治療陰道炎的口服藥物的製作方法

2023-05-03 23:00:41

專利名稱：：治療陰道炎的口服藥物的製作方法
技術領域：
：發明屬於含有原料或其與不明結構之反應產物的醫用配製品
技術領域：
，具體涉及到來源於植物的材料。
背景技術：
：陰道炎是婦科的常見病，多發病，近年來其發病率呈上升趨勢，且復發率較高，嚴重影響正常的工作和生活。隨著廣譜抗菌素及甾,素的廣泛應用，以及糖尿病的增多，陰道炎的發病率和復發率也在逐年增高。有報導，3/4育齡婦女一生中至少患過一次該病，其中45%的婦女有重複感染史。黴菌性陰道炎是由念珠菌引起的陰道炎，其病原菌以白色念珠菌居多。一般情況下，白色念珠菌可潛伏在人體的口咽部、腸道、皿及陰道黏膜上，並不引起疾病。但當人皿抗力下降，或患嚴重疾病，有複合維生素B缺乏或長期應用免疫抑制劑時，病菌大量繁殖，黴菌性陰道炎就容易發病。患糖尿病或妊娠婦女，由於陰道上皮細胞中的糖原含量增多，使陰道內m^增加，有利於念珠菌的生長繁殖而發病。在某種情況下大量使用抗生素，使陰道內菌群紊亂，陰道內環境改變，有禾盱白色念珠菌大量繁殖時也會引起黴菌性陰道炎。另外，日常生活中有不良的衛生習慣，接觸了被感染的器具，如公共坐便器、浴盆、座椅、毛巾及公共衣物等，也會造成交叉感染。國外資料顯示，婦女一生中至少患過一次陰道炎。由於其發病率高，臨床症狀較重而嚴重影響婦女的身心健康、日常工作和生活。單純應用抗真菌藥物(如制黴菌素、曲古黴素、酮康唑、克黴靈等)效果並不十分滿意。而中醫藥根據整體調節理論，辨證論治，可望明顯縮短療程，甚至大大降低復發率，且中藥價格低廉，療效可靠，無毒副作用等待點，易於被患者接受，故具有更為廣闊的前景。而目前中醫藥治療陰道炎的方法以外治為主，內服藥較少。外用藥常常不易被患者接受，使用不便。本發明所要解決的技術問題在於克服上述藥物的缺點，提供一種副作用比較小、治療效果好的治療陰道炎的口服藥物。解決上述技術問題所採用的技術方案它是以下述重量份配比的中藥原料按常規製劑方法製成的口服藥劑梔子1525份土茯苓1525份金銀花715份龍膽510份製備本發明藥物的優選中藥原料重量份配比是梔子1520份土茯苓1520份金銀花712份龍膽58份製備本發明藥物的最佳中藥原料重量份配比是梔子18份土茯苓18份金銀花9份龍膽6份將上述各組分按常規方法製成的口服藥劑是製劑學上所說的片劑或顆粒劑或膠囊劑或口服液。本發明配比中的梔子，味苦，性寒，歸心、肝、肺、胃、三焦經，瀉火除煩，清熱利溼，涼血，解毒，擅治熱病心煩，肝火目赤、頭痛，溼熱新正；土茯苳，味甘、淡，性平，歸肝、胃經，清熱隙顯，洩鵬毒，常用於溼^，帶下，癰腫，疥癬難；^m花，味甘，性寒，清熱解毒；劃旦，賠，'瞎，歸肝、腿5，清熱嫩顯，馬肝膽火，善治溼熱黃疸，陰腫陰癢，溼熱帶下，M^麟，鵬，口苦等症。本發明藥物顆粒劑的製備方法如下將本發明配比中的梔子、土茯苳、金銀花、龍膽加水煎煮三次，第一次力口10倍量7jC煎煮1.5小時，第二三次分別加8倍量水各煎煮1小時，濾過，合併濾液，並M至相對密度1.101.20(60。C)，力口入乙醇使含醇駄60%，靜置24小時，取上清液，減壓回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.301.40(60。C)的清膏，加糊精，庶糖，泡勻，糊精、蔗糖的加入量按製劑學顆粒劑常規方法用量加入，混勻，製成顆粒，乾燥，裝袋，每袋重10g，每克含中藥原料1.224g。本發明藥物片劑所用的中藥原料以及重量配比與本發明藥物顆粒劑所用的中藥原料完全相同，中藥原料的提取工藝步驟與本發明顆粒劑製備工藝中藥原料的提取工藝步驟相同，所用的輔料以及其它工藝步驟按片劑的常規製備工藝進行。每片重0.4g，每克含生藥10.2g。本發明藥物膠囊劑的製備工藝如下本發明藥物膠囊劑所用的中藥原料以及重量配比與本發明藥物顆粒劑所用的中藥原料完全相同，中藥原料的提取工藝步驟與本發明顆粒劑製備工藝中藥原料的提取工藝步驟相同，所用的輔料以及其它工藝步驟按膠囊劑的常規製備工藝進行。每粒重0.3g，每克含中藥原料9.067g。本發明藥物口月艮液的製備工藝如下本發明藥物口服液所用的中藥原料以及重量配比與本發明藥物顆粒劑完全相同，中藥原料的提取工藝步驟與本發明顆粒劑製備工藝中藥原料的提取工藝步驟相同，所用的輔料和其它工藝步照口服液的常規製備工^4行。lOmL，^W^中藥原料O.816g。本發明藥物經藥效表明，本發明藥物具有抗白色念珠菌感染陰道的作用。可減少小鼠、大鼠陰道灌洗液中的假菌絲數量及載菌量，減輕組織水腫、炎性浸潤及菌絲。並具有抗炎、增強小鼠網狀內皮系統的吞噬功能M^作用。小鼠起效劑量為L5g/kg(折合生藥1.836g/kg)，大鼠起效劑量為1.2g/kg(折合生藥1.4688g/kg)。本發明藥物可進入臨床試驗。具體實施例方式下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明不限於這些實施例。實施例1以^本發明藥物顆粒劑產品1000克為例所用的中藥原料和輔料及其配比為梔子432g土茯苓432g金銀花216g龍膽144g蔗糖400g糊精加至1000g。將本發明配比中的梔子、土茯苳、金銀花、龍膽加水煎煮三次，第一次加IO倍量水煎煮1.5小時，第二三次分別加8倍量水各煎煮1小時，濾過，合併濾液，並M至相對密度1.101.20(60。C)，加入乙醇使含醇Sii609&，靜置24小時，取上清液，艦回收乙醇至無醇味，繊至相對密度為1.301.40(6(TC)的清膏。取清膏，加糊精，混勾，再加蔗糖粉，混勻，製成顆粒，乾燥，裝袋，每袋重10g，每克含中藥原料l.224g以生產本發明藥物片劑產品iooo片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為-梔子1440g土茯苓1440g金銀花720g龍膽480g澱粉加至400g。其製備工藝按本發明片劑的帝恪工Sa行。每片重0.4g，每克含中藥原料10.2g。以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為'梔子960g土茯苓960g金銀花480g龍膽320gP-環糊精其製備工藝按本發明膠麇9.067g。以生產本發明口服液產品梔子土茯苓金銀花龍膽加至300g。〖劑的製備工藝進行。每粒重0.3g，每克含中藥原料lOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其重量配比為288g288g144g96g蔗糖400g蒸餾水加至lOOOmL。其製備工藝按本發明口服液的製備工SS行。娜lOmL，TOm中藥原440.816gc在本實施例的配比中，中藥原料各組分的重量份為梔子18份土茯茶18份金銀花9份龍膽6份實施例2以生產本發明藥物顆粒劑產品1000克為例所用的中藥原料和輔料及其配比為梔子437g土茯苳437g金銀花204g龍膽146g蔗糖400g糊精加至1000g。其製備工藝與^M例l顆粒劑的製備工藝相同。每驢10g，每克含中藥獄鬥l.224g。以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為-梔子1457g土茯苳457g金銀花680g龍膽486g澱粉加至400g。其製備工藝按本發明片劑的製備工2S行。每片重0.4g，每克含中藥戱鬥10.2g。以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為梔子971g土茯苓971g金銀花454g龍膽324g3-環糊精加至300g。其製備工藝按本發明膠囊劑的製備工藝進行。每粒重0.3g，每克含中藥原料9.067g。以生產本發明口服液產品lOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其重量配比為梔子291g土茯苳29lg金銀花136g龍膽98g蔗糖400g■蒸餾水加至lOOOmL。其製備工藝按本發明口服液的帝恪工S4行。娜lOmL，^中藥原)鬥0.816g。在本實施例的配比中，中藥原料各組分的重量份為-.梔子15份土茯苓15份金銀花7份龍膽5份實施例3以生產本發明藥物顆粒劑產品1000克為例所用的中藥原料和輔料及其配比為梔子408g土茯苳408g金銀花245g龍膽.163g蔗糖400g.糊精加至1000g。其製備工藝與實施例l顆粒劑的製備工藝相同。每袋重10g，每克含中藥原料1.224g。以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為-梔子1360g土茯苓1360g金銀花816g龍膽544g澱粉加至400g。其製備工藝按本發明片劑的製備工徵行。每片重O.4g，每克含中藥原料10.2g。以生產本發明藥物膠囊齊U產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為梔子907g土茯苳907g金銀花544g龍膽362gP-環糊精加至300g。其製備工藝按本發明膠囊劑的製備工藝進行。每粒重0.3g，每克含中藥原料9.067g。以生產本發明口服液產品1000mL為例所用的中藥原料和輔料及其重量配比為梔子土茯苓金銀花龍膽萍糖力"、'l/口蒸餾水加至1000mL。272g272g163g109g400g其希恪工藝^*發明口服液的審恪工Xia行。鄉10mL，^中藥原刺.816g。在本實施例的配比中，中藥原料各組分的重量份為為了驗證本發明藥物對搭瘍的治療效果，申請人採用本發明實施例l配比製備的本發明藥物顆粒劑(試驗時名稱為神梔婦康顆粒)委託陝西中醫學院藥物研究所進行了藥效學微，各種i微瞎況如下試驗目的採用整體動物試驗，觀察本發明藥物對念珠菌所致小鼠、大鼠黴菌性陰道炎模型的作用，以及抗炎、利尿、免疫功能(促進白細胞的吞噬功能)、止癢等方面的試驗，為臨床試驗提供理論依據。實驗儀器單人單面超淨化工作檯，規格型號為SW-CJ-IFD，編號為0408210，由蘇州淨化設備有限公司生產;生物顯微鏡，規格型號為E-220LDE，編號為669017，由麥克奧迪有限公司生產；鼓風乾燥箱，規格型號為DHG-9140A，編號為048344，由上海一恆有限公司生產；隔水式恆溫培養箱，規格型號為GHP-9080，編號為0503104，由上海一恆有限公司生產；座式自控壓力蒸汽滅菌器，規格型號為ZDX-35B，編號為0014526,由上海申安醫療器械廠生產；電子天平，型號為AL104，精確度為0.lmg，由上海梅特勒-託利多儀器有限公司生產；分光光度計，型號為721，由上海湖光科學儀器公司生產；540ixL微量移液器，由法國GILSON公司生產；TGL20M臺式高速冷凍離心機，由長沙科威實業有限公司生產。菌種白色念珠菌，標準菌株，菌株號為ATCC90028，由西京醫院檢驗科細菌室提供c試劑苯甲酸雌二醇注射液，由天津金耀胺基酸有限公司生產，規格為mlH40支，lmg/lml;慶大黴素注射液，由山西晉新雙鶴藥業有限公司生產，規格為2mlW0梔子金銀花25份15份土茯苓龍膽25份10份支，4萬單^/lml;ai^用氨節西林鈉，由哈藥集團製藥總廠妒，夫鵬為0.58/瓶;印度墨汁，由北京篤信精細製劑廠生產，規格為100ml/瓶；二甲苯，批號為040405，分析純，由中國石首化學試劑廠生產；伊文斯蘭；陽性藥唑片，由石家莊四藥有限公司生產，治療白念性陰道炎，成人單劑量0.15克，一次服用；吲哚美辛片，規格25mg，由臨汾奇林藥業有限公司生產;呋塞米片，由天津力生製藥股份有限公司生產，每日用量60-120mg/kg，平均90mg/kg，人體重按60kg計，即1.5mg/kg，10倍用量15mg/kg;雲芝糖肽膠囊，上海新康製藥廠生產，規格為0.34g/粒，臨床用量為每日3次，每次3粒，人體重按60kg計，即為0.051g/kg;馬來酸氯苯那敏片(撲爾敏)由陝西省臨汾製藥廠生產，規格為4mg/片，臨床用量一日1-3次，成人一次一片，人體重按60kg計，每日0.2mg/kg，10倍量2mg/kg。動物ICR小白鼠，SD大白鼠，由西安交通大學醫學院實驗動物中心提供，許可證號為SCXK(陝)2007-001;豚鼠，由西安市長安區留村實驗動物養殖場提供。受試藥物本發明藥物顆粒劑，由神木縣中醫藥研究所提供，批號為080301，每袋重10g，臨床人用量每日服2次，每次1袋，每日服20g。每克相當於原生藥1.224g。人體重按60kg計，每公斤體重服藥量1/3g。配製將本發明藥物顆粒齊,去離子水配成適當的瓶懸液，方認4"冰箱待用。給藥方式採用灌胃給藥。劑量設置小鼠大、中、小劑量為6.0g/kg、3.0g/kg、1.5g/kg，分別相當臨床人用量的18倍、9倍、4.5倍；大鼠大、中、小劑量為4.6g/kg、2.3g/kg、1.2g/kg,分別相當臨床人用量的14倍、7倍、3.5倍；豚鼠大、中、小劑量為4g/kg、2g/kg、lg/kg，分別相當臨床人用量的12倍、6倍、3倍。1.本發明藥物對白念珠性陰道炎模型小鼠陰道的影響實驗動物ICR小鼠50隻，雌雄兼用，體重18『22g，由西安^1大學醫學院實驗動物中心提供，許可證號為SCXK(陝)2007-001。造模取健康小鼠70隻，早，體重18-22g，其中10隻小鼠做為正常對照組，其餘60隻均皮下注射苯甲酸雌二醇5mg/kg，隔天一次，共3次，第6天小鼠陰道接種白色念珠菌，接種的菌液密度為9xl08個/ml，每隻20uL，每天一次，共三次，造模IO天后，第11^E察造模結果，方法是用無菌的PBS(磷酸緩衝液)衝洗小鼠陰道，收集灌洗液，塗片，染色，^^檢，主要在顯微鏡下找白色念珠菌的假菌絲，因為白色念珠菌的假菌絲才有定居陰道黏膜的能力，從而造成陰道炎症，造模結果較成功。在60隻造模小鼠中挑選50隻假菌絲較多的小鼠進行試驗。分組給藥第一組正常對照組，灌胃去離子水10ml/kg，取50隻造模成功的小鼠隨機分為5組，每組10隻，即為第二組陰道炎模型對照組，每天灌胃去離子水10m1/kg，第三組陽性對照組，灌胃氟康唑片22.5mg/kg(相當人用量9倍)，第四一第六組為本發明藥物大、中、小劑量組，分別每天灌胃6.0g/kg、3.0g/kg、1.5g/kg(相當於臨床人用量的18倍、9倍、4.5倍)，給藥體積均為10ml/kg，連續給藥7天。檢測末次給藥l小時後，開始用無菌的PBS液衝洗小鼠陰道，每隻20uL，收集灌洗液，其中10uL塗片、染色、鏡檢，觀察孢子、假菌絲、假菌絲團形成情況並對其Kft行分級，以判斷感染嚴重程度。劃分標準為整張塗片未見假菌絲記為0，假菌絲量〈10記為1，在10-30之間記為2，有一個假菌絲團記為3，假菌絲團〉1記為4;剩餘10uL加入lml無菌PBS液中稀釋，再在稀釋液中取50uL，接種於沙堡培養基內，3(TC培養48小時，進行CFU計數(即菌落形成單位，以菌落個數/L)。每隻小鼠陰道灌洗液取後，處死，取小鼠念珠菌感染陰道組織，經10%福馬林固定，取材，常規石蠟包埋，連續切片，厚度5um，HE染色，用LEICA生物顯微鏡進行觀察。指標的劃分標準炎性浸潤+間質散在中性白細胞或淋巴細胞；++中性白細胞在血管周圍明顯增多；+++多數視野中有較多炎細胞，但無明顯壞死及轉化；++++有明顯的膿腫或轉化。菌絲+陰道腔可見白色念珠菌菌絲。黏膜下組織水腫+有輕度水腫；++水腫明顯；+++水月中波肉淺層；++++水腫波及肌肉深層。結果見表1、.敦、表3，表l、表2組間比較，t檢驗，表3組間比較，秩和檢驗。表l本發明藥物對小鼠陰道灌洗液中鏡檢假菌絲的影響(I±S)組另lj劑量動物數假菌絲數量正常'對照組—100±0模型對照組—103.3±0.95厶氟康唑片22.5rag/kg100±0**本發明藥物大劑量組6.Og/kg101.4±0.84**本發明藥物中劑量組3.Og/kg102.0±0.94*本發明藥物小劑量組1.5g/kg102.2±0.92*1注與對照組比較AP〈0.01;與模型對照組比較葉〈0.05**P〈0.01結果從表1可見，模型組的假菌絲量明顯高於正常對照組(P〈O.OD，說明小鼠陰道炎模型成。與模型組比較，本發明藥物6.0g/kg、3.0g/kg、1.5g/kg劑量及陽性藥tUi唑片，可使小鼠陰道灌洗液中的假茵絲顯著^!HP〈0.01，P〈0.05)。表2本發明藥物對小鼠陰道灌洗液載菌量的影響(i±S)組別劑量動物數載菌量(xlOtFU)正常對照組-100±0模型'對照組—109.0±4.55A氟康唑片22.5mg/kg100±0**本發明藥物大劑量組6.Og/kg103.4±2.12**本發明藥物中劑量組3.Og/kg104.6±2.99*本發明藥物小劑量組1.5g/kg105.4±2.32*注與對照組比較AP〈0.01;與模型對照組比較*P〈0.05**P0.05。菌絲與※相比，◎、A各組均P〈0.01，A組P〈0.05，眾、女各組均P〉0.05。炎性浸潤與※相比，A組代0.01，▲、眾各組均代0.05，◎、女各組均/3〉0.05。從表3可見，組織水腫模型組的7乂腫程度明顯高於對照組(P〈0.01)。與模型組比較，陽'IW照組可顯著降低水月中(P〈0.01)，本發明藥物6.0、3.0g/kg劑量可顯著降低水腫(P〈0.05);菌絲模型組的菌絲含量明顯高於對照組(P〈O.OD。與模型組相比，陽'艦照組可顯著降低菌絲含量(P〈0.01)，本發明藥物6.0g/k組顯著性降低菌絲含量(P〈0.05);炎性浸潤模型組的炎性浸潤明顯高於對照組(P〈0.01)。與模型組相比，陽性對照組可顯著降低炎性浸潤(P〈0.01)，本發明藥物6.Og/kg組顯著性降炎性浸潤(P<0.05)。由此可見，本發明藥物有抗白色念珠菌感染陰道的作用。可減少小鼠陰道灌洗液中的假菌絲數量及載菌量，減輕組織水腫、炎性浸潤及菌絲。起效劑量為1.5g/kg。2.本發明藥物對白念珠性陰道炎模型大鼠陰道的影響造模取IM大鼠70隻，早，體重180-220g，其中10隻大鼠做為正常對照組，其敘0隻均用慶大黴素40萬/ml、氨節西林鈉4萬/ml，#0.lml，滴入大鼠陰道，每天給藥一次，連續給藥8天後，清除大鼠陰道中的細菌(鏡檢結果鏡下無菌)，次日，用帶鉤的8號針頭伸入大鼠陰道順時針劃痕(出血)，將白色念珠菌的菌液(9X10"CFU/ml)50"L注入陰道，每天一次，連續接種3天，3天後，觀察造模結果，方法是用無菌的PBS(磷酸緩衝液)衝洗大鼠陰道，收集灌洗液，塗片，染色(革蘭氏染色法)，鏡檢，主要在顯微鏡下找白色念珠菌的假菌絲，因為白色念珠菌的假菌絲才有定居陰道黏膜的能力，從而造成念珠性陰道炎症模型。在60隻造模大鼠中挑選50隻假菌絲較多的大鼠進行試驗。分組及給藥第一組正常對照組，灌胃去離子水10ml/kg;將50隻造模成功的大鼠隨機分為5組，每組10隻，即為第二組陰道炎模型對照組，每天灌胃去離子水10ml/kg;第三組陽性對照組，灌胃tUt唑片17.5mg/kg(相當人用量7倍)，第四一第六組為本發明藥物大、中、小劑量組，分別每天灌胃4.6g/kg、2.3g/kg、1.2g/kg(相當於臨床人用量的14、9、4.5倍)，給藥體積均為10ml/kg。連續給藥7天。檢測末次給藥l小時後，開始用無菌的PBS液衝洗大鼠陰道，每隻100"，收集灌洗液，其中50uL塗片、染色、鏡檢，觀察孢子、假菌絲、假菌絲團形成情況並對其皿行分級，以判斷感染嚴重程度。整張塗片未見假菌絲記為0，假菌絲量〈10記為1，在10-30之間記為2，有一個假菌絲團記為3，假菌絲團〉1記為4;剩餘50nL加入lml無菌PBS液中稀釋，再在稀釋液中取50uL，接種於沙堡培養基內，30。C培養48小時，進行CFU計數(即菌落形成單位，以菌落個ft/L);每隻大鼠陰道灌洗液取後，處死，取大鼠念珠菌感染陰道組織，經10%|晶爾馬林固定，取材，常規石蠟包埋，連續切片，厚度5um,HE染色，用LEICA生物顯微鏡進行觀察。指標的劃分標準為炎性浸潤，+間質散在中性白細胞或淋巴細胞，++中性白細胞在血管周圍明顯增多；+++多數豐鵬中有較多炎細胞，但無明顯壞艦轉化;++++有明顯的劂中或轉化。菌絲+陰道腔可見白色念珠菌菌絲。黏膜下組織水腫:+有輕度水腫；++水腫明顯；+++水腫波及肌肉淺層；++++水腫波及肌肉深層。結果見表4、表5、表6，表4、表5組間比較，t檢驗，表6組間比較，秩和檢驗。表4本發明藥物對大鼠陰道灌洗液中鏡檢假菌絲的影響(i±S)組另u齊IJ量動物數假菌絲數量正常對照組-100±0模型對照組_102.7±0.95A織唑片17.5rag/kg100±0**本發明藥物大劑量組4.6g/kg101.3±0.67**本發明藥物中劑量組2.3g/kg101.7±0.95*本發明藥物小劑量組1.2g/kg101.9±0.74*注與對照組比較厶P〈0.01;與模型對照組比較*P〈0.05**P<0.01。從表4可見，模型組的假菌絲量明顯高於正常對照組(P〈0.01)，說明大鼠陰道炎模型成。與模型組比較，本發明藥物4,6g/kg、2.3g/kg、L2g/kg劑量及陽性藥氟康唑片，可使大鼠陰道灌洗液中的假菌絲顯著減少(P〈0.01，P〈0.05)。表5本發明藥物對大鼠陰道灌洗液載菌量的影響(X±S)組'別劑量動物數載菌量(xl4CFU)正常對照組—100±0模型對照組—107.0士2.71A氟康唑片17.5mg/kg100±0**本發明藥物大劑量組4.6g/kg102.8±1.69**本發明藥物中劑量組2.3g/kg104.4±2.63*本發明藥物小劑量組1.2g/kg104.8±1.93*注與對照組比較AP〈0.01;與模型對照組比較*P<0.05**P<0.1。從表5可見模型組的載菌量明顯高於正常對照組(P〈0.01)，說明大鼠陰道炎模型成。與模型組比較，本發明藥物4.6g/kg、2.3g/kg、1.2g/kg劑量鄉服陽性藥氟康唑片，可顯著降低載菌量(P〈0.01,P<0.05)。表6本發明藥物對小鼠陰道病理組織的影響_tableseeoriginaldocumentpage15注組織水腫與&相比，◎、△、▲、眾各組均P〈0.05，女組均P〉0.05。菌絲與※相比，◎、△、▲、☆、女組均P〉0.05。炎性浸潤與※相比，△、▲、眾各組均P〈0.01，◎、女組P〈0.05。從表6可見，組織水腫模型組的水腫程度明顯高於對照組(P<0.05)，與模型組比較，陽'艦照組可顯著降低水腫(P<0.05)，本發明藥物4.6g/kg、2.3g/kg劑量組可顯著降低7jC腫(P〈0.05);菌絲陰道組織上的菌絲各組之間無顯著性差異；炎性浸潤t莫型組的炎性浸潤明顯高於對照組(P〈O.OD，與，莫型組相比，陽性對照組可顯著降低炎性浸潤(P〈O.OD，本發明藥物4.6g/kg、2.3g/kg、1.2g/kg劑量組顯著降低炎性浸潤(P〈0.01，P〈0.05)。由此可見，本發明藥物有抗白色念珠菌感染陰道的作用，可減少大鼠陰道灌洗液中的假菌絲數量及載菌量，減輕組織水腫、炎性浸潤。起效劑量為1.2g/kg。3.本發明藥物對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響實驗方法取小鼠50隻，雌雄兼用，隨機分為5組，每組10隻。分別為對照組，陽性組(H引哚美辛25mg/kg),本發明藥物大劑量組6g/kg、中劑量組3g/kg、小劑量組1.5g/kg，連續給藥5天，陽性組吲哚美辛試驗當日給藥一次。試驗當日給藥後，給小鼠右耳前後兩面塗二甲苯約20tU造模，左耳做正常對照。30射中後，將小鼠拉頸處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用打L器在兩耳對應同一部位打下圓耳片，以分析天平稱重，計算腫脹度及腫脹抑制率(％)。腫脹度=右耳重量一左耳重量；腫脹度抑制率(％)=(對照組腫脹度-給藥組腫脹度)/對照組腫脹度X100。/。。組間比較T檢驗，結果見表7。表7本發明藥物對小鼠耳腫的影響(X±SD)n=10組別—劑量左耳重(mg)右耳重(mg)腫脹度(mg)抑制率對照組_41.2±2.6265.8±6.5524.6土4.25吲哚.美辛組25mg/kg41.5±2.8856.4±4.2514.9±3.03**39.43%本發明藥物大劑量組6g/kg41.2±2.6659.7±3.0618.3±3.77**25.61%本發明藥物中劑量組3g/kg41.4±2.8861.1±4.1219.7±2.83**19.92%本發明藥物小劑量組1.5g/kg41.9土2.7862.4±4.8120.5±3.57*16.67%注與對照組比較，*P〈0.05，林P〈0.0L表7可以看出，本發明藥物6g/kg、3g/kg、1.5g/kg劑量組與對照組比較，均能明顯抑制二甲苯所致小鼠耳腫。4.本發明藥物對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響實驗方法取小白鼠50隻，$早各半，隨機分為五組，每組10隻。分別為對照組，陽性組，本發明藥物大、中、小劑量組，連續給藥5天，陽性組吲哚美辛試驗當日給藥一次。試驗當日給藥後，給小鼠腹腔注射0.8X冰醋酸0.2ml，然後立刻給小鼠尾靜脈注射伊文斯蘭0.1ml/10g，30分鐘後脫頸椎處死小鼠，剖腹用生理鹽7jC洗滌腹腔的伊文斯藍，每次3ml，共兩次，收集洗液6ml。用分光光度計比色，波長610咖，以蒸餾7jC調零。如遇收集液混濁，則需離心10^H中(3000轉/分)，再比色。根據OD值，組間比較T檢驗。結果見表8。表8本發明藥物對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響(X士SD)組另U齊U量動物數(只)OD值P值對照組-100.199±0.039吲哚美辛組25rag/kg100.125±0.030**P<0.01本發明藥物大劑量組6g/kg100.141±0.042**P〈0.01本發明藥物中劑量組3g/kg100.154±0.040**P<0.01本發明藥物小劑量組1.5g/kg100.165±0.031*P<0.05從表8可見，本發明藥物6、3、1.5g/kg劑量組OD值明顯低於對照組，表明本品抑制小鼠腹腔伊文斯蘭的滲出量，即明顯抑制毛細血管通透性。5.本發明藥物對大鼠尿量的影響-實驗方法取SD雄性大鼠60隻，體重80-120g，首先選擇健康、適合利尿試驗的大鼠。本實驗採用單性別雄性大鼠，以2小時內收集的尿量達灌入水量的40%以上為合格的標準。取上述合格大鼠50隻，隨機分為五組，對照組、陽性組鴨米片、本發明藥物大、中、小劑量組。本發明藥物每天給藥一次，連續給藥5天；對照組灌胃生理鹽水；陽性組第1-4天灌胃生理鹽水，實驗當日給呋塞米片15mg/kg，各組灌胃#^只均為lml/100g。在實驗前將大鼠驗不禁水12小時，以灌胃法給大鼠口服生理鹽水給水負荷,和末次給藥同時進行，總容量每隻均按2.5ml/100g。開始測尿時，輕壓大鼠下腹部排盡餘尿。放入代謝籠內收集5小時內尿液，每小時量尿一次，尿量以ml/只表示。計算各組一定時間累計的尿量平均,標準差，組間比較t檢驗。實驗結果見表9。表9本發明藥物對大鼠尿量的影響(ml7±5")組另lj給藥後不同時間的累計尿量l小時2小時3小時4小時5小時正常對照組0.58±0.151.15±0.171.45±0.251.85±0.312.23±0.32呋塞米0.99±0.19林1.53±0.20**1.92±0.22**2.34±0.25林2.75±0.25**本發明藥物大劑量組0.90±0.24林1.48±0.26*1.79±0.32*2.26±0.44*2.65±0.49*本發明藥物中劑量組0.71±0.191.45±0.33*1.75±0.36*2.25±0.35*2.58±0.40*本發明藥物小劑量組0.67±0.141.32±0.201.73±0.28*2.07±0.292.48±0.44與正常對照組比較卞〈0.05;"P〈0.01。從表9可以看出，呋塞米組和本發明藥物4.6、2.3g/kg劑量組比空白對照組大鼠尿量明顯增加，證明本發明藥物對正常大鼠有一定的利尿作用。6.本發明藥物對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影口向實驗方法取小鼠60隻，體重1822g，隨機分為5組，每組12隻，分另偽空白對照組(純淨水0.1ml/10g)、陽'艦照組(雲芝糖月爐囊0.51g/kg，臨床用量10倍)及本發明藥物6、3、1.5g/kg(臨床用量18、9、4.5倍)劑量組。灌胃給藥，每天1次，連續給藥7天。末次給藥後30分鐘，稱小鼠體重，尾靜脈注入1(F蔬釋的印度墨汁0.lml/10g。在注入2射中和12分鐘時，分別用微量移液器從小鼠內眥靜脈叢取血20u1，立刻加入到2ml重量濃度為0.1%的Na2C03水溶液中，搖勻。試驗結束後，在分光光度計讀取ODe^值，同時取小鼠肝、^f爾重，計算吞噬指數K及校正指數a值。結果詳見表10。表10本發明藥物對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響tableseeoriginaldocumentpage18由表10結果可見，本發明藥物6.Og/kg、3.Og/kg、1.5g/kg劑量組以及雲芝糖肽膠囊組的吞噬指數均顯著高於對照組；本發明藥物6.0、3.Og/kg劑量組以及雲芝糖肽膠囊齊糧組的吞噬係數均明顯高於對照組。表明本發明藥物能顯著提高小鼠的碳粒廓清能力，提示本發明藥物能明顯增強小鼠網狀內皮系統的吞噬功能。7.止癢試驗實驗方法選取健康豚鼠50隻，體重300—350g，分為5組，每隻10隻，早$兼用。第U腕照組，灌胃去離子水10ml/kg，連續7天；第2組陽性組，僅第7天餵服馬來酸氯苯那敏片一次2mg/kg，1-6天，灌胃去離子水10ml/kg;第3—5組為本發明藥物大劑量組4.0/kg、中劑量組2.0/kg、小劑量組1.Og/kg，連續7天。第7天給藥後0.5小時開始測定致癢閾。測定前，先剪掉右後足背的毛髮，然後用粗砂紙擦傷，面積大約lcm2。測定時，在創傷面塗0.01X磷酸組織胺0.05mV只，以後每隔3射中成倍遞增濃度，每次均0.05ml/只，直至出現豚鼠回頭舔後足，這時所給予的磷酸組織胺總量為致癢閾(mg)，致癢閾越高，iW作用越強，計算每組動物平均致癢閾，組間比較，t檢驗。結果見表ll。表ll本發明藥物對豚鼠致癢閾的影響tableseeoriginaldocumentpage18從表11可見，本發明藥物4,0/kg、2.0/kg、1.Og/劑量組及撲爾敏組明顯提高豚鼠致癢閾，表明本發明藥物有止癢作用。以上表明，本發明藥物有抗白色念珠菌感染陰道的作用。可減少小鼠、大鼠陰道灌洗液中的假菌絲數量及載菌量，減輕組織水腫、炎性浸潤及菌絲。並具有抗炎、增強小鼠網狀內皮系統的吞噬功會級，作用。小鼠起效劑量為1.5g/kg(折合生藥1.836g/kg)，大鼠起效劑量為1.2g/kg(折合生藥1.4688g/kg)。本發明藥物可以進入臨床觀察。本發明藥物的功能與主治清熱燥溼，殺蟲止癢，主治黴菌性陰道炎溼熱症。本發明藥物的規格本發明藥物顆粒齊晦袋重10g，每克含中藥原料1.22g;本發明藥物片劑每片重0.4g，每克含生藥10.2g;本發明藥物膠囊劑每粒重0.3g，每克含中藥廩料9.067g;本發明藥物口服液每瓶IOraL,^含中藥原料0.816g。本發明藥物的用法與用量口服本發明藥物顆粒劑，開水衝服，一次一袋，早晚各l次；口服本發明藥物片抓一次2片，一日3次；口服本發明藥物膠囊劑，一次3粒，一日3次；口服本發明藥物口服液，一次1瓶，一日3次。19權利要求1、一種治療陰道炎的口服藥物，其特徵在於它是由下述重量份配比的中藥原料按常規製劑方法製備的口服藥劑梔子15～25份土茯苓15～25份金銀花7～15份龍膽5～10份。2、按照權利要求l所述的治療陰道炎的口服藥物，其特徵在於其中各中藥原料的重量份配比是梔子1520份土茯苓1520份金銀花712份龍膽58份。3、按照權利要求1所述的治療陰道炎的口服藥物，其特徵在於其中各中藥原料的重量份配比是梔子18份土茯茶18份金銀花9份龍膽6份。4、按照權利要求1所述的治療陰道炎的口服藥物，其特徵在於所說的口服藥劑是製劑學上所說的膠囊劑或片劑或顆粒劑或口服液。全文摘要一種治療陰道炎的口服藥物，它是由梔子15～25份、土茯苓15～25份、金銀花7～15份、龍膽5～10份重量份配比的中藥原料按常規製劑方法製備的藥劑。本發明藥物經藥效試驗表明，本發明藥物具有抗白色念珠菌感染陰道的作用。可減少小鼠、大鼠陰道灌洗液中的假菌絲數量及載菌量，減輕組織水腫、炎性浸潤及菌絲。並具有抗炎、增強小鼠網狀內皮系統的吞噬功能及止癢作用。小鼠起效劑量為1.5g/kg(折合生藥1.836g/kg)，大鼠起效劑量為1.2g/kg(折合生藥1.4688g/kg)。本發明藥物清熱燥溼，殺蟲止癢，主治黴菌性陰道炎溼熱症，是一種副作用比較小、治療效果好的治療陰道炎的口服藥物。文檔編號A61K36/896GK101513487SQ20091002167公開日2009年8月26日申請日期2009年3月25日優先權日2009年3月25日發明者新康,許富昌申請人:許富昌