一種治療婦科良性肌瘤的藥物組合物。
本發明涉及的婦科良性肌瘤包闊子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳腺增生、輸卵管阻塞、子宮內膜異位症或流產後閉經。
本發明以補腎活血為原理，採用中藥材炙鱉甲，水蛭，地鱉蟲，赤芍，丹皮，人參，香附和延胡索，按下述重量配比，炙鱉甲 6-12g水蛭 3-12g 地鱉蟲 6-15g 赤芍 6-15g 丹皮 9-12g人參 6-12g 香附 9-15g 延胡索 6-15g 經溶媒提取、濃縮後製成治療婦科良性肌瘤的藥物組合物。本發明藥物製成膠囊劑、片劑或顆粒劑等口服固體製劑。具有補腎消瘤，調經止痛的作用，可用於子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳腺增生、輸卵管阻塞、子宮內膜異位症，流產後閉經的治療。
所述各藥材其中炙鱉甲為鱉科動物鱉Trionyx sinensis Wiegmann的背甲。全年均可捕捉，以秋、冬二季為多，捕捉後殺死，置沸水中燙至背甲上的硬皮能剝落時，取出，剝取背甲，除去殘肉，曬乾，再經炮製而成。具有滋陰潛陽，軟堅散結，退熱除蒸。用於陰虛發熱，勞熱骨蒸，虛風內動，經閉，徵瘕，久瘧瘧母。
現代藥理實驗證明，鱉血清(100μl)對艾氏腹水癌細胞、小鼠肉瘤S、小鼠淋巴細胞白血病(P-388)腹水型腫瘤細胞均有一定抑制作用，有研究發現鱉血清中存在某種不耐熱組分，可強烈抑制癌細胞的生長。或降低癌胚蛋白濃度和促使其陰轉，有較好延緩、阻斷或逆轉肝細胞的癌變過程。鱉及鱉甲尚有增強免疫功能、增加血紅蛋白含量、降低肝組織氧耗量、抗疲勞、耐寒等藥理作用。
水蛭為水蛭科動物螞蟥Whitmania pigra Whitman、水蛭Himdonipponica Whitman或柳葉螞蟥Whitmania acranulata Whitman的乾燥體。夏、秋二季捕捉，用沸水燙死，曬乾或低溫乾燥之物。具有破血，逐瘀，通經之功能。用於治療瘕痞塊，血瘀經閉，跌打損傷水蛭，又名「螞蟥」。水蛭始載於《神農本草經》，謂其能「逐惡血、瘀血」，破「血瘕積聚」，其臨床應用已有兩千多年的歷史。水蛭具有很高的藥用價值，經以乾燥全體入藥，含水蛭素和蛋白質，具有活血、散瘀、通經的功效。臨床多用於閉經、血瘀腹痛、跌打損傷、瘀血作痛等病症。近年來有用活水蛭吸取術後瘀血、使血管暢通；又用水蛭配其他活血解毒藥，應用於治療腫瘤。
地鱉蟲為鱉蠊科昆蟲地鱉Eupolyphaga sinensis Walker或姬蠊科昆蟲赤邊水Opisthoplatia orientalis Burmeister的雌性全蟲。亦名地鱉(《本經》)、土鱉(《名醫別錄》)、土元(《中藥形性經驗鑑別法》)、蓋子蟲(《河北藥材》)等。味鹹，性寒，有毒。入心、肝、脾經。功能破血逐淤、續筋接骨。主治癥瘕積聚、血滯經閉、產後淤血腹痛、跌打損傷、木舌、重舌。研究表明，地鱉蟲內含主要化學成分為揮髮油、胺基酸、蛋白質、糖類、脂肪、甾族化合物、酚類、有機酸及生物鹼。亦含鐵、錳、鋅、銅等人體必需微量元素。
現代藥理作用研究證實1、地鱉蟲有抗凝血作用，能改善和增強體內主要器官、組織及全身的血液供應。動物實驗表明，地鱉蟲水提取物能明顯延長大鼠出血時間和復鈣時間，對血小板的聚集率有顯著抑制作用，能明顯抑制外源性ADP的誘聚作用和血小板的釋放功能。並能能提高血循環中紅細胞表面電荷數。地鱉蟲在體外對纖維蛋白有較強的纖溶作用，在體內亦有纖溶活性，能顯著縮短家兔優球蛋白溶解時間(ELT)。
2.地鱉蟲對實驗動物腫瘤有抑制作用，體外實驗結果表明地鱉蟲能抑制肝癌、胃癌細胞的呼吸。
3、地鱉蟲總生物鹼可延長小鼠心電消失時間，延長小鼠存活時間；能對抗大鼠急性心肌缺血引起的ST-T的改變。
赤芍赤芍為毛莨科植物芍藥Paeonialactiflora Pall.或川赤芍PaeoniaveitchiiLynch的乾燥根，具有清熱涼血、散瘀止痛的功效。其主要活性成分芍藥苷具有顯著的降壓、抗炎、擴張冠脈血管等作用。
赤芍其主要有效部位為芍藥總苷，赤芍總苷中的主要成分為芍藥苷，其具有鎮靜、解痙、抗炎、抗應激性潰瘍病、擴張冠脈血管、對抗急性心肌缺血以及抑制血小板凝聚等多方面的作用，而且毒性小。
丹皮為毛茛科多年生落葉小灌木植物牡丹Paeonia suffruticosaAndr.的根皮。亦名牡丹根皮(《本草綱目》)、丹皮(《本草正義》)等。味辛、苦，性涼。入心、肝、腎經。功能清熱、涼血、和血、消淤。主治熱入血分、發斑、驚癎、吐衄、便血、骨蒸勞熱、經閉、癥瘕、癰瘍、撲損。
現代化學成分研究證明其主要成分為牡丹酚(Paeonol)、牡丹酚甙(Paeonoside)、牡丹酚原甙(Paeonolide)、牡丹酚新甙(Apiopaeonoside)。亦含芍藥甙(Paeoniflorin)、氧化芍藥甙(Oxypaeoniflorin)、苯甲醯芍藥甙(Benzoyl-paeoniflorin)、苯甲醯氧化芍藥甙(Benzoyl-oxypaeoniflorin)、沒食子酸(Gallic acid)等。
藥理研究證明1.牡丹酚有鎮靜、降壓、降溫、解熱、鎮痛、解痙等中樞抑制作用。
2.牡丹皮能顯著降低心輸出量，不同程度的降低左室作功。安徽銅山產牡丹皮乙醇提取液，在增加實驗性缺血犬冠脈流量的同時，能輕度降低心肌耗氧量，且持續時間較長；丹皮水煎液給藥即刻作用明顯，但持續時間較短。寶雞產牡丹皮乙醇提取液對心肌缺血有輕度保護作用，而水煎劑則無效。有報導指出，牡丹皮乙醇提取物對蛙心有洋地黃樣作用。
牡丹酚水提取物及芍藥酚具有抗血小板凝聚作用。牡丹酚、芍藥甙、氧化芍藥甙則有抗生素作用；牡丹皮對人血也具有較強的抗凝作用。氧化芍藥甙、苯甲醯氧化芍藥甙、苯甲醯芍藥甙對紅細胞膜有較強的穩定作用。
3.牡丹酚及其以外的糖甙成分均有抗炎作用。牡丹酚對由角叉菜膠、蛋清、甲醛、組胺、5-羥色胺和緩激肽所引起的大鼠足蹠腫脹，對二甲苯引起的小鼠耳殼腫脹和內毒素引起的腹腔毛細血管通透性增高均有明顯的抑制作用。
4.牡丹皮在試管內對白色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌等有較強抗菌作用。牡丹酚在試管內對大腸桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌等也有抑制作用。丹皮浸液在試管內對鐵鏽色小芽胞菌等10種皮膚真菌也有一定抑制作用。雞胚實驗證明牡丹皮有抗流感病毒的作用。
歷代醫書記載「牡丹皮清心、養腎、和肝、利包絡，並治四經血分伏火。血中氣藥也。善治女人經脈不通及產後惡血不止。又治衄血吐血，崩漏淋血，跌扑淤血，凡一切血氣為病，統能治之。蓋其氣香，香可以調氣而行血；其味苦，苦可以下氣而止血；其性涼，涼可以和血而生血；其味又辛，辛可以推陳血，而致新血也。故甄權方治女人血因熱而將枯，腰脊疼痛，夜熱煩渴，用四物重加牡丹皮最驗。又古方用此以治相火攻衝，陰虛發熱。」(《本草匯言》)「牡丹皮，其味苦而微辛，其氣寒而無毒，辛以散結聚，苦寒除血熱，入血分，涼血熱之要藥也。」(《本草經疏》)「牡丹皮，治手足少陰、厥陰四經血分伏火。蓋伏火即陰火也，陰火即相火也，古方惟以此治相火，故仲景腎氣丸用之。後人乃專以黃檗治相火，不知丹皮之功更勝也。赤花者利，白花者補，人亦罕悟，宜分別之。」(《本草綱目》)「丹皮，赤者行性多，白者行性緩。總之，性味和緩，原無補性。但其微涼辛，能和血、涼血、生血，除煩熱，善行血滯。滯去而鬱熱自解，故亦退熱。用此者，用其行血滯而不峻。」(《本草正義》)「世人專以黃柏治相火，而不知丹皮之功更勝。蓋黃柏苦寒而燥，初則傷胃，久則傷陽，苦燥之性徒存，而補陰之功絕少，丹皮能瀉陰中之火，使火退而陰生，所以入足少陰而佐滋補之用，較之黃柏不啻霄壤矣。」(《本草求真》)「牡丹皮入心，通血脈中壅滯與桂枝頗同，特桂枝氣溫，故所通者血脈中寒滯，牡丹皮氣寒，故所通者血脈中熱結。」(《本經疏證》)「牡丹皮，氣寒，味苦辛，陰中微陽也，無毒。涼骨蒸靈丹，止吐衄神方。惟其苦也，故除癥堅淤血留舍於腸胃之中。惟其辛也，故散冷熱血氣收作於生產之後。月水欠勻者，服之即調。風癎時搐者，用之可定。癰疽用之，消腫住痛。痘家用之，行血排膿。清胃湯中止牙疚，快斑飲內散血熱，何也？為其養真血，而攻壞血，固真氣，而行氣結耳。又治手少陰神不足，足少陰志不足，故仲景八味丸用之。孕婦所忌。」(《藥鑑》)人參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的根。亦名鬼蓋(《本經》)、血參(《吳普本草》)、孩兒參(《本草綱目》)。野生的稱「野山參」；栽培的稱「園參」。將幼小的野山參移植于田間，或將幼小的園參移植於山野而成長的人參，稱為「移山參」。園參經曬乾或烘乾，稱「生曬參」，蒸製後乾燥，稱「紅參」；山參經曬乾，稱「生曬山參」。味甘、微苦，性溫。入脾、肺經。功能大補元氣、固脫生津、安神。主治勞傷虛損、食少、倦怠、反胃吐食、大便滑洩、虛咳喘促、自汗暴脫、驚悸、健忘、眩暈頭痛、陽痿、尿頻、消渴、婦女崩漏、小兒慢驚及久虛不復，一切氣血津液不足之證。內服煎湯，1.5～9g，大劑9～30g；亦可熬膏，或入丸、散。
人參主要含有30餘種人參皂甙，可以分為三組，即齊墩果酸組、原人參二醇組和原人參三醇組，分別稱為人參皂甙(Ginsenoside)-RX其中X＝0、a1、a2、a3、b1、b2、b3、c、d、e、f、g1、g2、g3、h1、h2、h3、s1、s2。尚有假人參皂甙(Pseudoginsenoside saponin)F11等。現代藥理研究證實人參具有抗腫瘤作用，人參中含有的多種皂甙、人參多糖及人參揮髮油具有能使癌細胞再分化、誘導逆轉為非癌細胞。人參莖葉總皂甙可抑制體外培養人胃癌細胞的生長速度和分裂能力，增加細胞內糖原含量，降低細胞內粘多糖和酸性磷酸酶活性，起到一定的阻礙胃癌細胞生長及增殖的作用。人參花、葉二醇組皂甙在體外亦有一定的抗腫瘤作用。人參地上部分揮髮油成分能使體外培養的胃癌和肝癌細胞數減少、生長受到抑制、死亡癌細胞數目增加。
人參本身有抗腫瘤作用，同時亦是抗腫瘤增效劑。體內實驗證明人參多糖與環磷醯胺合用可發生明顯的抗腫瘤協同作用。人參提取物可使Tegafer的抗癌作用增強。人參皂甙抑制腫瘤的機制比較複雜，不同成分抗腫瘤作用的機制亦不同。
香附為莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的根莖。亦名香附子(《唐本草》)、莎草根(《名醫別錄》)等。味辛、微苦、甘，性平。入肝、三焦經。功能理氣解鬱、止痛調經。主治肝胃不和、氣鬱不舒、胸腹脅肋脹痛、痰飲痞滿、月經不調、崩漏帶下。
現代研究表明其主要成分含葡萄糖、果糖、澱粉、揮髮油。揮髮油中主要為香附子烯(Cyperene)、香附醇(Cy-perol)、異香附醇(Isocyperol)、並含β-蒎烯(β-Pi-nene)、莰烯(Camphene)、1，8-桉葉素(1，8-Cineo-le)、檸檬烯(Limonene)、芹子三烯(Selinatriene)、β-芹子烯(β-Selinene)、α-香附酮(α-Cyperone)、β-香附酮(β-Cyperone)、香附醇酮(Cyperolone)、莎草薁酮(Rotundone)、環氧莎草薁酮(Epoxyguaine)、考布松(Kobusone)及異考布松(Isokobusone)。亦含三萜類、黃酮類及生物鹼等。
香附藥理研究證明1、5％的香附流浸膏對豚鼠、家兔、貓、犬等已孕或未孕離體子宮有抑制其收縮的作用，並弛緩其肌緊張度。香附揮髮油有微弱的雌激素作用。
2.香附揮髮油對金黃色葡萄球菌有抑制作用。香附提取物亦可抑制某些真菌的生長。香附醇提取物對角叉菜膠引起的大鼠足踝腫脹和甲醛性關節炎，有明顯的抗炎作用，其作用比5～10mg/kg氫化可的松強。石油醚提取物的抗炎作用約為氫化可的松的8倍。
延胡索為罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的塊莖。亦名元胡(《藥品化義》)、玄胡索(《濟生方》)、延胡(《雷公炮炙論》)等。味辛、苦，性溫。入肝、胃經。功能活血、散淤、理氣、止痛。主治心腹腰膝諸痛、月經不調、癥瘕、崩中、產後血暈、惡露不盡、跌打損傷。
現代研究證實，延胡索主要成分為生物鹼。經鑑定的有延胡索甲素(亦名延胡索鹼，紫堇鹼，d-Corydaline)、延胡索乙素(消旋四氫巴馬汀，dl-四氫掌葉防己鹼，dl-Tetrahydropalmatine)、延胡索丙素(原阿片鹼，Protopine)、延胡索丁素(L-四氫黃連鹼，L-Tetrahydrocoptisine)、延胡索戊素(dl-四氫黃連鹼)、延胡索己素(L-四氫非洲防己鹼，Tetrahydrocolumbamine)、延胡索辛素(Corydalis H)、延胡索壬素(Corydalis I)、延胡索癸素(Corydalis J)、延胡索子素(Corydalis K)、延胡索醜素(Corydalis L)、延胡索寅素(α-別隱品鹼，α-Allocryptopine；或名β-高白屈菜鹼，β-Homo-chehdonine)、黃連鹼(Coptisine)、去氫延胡索甲素(去氫延胡索，去氫紫堇鹼，Dehydrocoryda-line)、延胡索胺鹼(d-Corybulbine，亦名紫堇達明鹼，d-Corydalmine；或紫堇鱗莖鹼)、去氫延胡索胺鹼(Dehydrocorydalmine，亦名去氫紫堇達明鹼)等。
另據藥理研究證實，延胡索的多種製劑均有明顯鎮痛作用，尤以醇制浸膏、粉劑及醋制流浸膏的作用為明顯。
本發明藥物經臨床試用於子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳腺增生、輸卵管阻塞、子宮內膜異位症或流產後閉經的治療，效果良好。
具體實施例方式
實施例1炙鱉甲 12g 水蛭 9g 地鱉蟲 9g 赤芍9g丹皮9g 人參 6g 香附9g 延胡索 9g取上述中藥，於提取鍋內加水七倍量，加熱提取二次，每次二小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.35，加常規輔料，制顆粒乾燥，整粒，充填即得。
實施例2炙鱉甲 9g 水蛭 12g 地鱉蟲 6g 赤芍12g丹皮12g 人參 9g 香附12g 延胡索 12g
取上述中藥，於提取鍋內加乙醇八倍量，加熱提取二小時，濾過，濾液備用；藥渣再加水八倍量，加熱提取二小時，濾過；二濾液合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.30，加常規輔料，制顆粒乾燥，整粒，充填即得。
實施例3炙鱉甲 6g 水蛭 6g 地鱉蟲 15g 赤芍6g丹皮9g 人參 6g 香附15g 延胡索 15g取上述中藥，於提取鍋內加乙醇七倍量，加熱提取二次，每次二小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.35，加常規輔料，制顆粒乾燥，整粒，充填或壓片即得。
實施例4炙鱉甲 9g 水蛭 3g 地鱉蟲 9g 赤芍15g丹皮 12g 人參 12g 香附12g 延胡索 12g取上述中藥，於提取鍋內加水七倍量，加熱提取三次，每次一小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.35，加適量輔料，制顆粒乾燥，整粒，充填或壓片即得。
實施例5炙鱉甲 6g 水蛭 12g 地鱉蟲 6g 赤芍9g丹皮9g 人參 12g 香附12g 延胡索 12g取上述中藥，於提取鍋內加水七倍量，加熱提取二次，每次二小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.35，加適量輔料，制顆粒乾燥，整粒，充填或壓片即得。
實施例6炙鱉甲 12g 水蛭 12g 地鱉蟲 9g 赤芍 9g丹皮9g 人參 12g 香附9g 延胡索 6g將炙鱉甲先加水煎熬四小時後，再投其餘七味藥物於提取鍋內加水七倍量，加熱提取二次，每次二小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.35，加常規輔料，制顆粒乾燥，整粒，充填或壓片即得。
權利要求
1.一種治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是由下述重量配比的中藥，通過溶媒提取、濃縮後製成炙鱉甲 6-12g 水蛭 3-12g 地鱉蟲 6-15g 赤芍 6-15g丹皮 3-12g 人參 3-12g 香附 9-15g 延胡索 6-15g。
2.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是所述中藥的重量配比是炙鱉甲 12g 水蛭 9g 地鱉蟲 9g 赤芍 9g丹皮 9g 人參 6g 香附 9g 延胡索 9g。
3.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是所述中藥的重量配比是炙鱉甲 9g 水蛭 12g 地鱉蟲 6g 赤芍 12g丹皮 12g 人參 9g 香附 12g 延胡索 12g。
4.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是所述中藥的重量配比是炙鱉甲 6g 水蛭 6g 地鱉蟲 15g 赤芍 6g丹皮 9g人參 6g 香附 15g延胡索 15g。
5.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是所述中藥的重量配比是炙鱉甲 9g 水蛭 3g 地鱉蟲 9g 赤芍 15g丹皮 12g 人參 12g 香附 12g 延胡索 12g。
6.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是所述中藥的重量配比是炙鱉甲 6g 水蛭 12g 地鱉蟲 6g 赤芍 9g丹皮 9g 人參 12g 香附 12g 延胡索 12g。
7.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是所述中藥的重量配比是炙鱉甲 12g 水蛭 12g 地鱉蟲 9g 赤芍 9g丹皮 9g 人參 12g 香附 9g 延胡索 6g。
8.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是所述的溶媒為水或乙醇。
9.如權利要求1所述的治療婦科良性肌瘤的藥物組合物，其特徵是製成膠囊劑、片劑或顆粒劑。
全文摘要
本發明屬中藥製藥領域，涉及一種治療婦科良性肌瘤的藥物組合物。本發明以補腎活血為原理，採用中藥材炙鱉甲，水蛭，地鱉蟲，赤芍，丹皮，人參，香附和延胡索，經溶媒提取、濃縮後製成治療婦科良性肌瘤的藥物組合物。本發明藥物製成膠囊劑、片劑或顆粒劑等口服固體製劑。具有補腎消瘤，調經止痛的作用，可用於子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳腺增生、輸卵管阻塞、子宮內膜異位症，流產後閉經的治療，經臨床試用，效果良好。
文檔編號A61P35/00GK1977935SQ20051011096
公開日2007年6月13日 申請日期2005年11月29日 優先權日2005年11月29日
發明者劉梅英, 吳雲鳴 申請人:綠谷(集團)有限公司