具有部分多巴胺－d的製作方法

2023-05-03 17:53:31

專利名稱：具有部分多巴胺－d的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組新穎的苯基哌嗪衍生物，其具有雙重作用模式血清素再攝取抑制作用和部分多巴胺-D2受體激動作用。本發明也涉及本文所公開的化合物用於製造產生有益效果的藥物的用途。有益效果公開在本文中或者因本說明書和本領域中公知技術常識而為本領域技術人員所顯而易見。本發明也涉及本發明化合物用於製造治療或預防疾病或病症的藥物的用途。更確切地，本發明涉及治療如本文所公開的或者因本說明書和本領域中公知技術常識而為本領域技術人員所顯而易見的疾病或病症的新用途。在發明的實施方式中，本文所公開的特定化合物被用於製造可用於治療障礙的藥物，所述障礙涉及多巴胺-D2受體和血清素再攝取位點，或者可以經由這些靶的操控而得到治療。
具有作為多巴胺-D2拮抗劑和血清素再攝取抑制劑雙重作用的化合物可從WO 00/023441、WO 00/069424和WO 01/014330獲知。這種活性組合可用於治療精神分裂症和其他精神病障礙它能夠更完全地治療所有疾病症狀(例如正性症狀和負性症狀)。
本發明的目標是提供具有雙重作用、可作為部分多巴胺-D2拮抗劑和血清素再攝取抑制劑的額外化合物。
本發明涉及一組新穎的式(1)化合物
其中 X＝S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、滷素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可選地被滷原子取代，T是2-7個原子的飽和或不飽和碳鏈，其中一個碳原子可以被氮原子(其可選地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基團取代)或者被氧原子或硫原子代替，該鏈可選地被一個或多個選自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，虛線是單鍵或雙鍵，R5是選自下述的取代基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，n是值0-4，及其互變體、立體異構體和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互變體、立體異構體和N-氧化物的藥理學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，
其條件是當X＝O，R1、R3和R4是氫，R2是氫或滷素，並且與T連接的基團是吲哚基時，所述吲哚基被一個或多個選自下述的取代基取代三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2或硝基。
在取代基的說明中，縮寫「(C1-C3)烷基」表示「甲基、乙基、正丙基或異丙基」。
上述化合物的前體藥物屬於本發明的範圍。前體藥物是這樣的治療劑，它們本身是無活性的，但是可以被轉化為一種或多種活性代謝產物。前體藥物是藥物分子的生物可逆性衍生物，用於克服一些對母體藥物分子應用的障礙。這些障礙包括但不限於溶解度、滲透性、穩定性、系統前代謝和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples andPractice，1994，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，Prodrugsas therapeutics」，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer et al.，Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs」，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前體藥物，也就是在藉助任意已知途徑對人給藥時被代謝為具有式(1)的化合物的化合物，屬於本發明。確切而言，這涉及具有伯或仲氨基或羥基的化合物。這類化合物可以與有機酸反應，得到具有式(1)的化合物，其中存在另外的基團，所述基團容易在給藥後除去，例如但不限於脒、烯胺、曼尼希鹼、羥基-亞甲基衍生物、O-(醯氧基-亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、醯胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物屬於本發明的範圍。叔胺可能形成或不形成N-氧化物代謝產物。發生N-氧化作用的範圍可能從痕量到幾乎定量轉化不等。N-氧化物可能比它們對應的叔胺有更多活性或更少活性。儘管N-氧化物容易藉助化學手段還原為它們對應的叔胺，不過在人體中這種轉化在不同程度上發生。有些N-氧化物經歷幾乎定量的向對應叔胺的還原性轉化，在其他情況下該轉化作用僅僅是痕量反應或者甚至完全不發生(M.H.BickelThe pharmacology and Biochemistry ofN-oxides」，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969)。
已經發現，根據本發明的化合物對多巴胺-D2受體和血清素再攝取部位都顯示高親和性。這些化合物對多巴胺-D2受體顯示具有不同程度激動作用的活性。所有化合物都顯示可作為血清素再攝取抑制劑的活性，因為它們強化了5-HTP誘發的小鼠行為(B.L.Jacobs.，An animalbehaviour model for studying central serotonergic synapses』，Life Sci.，1976，19(6)，777-785)。
與全多巴胺-D2受體激動劑或拮抗劑的使用相反，部分多巴胺-D2受體激動劑的使用提供動態的藥物治療，可以在片刻基礎上自我調節以適應患者的內在狀態。因而，可以提供所需的多巴胺系統的靈活調控，避免很多由用全多巴胺-D2受體激動劑或全多巴胺-D2受體拮抗劑治療所導致的不利影響，前者象溴隱亭(幻覺、噁心、嘔吐、運動障礙、直立性低血壓、嗜睡)，後者象氟哌啶醇(情緒遲鈍、煩躁不安、遲發性運動障礙)。由於很多這些不利影響，全激動劑和拮抗劑已經發現在抑鬱症和焦慮症的療法中僅有非常有限的用途。部分多巴胺-D2受體激動劑不僅顯示靈活的調控作用和可取的副作用行為，而且它們在相關動物模型中具有突出的抗焦慮行為(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。
根據本發明的部分多巴胺-D2受體激動劑是這樣的化合物——在濃度響應範圍內測試時——它們在功能性cAMP細胞類測定法(如下所述)中實現活化作用。部分多巴胺-D2受體激動劑在多巴胺的內在突觸張性較低的情況下或者在全多巴胺-D2受體拮抗劑存在時可充當激動劑，在多巴胺的內在突觸張性較高的情況下或者在全多巴胺-D2受體激動劑存在時可充當拮抗劑。象全激動劑一樣，部分多巴胺-D2受體激動劑一般在敏化系統中是有活性的。它們誘發在黑質密部具有單側6-羥基-多巴胺(6-OHDA)損傷的大鼠對側轉動。在經MPTP-處理過的狨中，它們產生有力的和長久的運動症狀逆轉(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。不過與全激動劑相反，部分多巴胺-D2激動劑基本上在非敏化系統中是少有活性的它們幾乎不逆轉大鼠中由利血平誘發的運動過少。
就牽涉多巴胺能系統活動過度的CNS障礙的治療而言，推薦這樣一種藥物製備物，其聯合具有固有功能活性低的部分多巴胺-D2受體激動活性和血清素再攝取抑制活性。在牽涉多巴胺機能不全的障礙的情況下，聯合了具有固有功能活性高的部分多巴胺-D2受體激動活性和血清素再攝取活性的本發明藥物製備物具有可觀的優點。
以多巴胺神經傳遞的動態波動為特徵的障礙、象兩極性抑鬱和成癮，將特別受益於藥物製備物中部分多巴胺-D2受體激動劑對多巴胺系統的靈活調節。聯合這種「多巴胺能神經傳遞穩定化」活性與血清素再攝取抑制活性將可增強抗抑鬱和抗焦慮的功效。這些化合物能夠用於治療由多巴胺能與血清素能系統紊亂所導致的中樞神經系統疾患或疾病，例如攻擊、焦慮症、孤獨、眩暈、抑鬱、認知或記憶紊亂、帕金森氏病、特別是精神分裂症和其他精神病障礙。
利用本領域熟知的標準工藝可以獲得藥學上可接受的鹽，例如將本發明化合物與適合的酸、例如無機酸(例如鹽酸)或者有機酸相混合。
藥物製備物本發明化合物可以藉助常用工藝過程，使用輔助物質，例如液體或固體載體材料，製成適合於給藥的形式。本發明的藥物組合物可以被腸內、口服、腸胃外(肌內或靜脈內)、直腸或局部(外用)給藥。它們可以以溶液、粉劑、片劑、膠囊劑(包括微囊劑)、軟膏劑(霜劑或凝膠劑)或栓劑的形式給藥。適合於這類製劑的賦形劑是藥學上慣用的液體或固體填充劑與填料、溶劑、乳化劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑和/或緩衝物質。可以提到的常用輔助物質有碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇與其他糖類、滑石、乳蛋白、明膠、澱粉、纖維素及其衍生物、動物與植物油(例如魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌的水和一元或多元醇(例如甘油))。
本發明化合物一般是作為藥物組合物給藥的，它們是重要的和新穎的發明實施方式，因為存在這些化合物，更確切為本文所公開的特定化合物。可以使用的藥物組合物類型包括但不限於片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、栓劑、懸液和本文所公開的或者因本說明書和本領域中公知技術常識而為本領域技術人員所顯而易見的其他類型。在本發明的實施方式中，提供了藥物包裝或試劑盒，其包含一個或多個填充有一種或多種本發明藥物組合物成分的容器。與這類容器一起可以提供各種書面材料，例如使用指導或者由監管藥物產品製造、使用或銷售的政府機構開具的公告，該公告反映了所述機構批准了該藥物的生產、使用或銷售用於人類或獸醫給藥。
藥理學方法對多巴胺-D2受體的體外親和性化合物對多巴胺-D2受體的親和性是利用如I.Creese，R.Schneider and S.H.Snyder[3H]-Spiroperidol labels dopaminereceptors in rat pituitary and brain」，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977中所述的受體結合測定法測定的。
對血清素再攝取部位的體外親和性化合物對血清素再攝取部位的親和性是利用E.Habert et al.，Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat corticalmembranes」，Eur.J.Pharmaco l.，118，107-114，1985中所述的受體結合測定法測定的。
對福斯高林誘導的[3H]-cAMP蓄積的抑制作用本發明化合物對多巴胺-D2受體的體外功能活性、包括內在活性(ε)是藉助它們抑制福斯高林誘導的[3H]-cAMP蓄積的能力加以測量的。
人多巴胺D2，L受體是在成纖維細胞系CHO-K1細胞中克隆的，從Dr.Grandy，Vollum Institute，Portland，Oregon，USA獲得。在37℃下，在93％空氣/7％CO2中，使CHO細胞生長在Dulbecco氏改性Eagle氏培養基(DMEM)中，培養基中補充有10％熱滅活的胎牛血清、2mM穀氨醯胺、1mM丙酮酸鹽、5000單位/ml青黴素、5000μg/ml鏈黴素和200μg/ml G418。就與供試化合物溫育而言，使用生長在24孔平板中的匯合培養物。針對每種條件或物質，通常一式四份進行測試。向細胞加載含1μCi[3H]-腺嘌呤的0.5ml培養基/孔。2小時後，將培養物用含有1mM磷酸二酯酶抑制劑異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)的0.5ml PBS洗滌，與含有1mM IBMX和福斯高林的0.5ml PBS培育20分鐘，其中含有或沒有供試化合物。抽吸後，用1ml三氯乙酸5％(w/v)終止反應。在細胞提取物中所生成的[3H]-ATP和[3H]-cAMP是如下列文獻所述測試的Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，A highly selectiveadenylyl cyclase assay，Anal Biochem 58541-548和Weiss S，Sebben M，Bockaert JJ，1985，Corticotropin-peptide regulationof intracellular cyclic AMP production in cortical neurons inprimary culture，J Neurochem 45869-874。使0.8ml提取物穿過Dowex(50WX-4200-400目)和氧化鋁柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脫。將洗脫液與7ml Insta-gel混合，利用液體閃爍計數器計數放射性。[3H]-ATP向[3H]-cAMP的轉化以cAMP級分中的放射性與cAMP及ATP級分中的混合放射性相比的百分比表示，並且減去了基礎活性以校正自發活性。
製得供試化合物在100％DMSO中的10mM儲備溶液，在PBS/IBMX中稀釋至最終濃度。通常，化合物的使用濃度在從10-10M至10-5M的範圍。從一式四份的數據結果取平均，估計藥物-誘導的、受體-介導的對指定第二信使蓄積的影響，以對照值(福斯高林-刺激的cAMP蓄積，減去基礎活性)的百分比表示。利用非線性曲線擬合程序INPLOT或Excel-add-in XL-Fit，將平均值對藥物濃度(摩爾)作圖，構造S形曲線(四參數對數曲線)。取福斯高林-誘導的最大受刺激轉化作為最大值，最大抑制(通常在10-6M或10-5M的藥物濃度下)作為最小值，這些值在擬合過程期間是固定的。因而，導致對福斯高林-誘導的cAMP蓄積的最大抑制的50％的化合物濃度(EC50)在若干實驗之間取平均，表示為平均pEC50±SEM。拮抗劑效力是這樣評估的，即將細胞與固定濃度的激動劑和指定濃度的拮抗劑共同培育。曲線擬合操作等同於估計EC50值時所用的那些。因而得到IC50值，也就是能夠達到由該化合物所能達到的最大拮抗作用的50％時的濃度。利用Cheng-Prussoff方程校正IC50值，根據在同一實驗中所得到的激動劑濃度和EC50值校正之。因而，Kb＝IC50/(1+[激動劑]/EC50，激動劑)。對應的pA2值是-log(Kb)。通過濃度-響應曲線擬合可以估計pEC50值和最大可達到的效應(內在活性或功效(ε))。全受體激動劑的ε＝1，全受體拮抗劑的ε＝0，部分受體激動劑具有中間的內在活性。
劑量本發明化合物對多巴胺-D2受體和血清素再攝取部位的親和性是如上所述測定的。從針對給定的式(1)化合物所測量的結合親和性，人們能夠估計理論最低有效劑量。在等於所測量的Ki-值兩倍的化合物濃度下，100％的受體可能將被該化合物所佔據。將該濃度轉化為mg化合物每kg患者，得到理論最低有效劑量，其中假定具有理想的生物利用度。藥動學、藥效學和其他考慮因素可能改變實際給藥劑量，表現為更高或更低的數值。方便給藥的劑量是0.001-1000mg/kg、優選0.1-100mg/kg患者體重。
治療本文所用的術語「治療」表示對哺乳動物、優選人類病症或疾病的任意處置，包括(1)預防受治療者中該疾病或病症的發生，該受治療者可能有患該病的傾向，但是尚未被診斷為患有該病，(2)抑制該疾病或病症，也就是阻止其進展，(3)緩解該疾病或病症，也就是導致病症的消退，或者(4)緩解由該疾病所致病症，也就是終止該疾病的症狀。
現在將在下列實施例中更加詳細地描述式(1)化合物的製備。
實施例式(1)化合物的苯基哌嗪部分、即「胺」I-H至X-H的N-H部分的H-原子可以以三種不同的化學方式A、B和C被Q所代替，最終得到本發明化合物，列在表1中(見下)。
方法A經由流程A1所描繪的合成法製備化合物使胺與Q-X反應(X＝離去基團，例如Cl、Br、I)，反應例如在乙腈或丁腈中進行，以Et(i-Pr)2N充當鹼，在有些情況下加入KI(或NaI)。可以使用Et3N代替Et(i-Pr)2N。
實施例1 流程A2，步驟i將0.6g(1.96mmol)哌嗪的二鹽酸鹽V-H.2HCl、0.62g(1.96mmol)碘化物Q2-I、0.6g(4mmol)NaI與1.5ml(8.6mmol)DIPEA在100ml乙腈中的混合物回流20小時。在真空中濃縮後，將殘餘物溶於CH2Cl2，後者級分用水洗滌。將有機級分乾燥(Na2SO4)。過濾除去乾燥劑後，在真空中濃縮溶劑，殘餘物經過快速柱色譜處理(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)，得到純的游離鹼3。將後者轉化為它的HCl鹽(用leq.1.0N AcCl/MeOH處理)，得到化合物3.HCl，熔點100-140℃(分解)。
方法B經由流程B1所描繪的合成法製備列在表1中的化合物(見下)藉助還原性烷基化作用使胺烷基化。Q-OH被氧化為對應的醛Q』-CHO，然後進行還原性烷基化。THF和DCE是適合於這種反應類型的溶劑。
實施例2 流程B2，步驟i在氮氣氛下，向攪拌著的V-H.HCl(0.68g，2.53mmol)與酮(0.47g，2.3mmol)的15ml THF懸液加入三乙胺(0.27g，0.37ml，2.66mmol)、NaBH(OAc)3(0.76g，3.6mmol)和AcOH(0.26g，0.26ml，4.6mmol)。將懸液在室溫下攪拌110小時。將反應混合物倒入5％NaHCO3溶液中，所得混合物用EtOAc萃取三次。合併有機級分，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)。過濾除去乾燥劑後，在真空中濃縮溶劑，殘餘物經過快速柱色譜處理(SiO2，洗脫劑DCM/MeOH 97/3)，得到0.33g泡沫，將其溶於EtOAc，用0.85ml 1.0N HCl的EtOH溶液處理，得到0.34g仍然不純的2.HCl。使其從熱的30ml Et2O/EtOAc(2/1)中重結晶，得到0.21g純的化合物2.HCl，為白色固體。熔點207-9℃。
方法C該方法僅適用於化合物17。
實施例3 流程C1，步驟i該步驟是類似於流程IV中步驟i進行的。
流程C1，步驟ii該步驟是類似於流程IV中步驟ii進行的，使用二苯酮亞胺作為所述胺。處理後，殘餘物應當謹慎處理；使用Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)進行色譜純化，洗脫劑DCM/石油醚1/4，得到被保護的苯胺衍生物，收率76％，為黃色的油，其放置後固化。
流程C1，步驟iii該步驟是類似於流程IV中步驟ii進行的，使用哌嗪作為胺。
處理後，殘餘物經過快速柱色譜純化(Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)洗脫劑DMA 0.125)，最終得到褐色的油，是不純的。第二次快速柱色譜處理(Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)洗脫劑DMA0.25→DMA 0.50)得到褐色-黃色油，收率65％，其中含有苯基哌嗪衍生物。
流程C1，步驟iv將4.47g(10mmol)苯基哌嗪衍生物(來自步驟iii)、3.25g碘化物Q9-I和1.94g(15mmol)DIPEA溶於175ml乙腈，使混合物回流18小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物，然後將殘餘物溶於水和DCM。水級分用DCM萃取。收集有機級分，用水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。過濾除去乾燥劑和蒸發除去溶劑後，所得殘餘物經過快速柱色譜純化(Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)洗脫劑DMA0.187)，得到5.0g(80％)褐黃色泡沫，其中含有烷基化的苯基哌嗪。
流程C1，步驟V將3.15g(5.05mmol)烷基化苯基哌嗪(來自步驟iv)溶於100ml甲醇，向後者溶液加入6.37g(100mmol)甲酸銨和少量10％Pd-C。將反應混合物回流20小時，冷卻後過濾混合物，在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶於甲醇，使後者溶液穿過SCX(離子交換)柱(2×70克柱)。隨後用1M NH3/MeOH洗脫，釋放所需產物。濃縮含有產物的級分，得到0.82g(44％)暗紅色玻璃狀化合物(含有對應的氨基酚)，直接用於步驟vi。
流程C1，步驟vi將0.82g(2.22mmol)氨基酚(來自步驟v)和0.595g(3.33mmol)硫代羰基二咪唑溶於25ml無水THF，然後使混合物回流4小時。冷卻下來後，在真空中濃縮反應混合物，殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑DMA 0.50)，得到1.27g固體，從乙腈中重結晶，得到0.51g化合物17。熔點2 38-240℃(分解)。
表1本發明化合物的實例下面給出式(1)化合物的苯基哌嗪部分(本文稱為「胺」)和基團Q的結構。在「方法」欄中，給出通用方法(A，B或C)，在方法A的情況下，下一欄給出離去基團。
用在這些方法中的式(1)化合物的苯基哌嗪部分是如I-H至X-H所示的，其中N-原子上的點是基團Q的連接點
哌嗪I-H、III-H和V-H的合成是如WO 97/36893所述的。
胺II-H的合成 原料的合成已有描述(專利DE 487014)。
流程II，步驟i將30g(0.14mol)原料懸浮在600ml MeOH中。然後加入少量阮內鎳，然後開始氫化(大氣壓，室溫)。24小時後，7.2升(理論量為9.4升)氫被吸收。向反應混合物加入150ml THF和另外少量阮內鎳。1小時後，反應混合物經過hyflo過濾，殘餘物用THF洗滌。在真空中濃縮濾液，得到25.2g(98％)對應的苯胺。
流程II，步驟ii
將24.2g(131.2mmol)前一步驟的苯胺和25.8g(144.3mmol)雙(2-氯乙基)胺懸浮在675ml氯苯中。在攪拌的同時，藉助Dean-Stark儀器蒸餾除去25ml溶劑。除去Dean-Stark儀器後，使反應回流48小時。當反應混合物已經達到室溫時，潷析混合物，殘餘物用Et2O洗滌兩次。然後可加入400ml MeOH，然後使混合物升溫，直至幾乎所有殘餘物都溶解。然後加入200ml二氧化矽，然後在真空中濃縮整個混合物。然後將殘餘物置於快速色譜柱頂部，使用DMA 0.75作為洗脫劑。除去溶劑後，分離殘餘物，懸浮在約100ml乙腈中，攪拌4小時。過濾，乾燥，得到17g所需哌嗪II-H，為游離鹼。
胺IV-H的合成 在使用前將用在本實驗中的甲苯脫氣三小時。將1.48g(1.61mmol)Pd2(dba)3和3.02g(4.85mmol)BINAP置於400ml甲苯中，然後將混合物攪拌並加熱至105℃達0.5小時，然後使混合物冷卻至室溫。隨後向反應混合物加入27.
流程IV，步驟i將20.5g(81.3mmol)二溴苯酚和20g碳酸鉀懸浮在400ml丙酮中，然後加入15.7ml苄基溴。使反應混合物回流24小時。混合物已經達到室溫後，在真空中濃縮。隨後加入水和CH2Cl2。將有機層用抗水濾器過濾，在真空中濃縮無水濾液，然後再次將其溶於200ml乙腈。隨後，加入15ml哌啶，然後將溫度升至60℃達1小時。在真空中濃縮反應混合物，加入CH2Cl2。後者用1N HCl(3x)、水、2N NaOH和再用水洗滌。將有機層用抗水濾器過濾，在真空中濃縮無水濾液，得到27.6g(99％)對應的苄基化酚。
流程IV，步驟ii6g(80.7mmol)苄基化化合物(步驟i)溶於50ml甲苯、9.2g(80.7mmol)(α，α』)-二甲基哌嗪和10.08g(104.9mmol)叔丁醇鈉溶液。將所得混合物在105℃下加熱20小時，然後使其達到室溫。將混合物用CH2Cl2稀釋，然後經過hyflo過濾，在真空中濃縮。將殘餘物置於快速色譜柱(SiO2)頂部，使用DMA 0.125洗脫。合併含有產物的級分，在真空中濃縮後得到7.7g(26％)幾乎純的苯基哌嗪。
流程IV，步驟iii該步驟是類似於前一步驟ii(流程IV)所述工藝進行的。在這種情況下，在Buchwald反應中使用苄基胺。收率88％。
流程IV，步驟iV將7ml(98mmol)乙醯氯滴加到70ml冷卻的無水乙醇中，繼續攪拌15分鐘。將後者溶液加入到11.5g(28.7mmol)步驟iii二苄基產物的250ml甲醇溶液中。隨後加入1.5g Pd/C(10％)，然後使反應混合物氫化24小時。混合物經過hyflo過濾，在真空中濃縮濾液。含有氨基酚HCl鹽的殘餘物直接用於步驟v。
流程IV，步驟v將步驟iv所得殘餘物(28.7mmol)、52ml DIPEA(298mmol)和20.9g(129mmol)CDI加入到750ml THF中，然後使混合物在氮氣氛下回流20小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，向殘餘物加入CH2Cl2和5％NaHCO3，攪拌整個混合物1小時。用CH2Cl2萃取(3x)，濃縮水級分，再次萃取(CH2Cl2，3x)。合併有機級分，在真空中濃縮，殘餘物含有可觀量的咪唑。將整個混合物溶於120ml乙腈，然後使該溶液達到室溫。過濾所生成的沉澱，得到幾乎純的哌嗪IV。
胺V-H的合成 流程V，步驟i，ii和iiiV-H的合成已如WO 97/36893所述。步驟i、ii和iii是類似於流程VI中步驟i、ii和iii進行的。
胺VI-H的合成 流程VI，步驟i在攪拌的同時，將3.8g(15mmol)哌嗪II-H懸浮在5.48ml(31.5mmol)DIPEA中，將混合物冷卻至-40℃。在100分鐘內滴加3.14g(14.4mmol，0.96eq)Boc-酸酐的30ml CH2Cl2溶液。繼續在-40℃下攪拌(1小時)，然後在-30℃下攪拌(2小時)，使反應混合物達到室溫(16小時)。然後加入水和一些MeOH，然後用CH2Cl2萃取。合併有機級分，用抗水濾器過濾，將無水濾液與50ml二氧化矽混和，然後在真空中濃縮整個混合物。然後將殘餘物置於乾燥色譜柱(SiO2)頂部，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作為洗脫劑。切掉含有產物的柱子部分，將產物用CH2Cl2/MeOH(98/2)從柱材中洗出，得到3.55g(67％)所需的N-Boc II。
流程VI，步驟ii將4.5g(12.7mmol)N-Boc II以及5.8g(3.3eq)碳酸鉀懸浮在100ml丙酮中。在攪拌的同時，將反應混合物冷卻至-10℃，然後滴加0.87ml(14mmol，1.leq)甲基碘。15分鐘後，使反應混合物達到室溫，繼續攪拌14小時。隨後，在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物與水和CH2Cl2混合。分離水層，用CH2Cl2萃取兩次。合併有機層，用抗水濾器過濾，在真空中濃縮無水濾液，得到4.5g(98％)對應的N』-甲基化N-Boc II。
流程VI，步驟iii在-10℃下攪拌的同時，將5ml乙醯氯(70.4mmol，5.8eq)滴加到6 5ml乙醇中。將後者溶液加入到4.5g(12.2mmol)在步驟ii中分離的N』-甲基化N-BocII中。將所得混合物在55℃下攪拌3小時，然後使反應混合物達到室溫，繼續攪拌14小時。隨後，在真空中濃縮混合物，然後將殘餘物懸浮在二異丙醚中，攪拌2小時。過濾分離沉澱，得到3.6g(97％)哌嗪VI-H.HCl。
胺VII-H的合成
流程VII，步驟i該步驟是類似於流程IV中步驟i進行的。色譜純化後，分離到油，其中含有苄基化產物，收率88％。該油在放置後固化。
流程VII，步驟ii該步驟是類似於流程IV中步驟ii進行的。在該Buchwald反應中使用Boc-哌嗪。色譜純化後的收率44％褐色的油。
流程VII，步驟iii該步驟是類似於前一步驟ii(流程VII)所述工藝進行的。在這種情況下，在Buchwald反應中使用苄基胺。色譜純化後的收率73％褐色的油。
流程VII，步驟iv將11.91g(24.3mmol)在前一步驟iii(流程VII)中分離的二苄基化產物懸浮在110ml乙醇、72ml水與11ml乙酸的混合物中。在攪拌的同時，加入0.5g Pd(OH)2/C，開始氫化達6天。在1天和3天後，加入另外的少量Pd(OH)2/C。反應混合物經過hyflo過濾，在真空中濃縮濾液。將殘餘物用甲苯處理，在真空中濃縮，重複該工藝，留下暗色糖漿物7.9g(88％)，其中含有氨基酚。
流程VII，步驟v該步驟(用CDI閉合環)是類似於流程IV中步驟v進行的。處理後的粗產物經過色譜處理(快速柱，SiO2，洗脫劑DCM/MeOH 97/3)，得到7.6g不純的褐色泡沫。經過第二次色譜處理(快速柱，SiO2，洗脫劑E tOAc/石油醚1/2)，得到3.3g(42％)純的褐色泡沫，其中含有N-Boc保護的苯並唑啉酮哌嗪。
流程VII，步驟vi該甲基化步驟是類似於步驟ii(流程VI)中所述工藝進行的。收率98％褐色泡沫，純度97％。
流程VII，步驟vii該去保護步驟是類似於步驟iii(流程VI)所述工藝進行的。收率94％亮粉紅色固體，純度98％，其中含有產物VII-H.HCl。
胺VIII-H的合成 流程VIII，步驟i原料的合成已如EP 0189612所述。
將4.91g(32.7mmol)苯胺懸浮在75ml 48％HBr/水中，同時冷卻至-5℃。隨後，在15分鐘期間滴加2.27g(33mmol)亞硝酸鈉的4ml水溶液。繼續在0℃下攪拌15分鐘。
隨後，將反應混合物一次性加入到0℃的2.42g(16.9mmol)CuBr的20ml 48％HBr/水溶液中。30分鐘後，將反應混合物加熱至85℃達1小時，然後使其達到室溫，繼續攪拌14小時。向混合物加入二乙醚和水，搖動後分離有機層，用水洗滌。在真空中濃縮有機層以及一些二氧化矽，將殘餘物置於快速色譜柱(SiO2)頂部，使用Et2O/石油醚(1/1)、然後純的Et2O作為洗脫劑。合併含有產物的級分，在真空中濃縮後得到3.3g(47％)所需的對應的溴代產物。
流程VIII，步驟ii該步驟是等同於流程VI中步驟ii進行的。收率92％對應的甲基化溴代化合物。
流程VIII，步驟iii按下列順序將6.82g(29.9mmol)甲基化溴代化合物、4.03g(35.9mmol)二甲基哌嗪、13.6g(41.9mmol)Cs2CO3、1.42g(2.99mmol)X-Phos(參見Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653)和0.55g(0.6mmol)Pd2(dba)3加入到225ml甲苯中，甲苯在使用前脫氣4小時。在攪拌的同時和在氮氣氛下，將溫度升至100℃達20小時，然後達到室溫。將混合物用CH2Cl2稀釋，然後過濾，在真空中濃縮。將殘餘物置於快速色譜柱(SiO2)頂部，使用DMA 0.25洗脫。合併含有產物的級分，在真空中濃縮後得到0.73g(9％)所需純的哌嗪VIII-H。
胺IX-H的合成
流程IX，步驟i，ii和iiiI-H的合成已如WO 97/36893所述。步驟i、ii和iii是類似於流程VI中步驟i、ii和iii進行的。
胺X-H的合成沒有製備哌嗪X-H，但是在完整的化合物17合成期間生成，在流程C1中有描繪。
下面給出Q1至Q14的不同結構 在這些式「Q」中，點代表與式(1)化合物的苯基哌嗪部分的連接。
Q1的合成 流程1，步驟i
將0.56g(1.5mmol)CeCl3.7H2O和0.22g(1.5mmol)碘化鈉以及2.3g二氧化矽(SiO2)一起溶於33ml乙腈。將所得混合物攪拌14小時。然後在真空中濃縮混合物，直至剩餘淺黃色粉末。隨後，加入0.68g(5mmol)5-氟吲哚，然後加入0.35g(5mmol)甲基乙烯基酮，固體混合物變為淺灰色，然後顏色再次變為黃色。4小時後，將混合物裝上快速色譜柱(SiO2)，用DCM洗脫。可能分離到0.80g(78％)吲哚基酮。
按照流程B2中步驟ii使該酮與胺I-H.HCl偶聯，在還原性烷基化中使用THF代替DCE作為溶劑。
Q2的合成 流程2，步驟i將4.51g(33.4mmol)5-氟吲哚和4.81g(33.4mmol)麥德魯姆酸溶於40ml乙腈。隨後，向反應混合物加入3.75ml(66.8mmol)乙酸酐，然後繼續攪拌24小時。在真空中濃縮反應混合物，再次溶於67ml吡啶，然後加入6.7ml無水乙醇和0.84g銅粉末。使混合物回流3小時。將反應混合物冷卻，在真空中濃縮，將殘餘物溶於二乙醚，過濾懸液，濾液分別用1M HCl、20％NH4Cl(H2O)和水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，在真空中濃縮，殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑DCM/石油醚4/1)，得到6.43g(77％)吲哚基烷基酯。
流程2，步驟ii將4g(105.3mmol)LiAlH4溶於100ml THF，然後在30分鐘期間滴加8.1g(32.5mmol)吲哚基烷基酯(來自步驟i)的50ml THF溶液。使反應混合物回流45分鐘。冷卻(冰浴)後，分別向反應混合物滴加4ml水在10ml THF中的混合物、8ml 2M NaOH和8ml水。使後者混合物再次回流30分鐘。冷卻後，將反應混合物過濾，在真空中濃縮濾液，殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑二乙醚)，得到6.73g(100％)純的吲哚基烷基醇Q2-OH。
流程2，步驟iii向10.64g(40.6mmol)三苯膦與2.76g(40.6mmol)咪唑的500mlCH2Cl2溶液加入10.31g(40.6mmol)碘，將混合物攪拌半小時。隨後在半小時內滴加10.31g(40.6mmol)醇的CH2Cl2溶液，繼續攪拌1小時。將反應混合物用水、5％Na2S2O3和水洗滌，然後將有機級分乾燥(Na2SO4)。過濾除去乾燥劑和在真空中濃縮除去溶劑後，殘餘物經過快速色譜處理(SiO2，洗脫劑CH2Cl2)，最終得到9.83g(76％)所需的Q2-I。
Q3的合成 流程3，步驟i將5.5g(33.7mmol)5-氟-3-甲醛和18.3g(50.6mmol)三苯膦衍生物溶於165ml二烷，然後使混合物回流3小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物，殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑DCM)，得到8.72g(100％)純的吲哚基烯基酯。
流程3，步驟ii將7.49g(30.3mmol)吲哚基烯基酯(來自步驟i)溶於200ml無水乙醇，加入0.75g 10％Pd/C，然後在室溫和1大氣壓下開始氫化。14小時後，混合物經過hyflo過濾，在真空中濃縮濾液，得到7.54g(100％)對應的吲哚基烷基酯。
流程3，步驟iii將3.7g(98.2mmol)LiAlH4溶於100ml無水THF，然後在30分鐘內向反應混合物滴加7.54g(30.3mmol)吲哚基烷基酯(步驟ii)的50ml無水THF溶液。冷卻(冰浴)後，分別向反應混合物滴加3.7ml水在10ml THF中的混合物、7.4ml 2M NaOH和7.4ml水。使後者混合物再次回流30分鐘。冷卻後，將反應混合物過濾，在真空中濃縮濾液，殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑二乙醚)，得到6.27g(100％)純的吲哚基烷基醇Q3-OH。
流程3，步驟iv所得醇向對應碘代衍生物的轉化是按照流程2步驟iii所述工藝進行的。
Q4的合成
流程4，步驟i將4.89g(30mmol)5-氟-3-甲醛溶於100ml甲醇，在冰浴中冷卻該溶液。在15分鐘內分批加入3.42g(90mmol)NaBH4。30分鐘後，除去冰浴，然後將反應攪拌另外30分鐘。加入400ml水，然後用DCM萃取(4x)，收集有機級分，經過抗水濾器過濾，在真空中小心地濃縮無水濾液(T＜25℃)，最終得到4.95g(100％)對應的吲哚基甲基醇，直接用於下一步。
流程4，步驟ii將4.95g(30mmol)吲哚基甲基醇(來自步驟i)溶於300ml DCM，然後加入12.2ml(60mmol)1，1-二甲基-2-甲氧基-2-三甲基甲矽烷氧基-乙烯和1.76g(3mmol)Mg(NTf2)2水合物。將混合物攪拌1小時。隨後將反應混合物用水洗滌，有機層經過抗水濾器過濾，在真空中小心地濃縮無水濾液。殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑DCM)，得到6.9g(92％)對應的純的吲哚基烷基酯。
流程4，步驟iii該步驟是類似於流程3步驟iii進行的。
流程4，步驟iv所得醇向對應碘代衍生物的轉化是按照流程2步驟iii所述工藝進行的。所分離的化合物不是碘化物，而是對應的三苯碘化物鹽，通過在丁腈中回流該鹽能夠將之轉化為所需的碘化物Q4-I。處理後，粗產物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑DCM)。
Q5的合成 流程5，步驟i將4.73g(84.4mmol)KOH加入到冷卻(水浴)的3.0g(22.2mmol)5-氟吲哚的11ml DMF溶液中。5分鐘後，滴加5.63g(22.2mmol)碘的11ml DMF溶液。加入完全後，繼續攪拌15分鐘。
隨後將反應混合物倒入含有2.22g NaHSO3、22ml 25％NH4OH和333ml水的溶液中。開始結晶，過濾，得到5.87g不穩定的3-吲哚基碘，直接用於步驟ii。
流程5，步驟ii將3-吲哚基碘溶於33ml甲苯，按下列順序加入33ml水、22ml 50％NaOH和0.71g(2.22mmol)TBAB。在劇烈攪拌的同時，加入2.8g(24.4mmol)甲磺醯氯的33ml甲苯溶液。加入完全後，繼續攪拌90分鐘。將反應混合物用水洗滌(2x)，在真空中濃縮有機級分，得到6.67g亮褐色油。該殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑DCM/石油醚2/3)，得到3.92g(幾乎白色)對應的純的N-甲磺醯基衍生物。
流程5，步驟iii將0.65g(2mmol)N-甲磺醯基衍生物(來自步驟ii)、0.13g(2.4mmol)炔丙醇、55mg(0.078mmol)(PPh3)2PdCl2、27mg(0.141mmol)CuI溶於10ml三乙胺(脫氣30分鐘)。將該混合物在氮氣氛下攪拌5小時。隨後加入水和二乙醚，水級分用二乙醚萃取。合併有機級分，用鹽水洗滌，經過抗水濾器過濾，在真空中濃縮無水濾液。殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑DCM/MeOH 97/3)，得到0.40g(76％)純的N-Ms-Q5-OH。
流程5，步驟iv將0.40g(1.52mmol)Q5-OH(來自步驟iii)、480mg(1.82mmol)PPh3和600mg(1.82mmol)四溴甲烷溶於10ml DCM。將反應混合物攪拌28小時，然後可在真空中濃縮反應混合物，殘餘物經過快速柱色譜純化(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1/4)，得到430mg(86％)亮黃色油(放置後固化)，其中含有N-Ms-Q5-Br。
該溴化物用於化合物5的合成。N-甲磺醯基化合物5的甲磺醯基可以藉助標準工藝除去，象在1M TBAF的THF溶液中回流(4小時)。經過普通的處理和柱色譜純化，得到純的化合物5。
Q6-Q10的合成 所有原料肼都是商業上可獲得的。
流程6-10，步驟iR＝C1將攪拌著的4-氯苯肼一鹽酸鹽(25g，139mmol)的260ml 1，2-丙二醇懸液在110℃油浴上加熱。歷經15分鐘滴加3，4-二氫吡喃(12.5ml，136mmol)。將反應混合物在95-100℃下攪拌4.5小時。冷卻至室溫後，加入150ml 25％NaOH，繼續攪拌10分鐘。加入250ml MTBE，另外攪拌10分鐘後，分離MTBE層，水層用MTBE萃取2x。合併有機層，分別用H2O、5％NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)。過濾除去乾燥劑，在減壓下蒸發除去溶劑。殘餘物經過色譜處理(SiO2)，使用EtOAc/石油醚4/1作為洗脫劑，得到25.6g(87％)吲哚，為褐色的油，其中含有Q10-OH。
流程6-10，步驟ii在0℃下，向攪拌著的步驟i吲哚Q10-OH(25.9g，123mmol)與咪唑(8.71g，128mmol)的150ml DMF溶液加入三乙基甲矽烷基氯(21.5ml，128mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後加入H2O和Et2O。分離Et2O層，水層用Et2O萃取一次。合併Et2O層，分別用H2O(3x)和鹽水洗滌。將Et2O級分乾燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發，得到36.04g(90％)甲矽烷基化醇，為褐色的油。
流程6-10，步驟iii向攪拌著的NaH(60％)(5.12g，128mmol)的100ml無水DMF懸液滴加步驟ii甲矽烷基化醇(36.04g，107mmol)的50ml無水DMF溶液。繼續在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢滴加MeI(8.65ml，139mmol)的50ml無水DMF溶液。加入完成後，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入H2O，水層用Et2O萃取3x。合併Et2O層，分別用H2O(3x)和鹽水(1x)洗滌。將Et2O級分乾燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發。殘餘物經過色譜處理，使用CH2Cl2/PA1/1作為洗脫劑，得到31.51g(87％)甲基化吲哚，為粘性液體。
流程6-10，步驟iv將甲基化吲哚(31.5g，90mmol)與117ml 1.0M(在THF中)TBAF(117mmol)的混合物在室溫下攪拌20小時，然後加入H2O和Et2O。分離Et2O層，水層用Et2O萃取一次。合併Et2O層，分別用H2O(3x)和鹽水洗滌。將Et2O級分乾燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發。向殘餘物加入200ml石油醚，抽吸過濾所得懸液，得到17.19g(85％)灰白色固體，其中含有Q7-OH。
流程6-10，步驟v所得醇向對應碘化衍生物的轉化是類似於流程2步驟iii進行的。
Q6-OH、Q8-OH和Q9-OH可以類似於前述工藝合成。
Q11的合成 原料5-溴吲哚醇是按照Campos，Kevin R.；Woo，Jacqueline C.S.；Lee，Sandra；Tillyer，Richard D.，Org.Lett.，6(2004)79-82製備的。
流程11 步驟i將45g吲哚基丙醇(0.177mol)與12.65g咪唑(0.185mol)的150mlDMF溶液在冰/EtOH浴中冷卻，分兩部分加入叔丁基二苯基甲矽烷基氯(50.8g，48.1ml，0.185mol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後使其達到室溫。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物倒入水中，然後所得混合物用Et2O萃取兩次。合併萃取液，用水(3次)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。過濾除去乾燥劑和在真空中濃縮除去溶劑後，殘餘物經過快速柱色譜處理(SiO2，洗脫劑DCM/PA＝1/1)，得到對應的甲矽烷基化醇(70.9g，0.144mol)，為亮橙色粘性的油。
流程11 步驟ii在氮氣氛下，將甲矽烷基化醇(42.4g，86.2mmol)、CuI(1.64g，8.6mmol)、四(三苯膦)鈀(5g，4.31mmol)與氰化鉀(11.17g，172.4mmol)在110ml丁腈中的混合物回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫，經過Hyflo墊過濾。用750ml EtOAc衝洗Hyflo墊後，有機層用H2O(2x)和鹽水(1x)洗滌。在減壓下蒸發有機層，殘餘物經過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚3/1作為洗脫劑，得到35.6g(94％)氰化吲哚，為亮黃色固體。
流程11 步驟iii將氰化吲哚(35.6g，81.1mmol)與105.3ml 1.0M TBAF(在THF中)的混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下蒸發溶劑，向殘餘物加入750ml CH2Cl2。CH2Cl2級分用H2O洗滌(3x)。產物開始從有機層中結晶出來。分離CH2Cl2級分，在冰/EtOH浴中攪拌30分鐘。抽吸過濾所得懸液，得到13.7g(72％)醇，為近白色固體。
流程11 步驟iV是按照流程2步驟iii所述工藝製備的。
Q12的合成
5-氟吲哚是商業上可獲得的。
流程12 步驟i向在0℃下冷卻的5-氟吲哚(3g，22.2mmol)的100ml CH2Cl2溶液加入33.8ml 1.0M Et2AlCl的己烷溶液。將所得亮黃色溶液在同一溫度下攪拌30分鐘，然後在0℃下加入3-甲酯基丙醯氯(4.1ml，33.3mmol)的50ml CH2Cl2溶液。完全加入後，溶液的顏色變為橙色，繼續在同一溫度下攪拌另外2.5小時。將反應混合物倒入500mlHamilton pH7緩衝液中(氣體放出)，水層用750ml(總計)CH2Cl2萃取(3x)。合併有機層，用H2O(1x)和鹽水(1x)洗滌。將CH2Cl2級分乾燥(Na2SO4)。過濾除去乾燥劑，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經過色譜處理(SiO2)，以EtOAc/PA1/1作為洗脫劑，得到3.82g(69％)醯化吲哚，為亮色固體。
流程12 步驟ii將醯化吲哚(3.46g，13.9mmol)與28ml 1.0N NaOH在75mlTHF/MeOH 2/1中的混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物在冷卻下用25ml 1.0N HCl酸化。抽吸過濾所得懸液，得到2.42g(74％)酸，為灰白色固體。
流程12 步驟iii是按照流程14步驟ii所述工藝製備的。
流程12 步驟iv是按照流程(18，51-52，94-95)步驟ii所述工藝製備的。另外，殘餘物經過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2作為洗脫劑。
流程12 步驟v向攪拌著的甲矽烷基化醇(3.43g，10.7mmol)的30ml CH3CN溶液加入Boc2O(3.50g，16mmol)和DMAP(0.13g，1.07mmol)。將黃色溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入咪唑(0.98g，16mmol)。繼續在室溫下攪拌1.5小時，然後加入55ml CH2Cl2。將CH2Cl2級分用0.5％HCl洗滌(3x)，乾燥(MgSO4)。過濾除去乾燥劑，在減壓下蒸發溶劑，得到4.09g(91％)氨基甲酸酯化吲哚，為濃稠黃色液體。
流程12 步驟vi將氨基甲酸酯化吲哚(4.09g，9.7mmol)與1.0M(在THF中)TBAF(12.6ml，12.6mmol)的混合物在室溫下攪拌4小時。加入H2O和Et2O。分離Et2O層，水層用Et2O萃取(2x)。合併Et2O層，用H2O(2x)和鹽水(1x)洗滌。將Et2O級分乾燥(抗水濾器)，在真空減壓下濃縮。殘餘物經過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 99∶1作為洗脫劑，得到4.04g(87％)黃色的油。
流程12 步驟vii是按照流程2步驟iii所述工藝製備的。
流程12 步驟viii是按照流程A2步驟i所述工藝製備的。
流程12 步驟ix將氨基甲酸酯化吲哚(3.15g，6mmol)、茴香醚(0.65ml，6mmol)與60ml 1.0M AcCl/EtOH的混合物在60℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，抽吸過濾懸液，濾液用EtOH洗滌，得到2.18g(79％)吲哚，為灰白色固體，其中含有化合物11。熔點254-256℃。
Q13的合成 原料是商業上可獲得的。
流程13 步驟i在15℃下，將POCl3滴加到200ml無水DMF中。將所得暗粉紅色溶液攪拌20分鐘，然後冷卻至0-5℃。向該溶液滴加5-氰基吲哚(20g，140mmol)的45ml無水DMF溶液。攪拌10分鐘後，生成非常濃稠的懸液。使反應混合物升溫至室溫，攪拌4小時。下面將反應混合物倒入650ml飽和Na2CO3/冰混合物中。將所得懸液攪拌30分鐘，然後抽吸過濾，乾燥(利用烘箱)，得到29.8g黃色固體。向該固體加入80ml EtOAc，再次抽吸過濾懸液，得到21.79g(79％)甲醯化吲哚，為固體。
流程13 步驟ii將甲醯化吲哚(1.7g，10.3mmol)、甲苯磺醯氯(2.99g，15.7mmol)與Et3N(25ml，17.99mmol)的混合物回流1.5小時。將所得非常濃稠的懸液冷卻至室溫，加入35ml冰水。將反應混合物在4℃下放置1小時，然後抽吸過濾懸液。固體進一步經過EtOAc重結晶純化，得到1.58g甲苯磺醯化產物。
在減壓下蒸發濾液，殘餘物經過色譜處理，以CH2Cl2/PA 4∶1→CH2Cl2作為洗脫劑，得到0.5g甲苯磺醯化產物。該樣品是相同的，加入前面所分離的固體，得到總計2.08g(64％)甲苯磺醯化產物，為白色固體。
流程13 步驟iii將溴化物(40g，174mmol)與PPh3(45.7g，174mmol)的混合物在200ml甲苯中回流16小時。冷卻至室溫後，使所得漿液(可能不用過濾)再次升溫至回流，冷卻至室溫，同時劇烈攪拌混合物。有非常硬的白色固體從溶液中結晶出來。粉碎，抽吸過濾。使固體從CH3CN/石油醚中重結晶，得到58.1g(68％)對應的鹽。
流程13 步驟iv在-10℃下，在45分鐘內向攪拌著的鹽(41.77g，85mmol)的500ml無水THF懸液加入85ml 1.0M(在THF中)NaHMDS。完全加入後，將反應混合物在同一溫度下攪拌1.5小時。將反應混合物進一步冷卻至-65℃，藉助固體加入漏鬥在75分鐘內分批加入甲苯磺醯化甲醯基吲哚(27.5g，84.7mmol)。完全加入後，使反應混合物升溫至室溫，攪拌22小時。向反應混合物加入1L冰水和500ml Et2O，分離後，水層用Et2O萃取(2x)。合併有機層，用500ml H2O(1x)和400ml鹽水(1x)洗滌。在減壓下蒸發Et2O級分，殘餘物經過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2作為洗脫劑，得到16.89g(44％)烯烴，為灰白色固體。
流程13 步驟v將烯烴(11g，23mmol)與0.5g 10％Pd/C在240ml EtOAc/MeOH 1/1中的混合物在室溫下氫化(1atm)4小時。反應混合物經過Hyflo墊過濾，用200ml EtOAc/MeOH 3/1衝洗。在減壓下蒸發濾液，得到11.2g(103％)固體。
流程13 步驟vi在1小時內，向在-75℃下冷卻的甲苯磺醯化吲哚(11.2g，23mmol)在150ml CH2Cl2中的澄清橙色溶液滴加100ml 1.0M BCl3(在CH2Cl2中)，在此期間保持溫度低於-60℃。繼續在-75℃下攪拌2小時。使所得粉紅色懸液升溫至室溫，攪拌20小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，小心地加入550ml 5％NaHCO3，在此期間保持溫度低於20℃，pH上升至8。水層用300ml CH2Cl2萃取(2x)。合併有機層，用H2O(1x)和鹽水(1x)洗滌，乾燥(Na2SO4)。過濾除去乾燥劑，在減壓下蒸發除去溶劑。殘餘物經過色譜處理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 98/2作為洗脫劑，得到7.39g(87％)脫苄基化醇，為固體。
流程13 步驟vii是類似於流程2中步驟iii製備的。可以按照流程A2步驟i中的工藝使所得碘化物與胺偶聯。所得N-甲苯磺醯化產物可以藉助標準工藝脫甲苯磺醯化，象在1M TBAF的THF溶液中回流(72小時)。普通的處理和柱色譜純化得到純的產物，象化合物12一樣。
Q14的合成
流程14，步驟i將2-碘-4-氟苯胺(2.70g，11.4mmol)、4-三乙基甲矽烷基-1-(三乙基甲矽烷氧基)-3-丁炔(3.82g，12.5mmol)、LiCl(0.48g，11.4mmol)、Na2CO3(2.18g，20.5mmol)、Pd(OAc)2(0.128g，0.57mmol)懸浮在120ml DMF中，向該懸液通入氮達45分鐘。將混合物在油浴中加熱至100℃，在該溫度下攪拌16小時，然後達到室溫，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶於一些二氯甲烷，經過C鹽過濾。經過二氧化矽快速色譜處理(洗脫劑二乙醚/石油醚1/3)，得到未保護的與三乙基甲矽烷基保護的2-三乙基甲矽烷基-5-氟-色醇的混合物(2.09g，6.02mmol)。
流程14，步驟ii將未保護的與三乙基甲矽烷基保護的2-三乙基甲矽烷基-5-氟-色醇混合物(2.74g，7.83mmol)和15.7ml 1.0N TBAF的THF溶液在室溫下攪拌48小時。加入二乙醚和水，分離各級分。水層用二乙醚萃取兩次。合併有機萃取液，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)。過濾除去乾燥劑，在真空中濃縮除去溶劑，殘餘物經過快速色譜處理(SiO2，洗脫劑DCM/MeOH 97/3)，得到Q14-OH，即5-氟-色醇(1.14g，6.36mmol)。
流程14，步驟iii醇Q14-OH向對應碘代衍生物的轉化是按照流程2步驟iii所給出的合成法進行的，得到Q14-I。
如上描述過合成的具體化合物用於進一步詳細闡述發明，因此不被視為以任何方式限制發明的範圍。通過考慮說明書和實施本文所公開的發明，其他發明實施方式對本領域技術人員而言將是顯而易見的。因而，說明書和實施例僅被視為示範性的，真正的發明範圍和精神是如權利要求書所示的。
縮寫AcCl醯氯ADDP1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶CDI 羰基二咪唑Dba 參見Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653DCE 二氯乙烷DCM 氯甲烷DIAD重氮二羧酸二異丙酯DIPE二異丙醚DIPEA 二異丙基乙胺CH2Cl2(ml) MeOH(ml)NH4OH(ml)DMA 0.125 98018.75 1.25DMA 0.187 97028.13 1.87DMA 0.2596037.52.5DMA 0.5092075.05.0DMA 0.75880 112.5 7.5DMA 1.00840 150.0 10.0DMAP4-二甲氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲醯胺EtOH乙醇MeOH甲醇MTBE甲基叔丁基醚NMP N-甲基吡咯烷酮PA 石油醚TBAB四丁基溴化銨TBAC四丁基氯化銨TBAF四丁基氟化銨THF 四氫呋喃XPHOS參見Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653實施例用於動物研究的化合物4的製劑就口服(p.o.)給藥而言在玻璃管中，向所需量(0.5-5mg)固體化合物4加入一些玻璃珠粒，通過渦旋研磨固體2分鐘。加入1ml 1％甲基纖維素的水溶液與2％(v/v)泊咯沙姆188(Lutrol F68)後，通過渦旋懸浮化合物10分鐘。用幾滴含水NaOH(0.1N)調節pH至7。利用超聲浴進一步懸浮懸液中的剩餘粒子。
就腹膜內(i.p.)給藥而言在玻璃管中，向所需量(0.5-15mg)固體化合物4加入一些玻璃珠粒，通過渦旋研磨固體2分鐘。加入1ml 1％甲基纖維素與5％甘露糖醇的水溶液後，通過渦旋懸浮化合物10分鐘。最後調節pH至7。
實施例藥理試驗結果表2.本發明化合物的體外親和性和功能活性按照上文給出的方案所得到的多巴胺-D2和血清素再攝取受體親和性數據如下表所示。對克隆的人多巴胺D2，L受體的體外功能活性是藉助放射性標記的cAMP的蓄積來測量的(效力pEC50，內在活性ε)。
權利要求
1.通式(1)化合物 其中X＝S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、滷素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可選地被滷原子取代T是2-7個原子的飽和或不飽和碳鏈，其中一個碳原子可以被氮原子代替，該氮原子可選地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基團取代，或者被氧原子或硫原子代替，該鏈可選地被一個或多個選自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，虛線是單鍵或雙鍵，R5是選自下述的取代基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、滷素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，n是值0-4，及其互變體、立體異構體和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互變體、立體異構體和N-氧化物的藥理學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其條件是當X＝O，R1、R3和R4是氫，R2是氫或滷素，並且與T連接的基團是吲哚基時，所述吲哚基被一個或多個選自下述的取代基取代三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2或硝基。
2.如權利要求1所要求保護的化合物，其中該式(1)化合物的苯基哌嗪部分選自下組 其中式(1)中由符號 所代表的該分子的第二部分選自下組 及其互變體、立體異構體和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互變體、立體異構體和N-氧化物的藥理學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
3.一種藥物組合物，其中除了藥學上可接受的載體和/或至少一種藥學上可接受的輔助物質以外，還包含藥理活性量的至少一種權利要求1所述化合物或其鹽作為活性成分。
4.製備如權利要求3所要求保護的組合物的方法，其特徵在於將至少一種權利要求1所述化合物或其鹽製成適合於給藥的形式。
5.如權利要求1所要求保護的化合物或其鹽用作藥物。
6.如權利要求1所要求保護的化合物用於製備治療CNS障礙的藥物組合物的用途。
7.如權利要求6所要求保護的用途，其特徵在於所述障礙是攻擊、焦慮症、孤獨、眩暈、抑鬱、認知或記憶紊亂、帕金森氏病、精神分裂症和其他精神病障礙。
8.如權利要求6所要求保護的用途，其特徵在於所述障礙是抑鬱。
9.如權利要求6所要求保護的用途，其特徵在於所述障礙是精神分裂症和其他精神病障礙。
10.如權利要求6所要求保護的用途，其特徵在於所述障礙是帕金森氏病。
全文摘要
本發明涉及一組新穎的苯基哌嗪衍生物，其具有雙重作用模式血清素再攝取抑制作用和部分多巴胺－D
文檔編號C07D413/12GK101072560SQ200580042221
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月6日 優先權日2004年12月8日
發明者R·W·芬斯特拉, A·斯託伊特, J-W·特普斯特拉, M·L·普拉斯-拉費斯, A·C·麥克裡裡, B·J·范弗利特, M·B·赫塞林克, C·G·克魯澤, G·J·M·范沙倫伯格 申請人:索爾瓦藥物有限公司