廣譜的2-(取代-氨基)-苯並噻唑磺醯胺hiv蛋白酶抑制劑的製作方法

2023-05-03 16:42:51 4

專利名稱：廣譜的2-(取代-氨基)-苯並噻唑磺醯胺hiv蛋白酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及2-(取代-氨基)-苯並噻唑磺醯胺，它們作為天冬氨酸蛋白酶抑制劑的用途，特別是作為廣譜HIV蛋白酶抑制劑的用途，它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物和診斷試劑盒。本發明也涉及該2-(取代-氨基)-苯並噻唑磺醯胺與另一種抗逆轉錄酶病毒劑的組合。本發明還涉及它們作為參考化合物或反應物在化驗中的用途。
大家都知道，引起愛滋病(AIDS)的病毒有多種名稱，包括T-淋巴細胞病毒III(HTLV-III)，或與淋巴結病相關病毒(LAV)，或與AIDS-有關的病毒(ARV)，或人類免疫缺陷性病毒(HIV)。到現在，已經識別出兩種不同的體系，即HIV-1和HIV-2。在下文中，將使用HIV來總體表示這些病毒。
逆轉錄酶病毒壽命周期中的一條關鍵途徑是通過天冬氨酸蛋白酶來處理多蛋白前體。例如，在HIV病毒存在時，HIV蛋白酶會處理gag-pol蛋白質。天冬氨酸蛋白酶對於前體多蛋白的準確處理需要傳染性病毒體組件，這樣，就使天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療有吸引力的目標。特別是對於HIV治療來說，HIV蛋白酶是一種有吸引力的目標。
HIV蛋白酶抑制劑(PI)通常與其它抗-HIV化合物，如核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)或其它蛋白酶抑制劑結合來為AIDS患者給藥。儘管這些抗逆轉錄酶病毒劑非常有用，但是它們具有共同的局限性，即，HIV病毒中的目標酶能夠產生變種，這樣，已知的藥物對於這些變種HIV病毒會變得不太有效，或甚至無效。或者，換句話說，HIV病毒會對現有的藥物產生不斷增加的抗藥性。
逆轉錄酶病毒，特別是HIV病毒對於抑制劑的抗藥性是導致治療失敗的主要原因。例如，有一半接受抗-HIV聯合治療的患者沒有完全對治療作出響應，這主要是由於病毒對一種或多種所使用的藥物產生了抗藥性。而且，已經表明，有抗藥性的病毒會帶到新近感染的個體中，從而嚴重限制了對首次使用這些藥物的患者的治療選擇。因此，在本領域中需要新的化合物來用於逆轉錄酶病毒治療，更具體地講是用於AIDS治療。本領域特別急切地需要這樣的化合物，它們不僅對自然型HIV病毒具有活性，而且對越來越常見的有抗藥性的HIV病毒也有活性。
經常在聯合治療法中給藥的已知的抗逆轉錄酶病毒劑最終將導致如上所述的抗藥性。這可能往往會迫使醫生提高活性藥物的血漿濃度以使所述抗逆轉錄酶病毒劑恢復對於突變HIV病毒的有效性。其結果會極其不希望地增加藥丸服用量。血漿濃度的提高也可能會導致不履行規定治療方案的風險增加。因此，不僅對各種各樣的HIV變種顯示出活性的化合物很重要，而且，在大量變種HIV菌株中，對於變種HIV病毒的活性與對於自然型HIV病毒(也定義為抗摺疊性或FR)的活性之間的比例幾乎不變或根本不變也是很重要的。這樣，由於變種HIV病毒對活性成分敏感的概率將會增加，因此患者可能會有較長的一段時間保持相同的聯合治療法。
找到對自然型和各式各樣變種具有高效能的化合物也是很重要的，因為如果治療濃度保持在最小限度的話，會降低藥丸服用量。降低這種藥丸服用量的一種方法是找到具有優良生物利用度，即具有有利的藥物代謝動力學和代謝特徵的抗-HIV化合物，這樣就可能使日劑量減到最少並因此也會使服用的藥丸數減到最少。
優良抗-HIV化合物的另一個重要的特徵是抑制劑的血漿蛋白結合對其潛能影響極小或甚至根本沒有影響。
因此，醫學上非常需要這樣的蛋白酶抑制劑，它們能夠抵抗許多HIV病毒變種並具有非常小的抗摺疊性變化，具有優良的生物利用度並且由於血漿蛋白結合而對其潛能幾乎沒有或根本沒有影響。
到目前為止，若干蛋白酶抑制劑已被供應出售或者正在研製之中。許多參考文獻中已經公開了一種特定的核心結構(下文中進行描述)，如WO95/06030，WO96/22287，WO96/28418，WO96/28463，WO96/28464，WO96/28465和WO97/18205。其中公開的該化合物被稱作逆轉錄酶病毒蛋白酶抑制劑。

WO99/67254公開了4-取代的-苯基磺醯胺，它能夠抑制對多種藥有抗藥性的retroviral蛋白酶。
令人驚奇的是，我們發現，本發明的2-(取代-氨基)-苯並噻唑磺醯胺具有有利的藥理學和藥物代謝動力學特徵。它們不僅對於自然型HIV病毒具有活性，同時對於各種對已知蛋白酶抑制劑顯示出抗藥性的變種HIV病毒也具有廣譜的活性。
雖然本發明的一些2-(取代-氨基)-苯並噻唑磺醯胺看起來落在上面引用的一些專利出版物一般描述範圍內，但它們既沒有被具體地公開、暗示或者要求權利，也不會啟發所屬技術領域的專業人員把它們設計為廣譜的蛋白酶抑制劑。
本發明涉及2-(取代-氨基)-苯並噻唑蛋白酶抑制劑，它具有以下通式 和其N-氧化物，鹽，立體異構體，外消旋混合物，前藥，酯和代謝產物，其中R1和R8彼此獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基，芳基C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，或Het2C1-6烷基，R1也可以是下式表示的基團
其中R9、R10a、和R10b彼此獨立地是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-4烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-4烷基，所述C1-4烷基任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中，R9、R10a和它們所連接的碳原子一起還可以形成C3-7環烷基；當L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-時，R9也可以是氧代基；R11a是氫，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，任選單或二取代的氨羰基，任選單或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，芳氧羰基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，C3-7環烷基羰基，C3-7環烷基C1-4烷氧基羰基，C3-7環烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基羰氧基，芳基C1-4烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳氧基羰氧基，Het1羰基，Het1羰氧基，Het1C1-4烷氧基羰基，Het2羰氧基，Het2C1-4烷基羰氧基，Het2C1-4烷氧基羰氧基或者C1-4烷基，其任選被芳基、芳氧基、Het2、滷素或羥基取代；其中氨基上的取代基彼此獨立地選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b是氫，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C1-6烷基氧羰基，Het1，Het2或C1-4烷基，該C1-4烷基任選被滷素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
其中R11b可以通過磺醯基連接到分子的其餘部分上；t彼此獨立地是0，1或2；R2是氫或者C1-6烷基；L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR8-C(＝O)-，-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-，-NR8-C1-6-亞烷基-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR8-S(＝O)2，其中C(＝O)基團或者S(＝O)2基團連接到NR2片斷上；並且其中亞烷基片斷任選被芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C-4烷基取代；R3是C1-6烷基，芳基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，或芳基C1-4烷基；R4是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-6烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；A是C1-6亞烷基，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)2-，C1-6亞烷基-C(＝O)-，C1-6亞烷基-C(＝S)-或C1-6亞烷基-S(＝O)2-；其中連接到氮原子上的點是含所述基團的那些片斷中的C1-6亞烷基；R5是氫，羥基，C1-6烷基，Het1C1-6烷基，Het2C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基，Het2，Het2氧基，芳基，芳氧基或者氨基；並且在-A-是除了C1-6亞烷基以外的其他基團的情況下，R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基，Het1OC1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2OC1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基氧C1-4烷基，或氨基C1-4烷基；其中，R6定義中的每一個氨基均可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基為C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基，芳基羰基，芳氧基羰基，Het1，Het2，芳基C1-4烷基，Het1C1-4烷基或者Het2C1-4烷基；並且R5和-A-R6還可以與和它們連接的氮原子一起形成Het1或Het2。
根據一個實施方案，本發明涉及式(I)的2-(取代-氨基)苯並噻唑蛋白酶抑制劑，其N-氧化物，鹽，立體異構體，外消旋混合物，前藥，酯和其代謝產物，其中R1和R8彼此獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基，芳基C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基；R1也可以是下式的基團 其中R9、R10a、和R10b彼此獨立地是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-4烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-4烷基，所述C1-4烷基任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中，R9、R10a和它們所連接的碳原子一起還可以形成C3-7環烷基；R11a是氫，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7環烷基，芳基，任選單或二取代的氨羰基，任選單或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基，Het1氧基羰基，Het2氧基羰基，芳氧基羰基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，C3-7環烷基羰基，C3-7環烷基C1-4烷氧基羰基，C3-7環烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基羰氧基，芳基C1-4烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳氧基羰氧基，Het1羰基，Het1羰氧基，Het1C1-4烷氧基羰基，Het2羰氧基，Het2C1-4烷基羰氧基，Het2C1-4烷氧基羰氧基或者C1-4烷基，該C1-4烷基任選被芳基、芳氧基、Het2、滷素或羥基取代；其中氨基上的取代基彼此獨立地選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b是氫，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，Het1，Het2或C1-4烷基，該C1-4烷基任選被滷素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R11b可以通過磺醯基連接到分子的其餘部分上；t彼此獨立地是0，1或2；R2是氫或者C1-6烷基；L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR8-C(＝O)-，-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-，-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR8-S(＝O)2，其中C(＝O)基團或者S(＝O)2基團連接到NR2片斷上；R3是C1-6烷基，芳基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，或芳基C1-4烷基；R4是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-4烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；A是C1-6亞烷基，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)2，C1-6亞烷基-C(＝O)-，C1-6亞烷基-C(＝S)-或C1-6亞烷基-S(＝O)2-；其中連接到氮原子上的點是含所述基團的那些片斷中的C1-6亞烷基；R5是氫，羥基，C1-6烷基，Het1C1-6烷基，Het2C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基，Het2，Het2氧基，芳基，芳氧基或者氨基；並且在-A-是除了C1-6亞烷基以外的其他基團的情況下，R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基，Het1OC1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2OC1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基OC1-4烷基，或氨基C1-4烷基；其中，R6定義中的每一個氨基均可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基為C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基，芳基羰基，芳氧基羰基，Het1，Het2，芳基C1-4烷基，Het1C1-4烷基或者Het2C1-4烷基；並且R5和-A-R6還可以與和它們連接的氮原子一起形成Het1或Het2。
本發明也涉及本發明化合物中氮原子的季銨化作用。鹼性氮可以用本領域普通技術人員公知的任何試劑季胺化，這些試劑包括，例如，低級烷基滷，硫酸二烷基酯，長鏈滷化物和芳烷基滷化物。
無論什麼時候，在定義式(I)的化合物時使用術語″取代″就意味著表示使用″取代″的表達式中所標明的原子上一個或多個氫被指出的基團代替，條件是不超過標明原子的正常價數，而且這種取代會產生化學上穩定的化合物，即，產生的化合物充分穩定，能從反應混合物中有效地分離為適用的純度，並配製成治療劑。
這裡使用的術語″滷″或者″滷素″作為一個基團或者基團的一部分一般指氟，氯，溴或者碘。
術語″C1-4烷基″作為一個基團或者基團的一部分定義為含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如，甲基，乙基，丙基，丁基和2-甲基丙基等。
術語″C1-6烷基″作為一個基團或者基團的一部分定義為含有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如C1-4烷基中定義的基團和戊基，己基，2-甲基丁基，3-甲基戊基等。
術語″C1-6亞烷基″作為一個基團或者基團的一部分定義為含有1-6個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，2-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基，2-甲基-1，4-亞丁基，3-甲基-1，5-亞戊基等。
術語″C2-6烯基″作為一個基團或者基團的一部分定義為含有至少一個雙鍵的含2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
術語″C2-6炔基″作為一個基團或者基團的一部分定義為含有至少一個三鍵的含2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
術語″C3-7環烷基″作為一個基團或者基團的一部分一般是指環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基。
術語″芳基″作為一個基團或者基團的一部分意味著包括苯基和萘基，兩者均可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，滷素，羥基，任選單或者二取代的氨基，硝基，氰基，滷代C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C3-7環烷基，Het1，任選單或者二取代的氨羰基，任選單或者二取代的氨基C1-6烷基，甲硫基，甲磺醯基，和任選被一個或多個以下取代基取代的苯基，該取代基選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，滷素，羥基，任選被單或二取代的氨基，硝基，氰基，滷代C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C3-7環烷基，Het1，任選單或者二取代的氨羰基，甲硫基和甲磺醯基；其中，任何氨基官能團上的任選取代基獨立地選自C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基-A-，Het1-A-，Het1C1-6烷基，Het1C1-6烷基-A-，Het1氧-A-，Het1氧-C1-4烷基-A-，苯基-A-，苯基氧-A-，苯基氧C1-4烷基-A-，苯基C1-6烷基-A-，C1-6烷氧基羰基氨基-A-，氨基-A-，氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，其中每一個氨基可以任選被C1-4烷基單取代或者如果可能的話二取代，並且其中A的定義如上。
術語″滷代C1-6烷基″作為一個基團或者基團的一部分定義為被一個或多個滷素原子取代的C1-6烷基，所述滷素原子優選氯或氟原子，更優選氟原子。優選的滷代C1-6烷基包括，例如三氟甲基和二氟甲基。
術語″Het1″作為一個基團或者基團的一部分定義為飽和或部分不飽和的單環、雙環或者三環雜環，它優選含有3-14個環單元，更優選5-10個環單元，更優選5-8個環單元，它包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環單元，並且在其一個或多個碳原子上可以任選被以下基團取代，該基團為C1-6烷基，C1-6烷氧基，滷素，羥基，氧，任選單或者二取代的氨基，硝基，氰基，滷代C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C3-7環烷基，任選單或者二取代的氨羰基，任選單或者二取代的氨基C1-6烷基，甲硫基，甲磺醯基，芳基以及含有3-14個環單元的含有一個或多個選自氮、氧或硫的飽和或部分不飽和的單環，雙環或者三環雜環，其中在任何氨基官能團上的任選取代基獨立地選自C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基-A-，Het2-A-，Het2C1-6烷基，Het2C1-6烷基-A-，Het2氧-A-，Het2氧C1-4烷基-A-，芳基-A-，芳氧基-A-，芳氧基C1-4烷基-A-，芳基C1-6烷基-A-，C1-6烷氧基羰基氨基-A-，氨基-A-，氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，其中每一個氨基可以任選被C1-4烷基單取代或者如果可能的話被二取代，且其中A的定義如上。
術語″Het2″作為一個基團或者基團的一部分定義為芳香單環、雙環或者三環雜環，它優選含有3-14個環單元，更優選5-10個環單元，更優選5-6個環單元，它包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環單元，並且在其一個或多個碳原子上可以任選被以下基團取代，該基團為C1-6烷基，C1-6烷氧基，滷素，羥基，氧，任選單或者二取代的氨基，硝基，氰基，滷代C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C3-7環烷基，任選單或者二取代的氨羰基，任選單或者二取代的氨基C1-6烷基，甲硫基，甲磺醯基，芳基，Het1以及含有3-14個環單元的芳族單環，雙環或者三環雜環；其中，任何氨基官能團上的任選取代基獨立地選自C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基-A-，Het1-A-，Het1C1-6烷基，Het1C1-6烷基-A-，Het1氧-A-，Het1氧-C1-4烷基-A-，芳基-A-，芳基氧-A-，芳基氧C1-4烷基-A-，芳基C1-6烷基-A-，C1-6烷氧基羰基氨基-A-，氨基-A-，氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，其中每一個氨基可以任選被C1-4烷基單或可能的話二取代，並且其中A的定義如上。
這裡使用的術語(＝O)與它所連接的碳原子一起形成羰基片斷。
本發明前面使用的術語″一個或多個″覆蓋了所有可利用碳原子被取代的可能性，適當的話，優選被一、二或者三取代。
當在任何組分中任何變量(例如滷素或者C1-4烷基)存在一次以上時，每一次的定義都是獨立的。
整個文本中使用的術語″前藥″意指藥理學上可接受的衍生物，如酯、醯胺和磷酸酯，這樣會使所得的衍生物的活體內生物轉化產品成為式(I)化合物中的定義的活性藥物。Goodman和Gilman對前藥的一般描述(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.，Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，第13-15頁)在此引入作為參考。本發明化合物的前藥通過對化合物上存在的官能團進行改性而製備，改性方式是使改進型能在常規的操作或者在活體內裂解成母體化合物。本發明化合物的前藥包括其中一個羥基，例如不對稱碳原子上的羥基或者氨基鍵合到任意的基團上的那些化合物，當給患者服以前藥時，該化合物裂解分別形成游離的羥基或者氨基。
前藥的典型實例描述參見WO99/33795，WO99/33815，WO99/33793和WO99/33792，所有這些均在此引入作為參考。
前藥的特徵在於具有優良的水溶性，增加的生物利用度並容易在活體內新陳代謝成活性抑制劑。
用於治療用途時，式(I)化合物的鹽是其中反離子為藥學上或者生理學上可接受的的那些鹽。但是，含有藥學上不能接受的反離子的鹽也可以用於，例如，製備或者純化藥學上可接受的式(I)化合物的過程中。所有的鹽，無論是藥學上可接受的鹽或者是藥學上不可接受的鹽均包括在本發明的範圍之內。
本發明化合物能夠形成藥學上可接受的或者生理學上可允許的加成鹽形式，這種加成鹽可以很方便地使用適當的酸來製備，如，無機酸，例如氫滷酸，比如鹽酸或者氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有機酸，如，乙酸，丙酸，羥乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，仙客來酸，水楊酸，對-氨基水楊酸，pamoic酸等。
相反，所述酸加成鹽形式可以通過用適當的鹼進行處理而轉化成游離鹼形式。
通過用適當的有機和無機鹼進行處理，含酸性質子的式(I)化合物也可以轉化為它們的無毒金屬鹽或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括，例如，銨鹽，鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，有機鹼鹽，例如苄星青黴素、N-甲基、-D-葡糖胺、hydrabamine鹽，以及胺基酸鹽，如，精氨酸、賴氨酸鹽等。
相反，所述鹼加成鹽形式可以通過用適當的酸進行處理而轉化成游離酸形式。
術語「鹽」也包括本發明化合物能夠形成的水合物以及溶劑加成形式。這種形式的實例是，例如水合物，醇化物等。
本發明化合物的N-氧化物形式意味著包括式(I)化合物中一個或者幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的形式。
本發明的化合物也可以存在於它們的互變異構形式中。這種互變異構形式，儘管在上述化學式中沒有明確指出，但確定為包括在本發明的範圍內。
如在上文中使用的術語″本發明化合物的立體化學異構形式″定義為本發明化合物可以具有的由相同原子通過相同序列鍵連接起來而組成的所有合理化合物，但是這種化合物具有不同的三維結構，這種結構是不可互換的。
除非另作說明或者另行指出，一個化合物的化學名稱包含該化合物可能具有的所有合理立體化學異構形式的混合物。所述混合物可以包含該化合物基本分子結構的所有非對映體和/或對映異構體。本發明化合物所有的立體化學異構形式，不管是純的形式，還是彼此混合的形式，均規定為包括在本發明的範圍內。
在這裡提到的化合物以及中間體的純的立體異構形式定義為基本上不含該化合物或者中間體相同基本分子結構的其它對映異構或者非對映形式的異構體。特別是，術語″立體異構體純″是指這樣的化合物或者中間體，其立體異構過量為至少80％(即最少90％的一種異構體和最多10％的另一種可能的異構體)，最高立體異構過量為100％(即100％的一種異構體，另一種異構體不存在)，更特別是，化合物或者中間體的立體異構過量為90％直到100％，甚至更特別是其立體異構過量為94％直到100％，最特別是其立體異構過量為97％直到100％。術語″對映異構純″和″非對映純″應該做同樣的理解，然而要注意所討論的分別是混合物的對映異構過量和非對映過量。
本發明化合物和中間體的純的立體異構形式可以通過使用本領域已知的方法獲得。例如，對映異構體可以通過用旋光活性酸選擇結晶它們的非對映鹽而彼此分離開來。或者，對映異構體可以通過使用手性固定相的色譜技術而得到分離。所述純的立體化學異構形式也可以由相應的適當原料的純立體化學異構形式衍生而來，條件是發生的反應是立體選擇性的。優選，如果需要具體的立體異構體的話，所述化合物應當通過立體有擇製備方法來合成。這些方法使用對映異構純的原料將是有利的。
化學式(I)的非對映外消旋體可以通過習用的方法分別獲得。可以有利使用的適當的物理分選方法是，例如，選擇結晶和色譜法，比如柱色譜法。
對所屬技術領域的專業人員來說很清楚，化學式(I)的化合物包含至少一個不對稱中心，因此它可以以不同的立體異構形式存在。這個不對稱中心在下圖中用星號(*)表示。

式(I)化合物中可能存在的每一個不對稱中心的絕對構型可以通過立體化學描述符號R和S標明，這種R和S表示法相當於在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述的規則。用星號(*)標明的碳原子優選具有R構型。
本發明也打算包括本發明化合物上存在原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但是具有不同質量數的那些原子。作為一般的實例，但並不僅限於此，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
在下文中無論什麼時候使用，術語″式(I)的化合物″，或者″本發明的化合物″或者類似的術語均意味著包括通式(I)的化合物，其N-氧化物，鹽，立體異構形式，外消旋混合物，前藥，酯和代謝產物，以及其季胺化氮同系物。
一類特定的化合物是其中適用一種或多種以下限制的式(I)化合物R1是氫，Het1，Het2，芳基，Het1C1-6烷基，Het2C1-6烷基，芳基C1-6烷基，更特別是，R1是氫；含有5-8個環單元包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環單元並任選被取代的飽和或部分不飽和單環或者雙環雜環；任選被一個或多個取代基取代的苯基，含有5-6個環單元包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環單元並任選在一個或多個碳原子上被取代的芳族單環雜環；或者被以下取代基取代的C1-6烷基，該取代基是具有5-6個環單元包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環單元並任選在一個或多個碳原子上被取代的芳族單環雜環；R11a是H，烷氧基羰基；R11b是任選被芳基取代的C1-4烷基；R2是氫；L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-，-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，更特別是，L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-O-CH2-C(＝O)-，其中，在所有情況下，C(＝O)基團均連接到NR2片斷上；R3是芳基C1-4烷基，特別是芳甲基，更特別是苯甲基；R4是任選取代的C1-6烷基，特別是任選被以下基團取代的C1-6烷基，所述基團是芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基或任選單或者二取代的氨基，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，Het1和Het2；
A是C1-6亞烷基，-C(＝O)-或C1-6亞烷基-C(＝O)-，特別是，A是亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，-C(＝O)-或-CH2-C(＝O)-；R5是氫，C1-6烷基，Het1C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，芳基，氨基；和在-A-是除C1-6亞烷基以外的情況下時，R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基或者氨基C1-4烷基；其中，每一個氨基均可以任選被取代；或者R5和-A-R6還可以與和它們連接的氮原子一起形成Het1。
一種特定的式(I)化合物是其中R1是Het1，芳基，Het2C1-6烷基；R2是氫；L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-O-CH2-C(＝O)-，其中在所有情況下C(＝O)基團均連接到NR2片斷上；R3是苯甲基；和R4是C1-6烷基。
還有一種特殊的式(I)化合物是其中A是C1-6亞烷基或-C(＝O)-；R5是氫，甲基，Het1C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，氨基；和在-A-是除C1-6亞烷基以外的情況下時，R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基或者氨基C1-4烷基；其中，每一個氨基均可以任選被取代。
一類令人感興趣的式(I)化合物是，其中-A-是羰基，R6是芳基，Het1C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基或者氨基C1-4烷基，其中氨基可以任選被取代；或者-A-是羰基，R6是C1-4烷基，R5是Het1C1-6烷基或氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代。
另一種令人感興趣的式(I)化合物是，其中-A-是C1-6亞烷基，R6是氨基和Het1；其中氨基可以任選被C1-4烷基單或者二取代。
另一種令人感興趣的式(I)化合物是，其中R1是氫，C1-6烷基，C2-6烯基，芳基C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基；其中，Het1是具有5或6個環單元的飽和或部分不飽和單環雜環，它包含一個或多個選自氮、氧或者硫的雜原子環單元並且在一個或多個碳原子上任選被取代。
另一種令人感興趣的式(I)化合物是其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-。
另一個種令人感興趣的式(I)化合物是其中A是C1-6亞烷基，-C(＝O)-或者C1-6亞烷基-C(＝O)-；其中連接到氮原子上的點是含所述基團的那些片斷中的C1-6亞烷基；R5是氫，C1-6烷基，Het1C1-6烷基，Het2C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；和在-A-是-C(=O)-的情況下，R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧或者Het2氧，芳基，Het1C1-4烷基，Het1氧C1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2氧C1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基氧C1-4烷基，或氨基C1-4烷基；和在-A-是C1-6亞烷基的情況下，R6是氨基，C1-6烷氧基，Het1，Het1氧或者Het2氧；和在-A-是C1-6亞烷基-C(＝O)-的情況下，R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧或Het2氧，芳基，C1-6烷基，Het1C1-4烷基，Het1氧C1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2氧C1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基氧C1-4烷基，或氨基C1-4烷基；其中，R6定義中的每一個氨基均可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基，芳基羰基，芳氧基羰基，Het1，Het2，芳基C1-4烷基，Het1C1-4烷基或者Het2C1-4烷基；和R5和-A-R6與和它們連接的氮原子一起還可以形成Het1，其中Het1被至少一個橋氧(oxo)基取代。
令人感興趣的是這樣的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧代(oxo)，R10a和R10b彼此獨立地是，氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選被芳基、Het1、Het2、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、羥基或者任選單或者二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，R11a是芳基C1-4烷基，或者任選被芳基或滷素取代的C1-4烷基，和R11b是氫或者C1-6烷氧基羰基。
同樣令人感興趣的是這樣的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是芳基C1-4烷基，其中所述芳基被滷素取代，和R11b是氫或C1-6烷氧基羰基。
其它令人感興趣的是這樣的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是間氟苄基，R11b是氫或C1-6烷氧基羰基。
另一種令人感興趣的是這樣的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是間氟苄基，R11b是氫。
其他令人感興趣的是這樣的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團
其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是間氟苄基，R11b是叔丁基氧羰基。
有趣的是，本發明的化合物可以包括化學反應性片斷，該片斷能夠形成定域位共價鍵，這樣會使所述化合物增加組織保留值和半衰期。這裡使用的術語″化學反應性基團″是指能夠形成共價鍵的化學基團。一般來說，反應性基團在液相環境中穩定並通常是羧基，磷醯基，或者是合理而可行的醯基，或者是酯或混合酸酐的形式，或者是亞氨酸酯，或者是馬來酸亞胺酸酯，這樣它就能夠與諸如氨基、羥基或硫醇的官能度在例如血液組分的目標位置上形成共價鍵。
在給需要所述化合物的個體給藥時，所述化合物能夠與，例如血液組分形成定域位共價鍵，這樣本發明的所述化合物就具有增加的組織保留值和半衰期。通常來說，在血液組分的生存期內將能夠保持這種形成的共價鍵，除非它的目的是作為一個釋放位(release site)。所述新化合物的主要優點是提供有效作用時只需要少量的化合物。這一優點可以通過遞送指標、反應性疾病單元Y和反應性官能度之間的高產率反應以及反應後所形成的化學鍵具有不可逆性質給以解釋。此外，一旦與膜或者組織結合起來，本發明的所述化合物就不容易受到肝臟代謝作用、腎過濾和排泌的影響，並且甚至可以免於受到通常導致活性損失和排出加速的蛋白酶(包括肽鏈內切酶)活性的影響。
這裡使用的″血液組分″是指凝固或者移動的血液組分。凝固血液組分是指非移動血液組分，包括組織，膜受體，間質蛋白質，血纖維蛋白質，膠原蛋白，血小板，內皮細胞，上皮細胞和與它們有關的膜及膜受體，體壁細胞，骨胳和平滑肌細胞，神經元成分，骨細胞和破骨細胞，以及所有的人體組織，特別是與循環和淋巴系統有關的那些組織。移動血液組分是在任意延長期限，通常不超過5分鐘，更一般地為不超過1分鐘內不具有凝固態的血液成分。這些血液組分與膜無關，能在血液中存在延長的時間段，並能以最低濃度為至少0.1微克/毫升的量存在。移動血液組分包括血清清蛋白，鐵傳遞蛋白，鐵蛋白以及免疫球蛋白，如IgM和IgG。移動血液組分的半衰期至少為約12小時。
式(I)的化合物通常可以使用類似於以下參考文獻中所述的方法製備，如WO95/06030，WO96/22287，WO96/2841 ，WO96/28463，WO96/28464，WO96/28465和WO97/18205。
以下描述製備本發明化合物的具體反應過程。在如下所述的製備過程中，反應產物可以從介質中分離出來，如果必要的話，還可以根據本領域已知的通用方法，如萃取、結晶、研磨和色譜法進行純化。
流程A 按照EP-A-0,445,926描述的方法製備2-乙醯氨基-6-氯代磺醯基苯並噻唑(中間體a-2)。中間體a-4是通過使中間體a-3(根據WO97/18205中描述的方法製備，並參見流程F)與中間體a-2在惰性反應溶劑，如二氯甲烷中反應製備的，反應在諸如三乙胺的鹼存在下在低溫，例如0℃下進行。中間體a-3中的Boc基團是叔丁氧羰基保護基。它可以很方便地替代為另一種適合的保護基，如苯二甲醯亞胺基(phtalimido)或苄氧羰基。將中間體a-4作為原料，使用如三氟乙酸的酸在適合的溶劑，如二氯甲烷中脫保護，得到中間體a-5。所得中間體可以進一步與式R1-L-(離去基團)表示的中間體反應，反應在鹼，比如三乙胺的存在下以及任選在1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或如叔丁醇的醇存在下，在適合的溶劑，如二氯甲烷中進行。這樣會形成中間體a-6。特別是，式R1-C(＝O)-OH的中間體適合於進一步與中間體a-5反應。
或者，中間體a-4可以用強酸，比如鹽酸的異丙醇溶液，在適合的溶劑，比如乙醇和二氧六環的混合物中脫保護，從而製得中間體a-7。中間體a-8可以按類似於製備中間體a-6所述的方法製備。
流程B 中間體b-5可以根據流程圖A中所述的方法製備。
氨基苯並噻唑衍生物b-5可以通過，例如用亞硝酸鈉與磷酸的組合處理，隨後再用硫酸銅和氯化鈉處理而脫胺化，得到中間體b-6。然後，中間體b-6可以與式R1-L-(離去基團)表示的中間體反應，反應在鹼，比如三乙胺的存在下以及任選在EDC或如叔丁醇的醇的存在下，在適合的溶劑，如二氯甲烷中進行，這樣會獲得中間體b-8。中間體b-8可以進一步用式H2N-A-R6的胺在適合的溶劑，比如乙腈中衍生而得到中間體b-9。或者，中間體b-6可以按流程B中所示首先與H2N-A-R6反應，然後與式R1-L-(離去基團)反應。最後，中間體b-9可以進一步與R5COCl或與其具有同等功能的物質在鹼，比如三乙胺的存在下，在適合的溶劑，比如二氯甲烷中反應。通常情況下，所述反應在惰性氣氛下進行。
流程C 在流程C中舉例說明了式(I)化合物的另一種製備方法。
根據US6,140,505所述方法製備的中間體c-1與硫羰基二咪唑在惰性反應溶劑，如四氫呋喃中反應，然後所得中間體進一步與例如二甲基乙胺的胺反應，得到硫脲衍生物c-2。然後，所述中間體c-2在酸，如乙酸的存在下用溴環化，得到苯並噻唑衍生物c-3。流程C中下面的兩個步驟類似於流程A中製備中間體a-5和a-6的步驟。如果需要的話，可以使用例如間氯過苯甲酸在二氯甲烷中對中間體c-5進行N-氧化。
製備乙醯胺基取代的苯並噻唑的具體方法在流程D中進行描述。
流程D 按照流程A中所述方法製備的中間體d-1可以與氯代乙醯氯或者功能類似的物質在鹼，如三乙胺的存在下，在溶劑，如1，4-二氧六環中反應，以得到式d-2的醯胺。所述中間體d-2可以進一步與式NRaRb的胺反應，其中Ra和Rb定義為變量R6中氨基上的合理取代基。
製備乙醯胺基取代的苯並噻唑的另一個具體方法在流程E中進行描述。
流程E 中間體e-2可以通過用如碳酸鈉的鹼，在含水介質，如水和二氧六環的混合物中對按照流程A中所述方法製備的中間體e-1進行處理而製備。流程E中所述獲得中間體e-6的合成步驟全部類似於上述合成流程中所述的反應步驟。
上述製備過程中使用的許多中間體和原料都是已知化合物，而其它的則可以根據本領域已知的製備所述或者類似化合物的方法製備。
流程F
中間體f-2，相當於流程A中的中間體a-3，可以通過在適合的溶劑，如異丙醇中向中間體f-1加入式H2N-R4的胺而得以製備。
本發明的化合物也可以根據流程G中描述的方法製取。
流程G 苯並噻唑衍生物g-1可以與氯磺酸反應，隨後用亞硫醯二氯處理，得到中間體g-2。所述中間體g-2可以進一步與中間體g-3反應，生成中間體g-4，其中PG意指適合的保護基，例如Boc。所述反應可以在適合的溶劑，例如2-甲基四氫呋喃中和任選在適合的鹼，如三乙胺存在下進行，然後中間體g-4可以與適合的反應物，如間氯過氧苯甲酸(mCPBA)或單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(MMPP)在適合的溶劑，如2-甲基四氫呋喃和乙醇的存在下反應，從而得到中間體g-5和g-6。
脫保護反應後，中間體g-5和g-6可以進一步用式HN(R5)A-R6表示的化合物衍生，得到中間體g-7。然後，中間體g-7可以與式R1-L-(離去基團)表示的中間體反應，反應在鹼，比如三乙胺的存在下以及任選在EDC或如叔丁醇的醇的存在下，在適合的溶劑，如二氯甲烷中進行，這樣會獲得化合物g-8，式(I)的化合物。
製備本發明某些化合物的另一種特定的途徑在流程H中描述。
流程H 在使用本領域已知的方法，比如當PG是Boc基團時，使用HCl的異丙醇溶液，對h-1脫除保護基後，得到的游離胺與羧酸在偶合劑，如EDC和HOBt的存在下在有機溶劑，如二氯甲烷中反應，生成h-2。
在一個優選實施方案中，羧酸是Boc保護的左旋叔亮氨酸。然後h-2如先前所述進行脫保護並與氯乙酸在EDC和HOBt的存在下，在二氯甲烷中反應得到中間體h-3，該中間體h-3進一步在加熱條件下在有機溶劑，如二甲基甲醯胺(DMF)中用伯胺取代，之後用適當的保護基，比如Boc保護得到中間體h-4。
中間體h-4與間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中反應得到亞碸h-5，它在加熱條件下，在有機溶劑，比如乙腈中被式NHR3R4的胺取代。如先前所述脫除保護基後最終獲得化合物h-6。
按照本領域已知的將三價氮轉化為其N-氧化物形式(如流程C中對於中間體c-6所示)的方法，式(I)的化合物也可以轉化為相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通常可以通過使式(I)的原料與適當的有機或者無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫，鹼金屬或者鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉和過氧化鉀；適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，比如苯過氧羧酸或者滷素取代的苯過氧羧酸，例如3-氯苯過氧羧酸，過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，例如叔丁基氫過氧化物。適合的溶劑是，例如，水，低級鏈烷醇，乙醇等，烴，例如甲苯，酮，例如甲乙酮，滷代烴，例如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
一類令人感興趣的中間體是式a-8，b-9或d-1的中間體，其中-A-R6是氫。所述中間體也可以具有與式(I)化合物相似的藥理學性質。
因此，本發明的化合物可以直接用作動物，優選哺乳動物，特別是人的藥物，使用時呈彼此混合物的形式或藥物製劑的形式。
此外，本發明還涉及藥物製劑，除了藥學上慣用的無害賦形劑和助劑之外，該藥物製劑包含有效劑量的至少一種式(I)的化合物作為活性成分。藥物製劑通常包含0.1-90wt％的式(I)化合物。藥物製劑可以通過本領域技術人員公知的方式進行製備，為此，至少一種式(I)的化合物，與一種或多種固態或液態藥物賦形劑和/或助劑一起，如果需要的話，與其它藥物活性物質結合起來，形成適合於給藥的形式或者劑型，然後可以作為人或者動物用藥。
包含本發明化合物的藥物可以經口給藥，經腸道外，例如靜脈給藥，直腸給藥，通過吸入給藥或者局部給藥，優選的給藥方式取決於個人情況，例如待治療病症的具體病程。優選口服給藥。
所屬技術領域的專業人員在其專業知識的基礎上會熟悉適合於所需藥物製劑的那些助劑。除溶劑之外，也可使用膠凝劑栓劑基料、片劑助劑及其他活性物質載體、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、香味矯正劑、防腐劑、增溶劑、儲存效果劑、緩衝物質或著色劑。
由於本發明化合物具有有利的藥理學性質，特別是具有對於耐多種藥物蛋白酶的活性，所以它們可用於治療HIV感染的個體和用於這些個體的防疫。一般說來，本發明的化合物可以用於治療感染有病毒的恆溫動物，這些病毒的存在以蛋白酶作為媒介或者取決於蛋白酶。用本發明的化合物可以預防或者治療的狀況，特別是與HIV及其他病原性逆轉錄酶病毒有關的狀況包括AIDS，AIDS相關復徵(ARC)，逐漸形成的淋巴結病(PGL)，以及由逆轉錄酶病毒引起的慢性CNS疾病，比如HIV傳遞的痴呆和多發性硬化。
因此，本發明的化合物或者其任意子群可以用作針對上述狀況的藥。這種作為藥或治療方法的使用包括給HIV-感染患者系統以有效量的該化合物以治療與HIV及其他病原性逆轉錄酶病毒有關的狀況，特別是與HIV-1有關的狀況。因此，本發明的化合物可用於製備藥物，該藥物適用於治療與HIV及其他病原性逆轉錄酶病毒有關的狀況，特別是可用於治療感染有耐多種藥物HI V病毒的患者。
在一個優選實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或者其任意的子群在製備藥物中的用途，該藥物可用於治療哺乳動物中與耐多種藥物逆轉錄酶病毒感染有關的感染或者疾病，特別是HIV-1感染。因此，本發明也涉及一種治療逆轉錄酶病毒感染或者與耐多種藥物逆轉錄酶病毒感染有關的疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物有效量的式(I)化合物或其子群。
在另一個優選實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或者其任意的子群在製備藥物中的用途，該藥物可用於在感染有所述逆轉錄酶病毒的哺乳動物中抑制耐多種藥物逆轉錄酶病毒，特別是HIV-1逆轉錄酶病毒的蛋白酶。
在另一個優選實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或者其任意的子群在製備藥物中的用途，該藥物可用於抑制耐多種藥物逆轉錄酶病毒的複製，特別是HIV-1複製。
本發明的化合物也可以用於抑制包含HIV或者可能會受到HIV侵害的體外樣品。因此，本發明的化合物可以用來抑制懷疑包含有或者可能遭受到HIV侵害的體液樣品中存在的HIV。
同樣，抗逆轉錄酶病毒化合物和本發明化合物的組合可以用作藥。因此，本發明還涉及一種產品，它包含(a)本發明的化合物，和(b)另一種抗逆轉錄酶病毒化合物，作為結合的製劑同時、單獨或者順序用於逆轉錄酶病毒感染的治療，特別是，耐多種藥物的逆轉錄酶病毒感染的治療中。因此，為了治療HI V感染，或與HI V感染有關的感染和疾病，比如愛滋病(AIDS)或AIDS相關復徵(ARC)，本發明的化合物可以與以下物質結合給藥，例如結合抑制劑，如葡聚糖硫酸酯、蘇拉明、聚陰離子、可溶CD4；熔融抑制劑，如T20、T1249、SHC-C、PR0542；共受體結合抑制劑，如，AMD 3100(Bicyclams)、TAK 779；RT抑制劑，如，foscarnet和前藥，MIV-310；核苷RTI，如，AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、Abacavir、FTC、DAPD、dOTC；核苷酸RTI，如，PMEA、PMPA、tenofovir；NNRTI，如，nevirapine、delavirdine、efavirenz、8和9-Cl TIBO(tivirapine)、loviride、TMC-125、TMC-120、MKC-442、UC 781、Capravirine、DPC 961、DPC 963、DPC 082、DPC 083、calanolideA、SJ-3366、TSAO、4″-脫氨化的TSAO；核糖核酸酶H抑制劑，如，SP1093V、PD126338；TAT抑制劑，如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑，如L 708906、L 731988；蛋白酶抑制劑，如amprenavir、ritonavir、nelfinavir、saquinavir、indinavir、lopinavir、BMS232632、BMS 186316、DPC 681、DPC 684、tipranavir、AG 1776、DMP 450、L 756425、PD 178390、PNU 140135；糖基化抑制劑，如castanospermine、deoxynojirimycine。
該組合可能會提供協同效應，這樣就可以預防、基本上降低或者完全消除病毒傳染性及其相關症狀。
本發明的化合物也可以與免疫調節劑(例如，bropirimine、抗人體α-幹擾素抗體、IL-2、甲硫氨酸腦啡肽、幹擾素α、和naltrexone)，抗生素(例如，戊烷脒異丙磷)，疫苗或者激素(例如生長激素)結合給藥以改進、治療或者消除HIV感染及其症狀。
用於口服劑型時，本發明的化合物與適當的添加劑，如賦形劑、穩定劑或者惰性稀釋劑混合，並通過習用的方法形成適當的給藥形式，如片劑、糖衣片劑、硬膠囊、水溶液、醇溶液，或者油溶液。適當的惰性載體的實例是阿拉伯樹膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，或者澱粉，特別是玉米澱粉。在這種情況下，製備時既可製成乾燥顆粒，又可製成溼潤顆粒。適當的油性賦形劑或者溶劑是蔬菜或者動物油，如葵花油或者魚肝油。用於水溶液或者酒精溶液的適當溶劑是水，乙醇，糖液，或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可用作其它給藥形式的另外的助劑。
對於皮下或者靜脈內給藥，活性物質，如果需要的話，與慣常使用的物質，如增溶劑、乳化劑或其他助劑一起製成溶液、懸浮液或者乳狀液。式(I)的化合物還可以冷凍乾燥並把得到的冷凍乾燥物用於例如生產注射或者輸液製劑。適當的溶劑是，例如，水，生理鹽溶液或醇類，例如乙醇、丙醇甘油，還有糖液，如葡萄糖或者甘露糖醇溶液，或者上述各種溶劑的混合物。
呈氣霧劑或者噴顯劑形式給藥的適當藥物製劑是，例如，式(I)化合物或其生理學可允許的鹽在藥學上可接受的溶劑，如乙醇或水，或者這種溶劑的混合物中形成的溶液，懸浮液或者乳狀液。如果需要的話，製劑還可以另外包含其它的藥物助劑，如，乳化劑和穩定劑，以及推進劑。這種製劑通常包含活性物質的濃度為大約0.1-50wt％，特別是大約0.3-3wt％。
為了提高式(I)化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩定性，使用α-、β-、γ-環糊精或其衍生物可能是有利的。如醇類的共溶劑也可以改進式(I)化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩定性。在水性組合物的製備過程中，標題化合物的加成鹽很明顯更為適合，因為它們具有增加的水溶解度。
適當的環糊精是α-、β-或γ-環糊精(CD)或者乙醚和其混合醚，其中環糊精葡糖酐單元上的一個或多個羥基被以下基團取代，如C1-6烷基，特別是甲基、乙基或者異丙基取代，例如隨機甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或者羥丁基；C1-6烷基羰基，特別是乙醯基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基或者羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧甲氧基丙基或者羧乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧C1-6烷基，特別是2-乙醯氧基丙基。特別值得注意作為配位劑和/或增溶劑的是β-CD，隨機甲基化的β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羥乙基-β-CD，2-羥乙基-γ-CD，2-羥丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術語″混合醚″表示這樣的環糊精衍生物，其中至少兩個環糊精羥基被不同的基團，如羥丙基和羥乙基醚化。
一種令人感興趣的配製本發明化合物與環糊精或其衍生物組合的方法參見EP-A-721,331。儘管其中所述的製劑是抗真菌劑活性成分，但它們在配製本發明的化合物方面同樣很令人感興趣。其中所述的製劑特別適合於口服，並包括一種抗真菌劑作為活性成分，足夠量的環糊精或者其衍生物作為增溶劑，含水酸性介質作為容積液態的載體，醇類共溶劑的使用大大地簡化了組合物的製備。通過加入藥學上可接受的甜味劑和/或香味劑，所述製劑還可以變得更加適口。
提高本發明化合物在藥物組合物中溶解度的其它合理而可行的方式參見WO-94/05263，PCT申請號PCT/EP98/01773，EP-A-499,299和WO97/44014，這些全部在此引入作為參考。
更特別地，本發明的化合物可以配製成一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的由固態分散體組成的顆粒，所述固態分散體包括(a)式(I)的化合物，和(b)一種或多種藥學上可接受的水溶性聚合物。
術語″固態分散體″定義為一種固態體系(與液態或者氣態相反)，其包含至少兩種組分，其中之一或多或少均勻分散在另一種組分或另一些組分中。當各組分的所述分散體使得該體系在化學上和物理上完全均勻或同質，或者由熱力學定義的單相組成時，這種固態分散體稱為″固溶體″。固溶體是優選的物理系統，因為其中的各個組分對於給藥的生物體來說一般都很容易得到。
術語″固態分散體″也包括與固溶體相比不完全均勻的分散體。這種分散體在化學上和物理上不完全均勻或者包括一個以上的相。
顆粒中的水溶性聚合物通常是在20℃下溶於2％的水溶液中時表觀粘度為1-100mpa.s的聚合物。
優選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素或HPMC。甲氧基取代度為約0.8-約2.5，羥丙基分子取代度為約0.05-約3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度是指纖維素分子的葡萄糖殘基中出現的甲醚基團的平均數。而羥丙基分子取代度是指已經與纖維素分子上各個葡萄糖殘基進行了反應的環氧丙烷的摩爾平均數。
在上文中定義的顆粒可以通過這樣的步驟製備首先製備各組分的固態分散體，然後任選研磨或者碾壓那一分散體。
現有的製備固態分散體的各種方法包括熔融擠出，噴霧乾燥和溶液蒸發，優選熔融擠出。
可以進一步方便地將本發明的化合物形成納米顆粒的形式，在其表面上吸附有一種表面改性劑，這種表面改性劑的量足以使有效的平均粒度保持在低於1000納米。有用的表面改性劑被認為包括那些物理附著於抗逆轉錄酶病毒劑表面上但並不化學結合到抗逆轉錄酶病毒劑上的物質。
適合的表面改性劑可以優選選自已知的有機和無機藥物賦形劑。這種賦形劑包括各種聚合物，低分子量齊聚物，天然產物和表面活性劑。優選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面活性劑。
還有另一種令人感興趣的配製本發明化合物的方法，該方法包括一種藥物組合物，其中本發明的化合物引入到了親水聚合物中並把這種混合物作為塗層施用於許多小珠上，這樣會得到一種具有優良生物利用度的組合物，它可以很方便地製備並適合於調製口服藥物劑型。
所述珠粒包括(a)一個位於中心的，圓形或者圓球形核心，(b)一個親水聚合物與抗逆轉錄酶病毒劑的塗層和(c)一個密封塗覆聚合物層。
適合用作珠粒核心的材料是支管，條件是所述材料是藥學上可接受的並且具有適當的尺寸和硬度。這種材料的實例是聚合物，無機物，有機物質，和糖類及其衍生物。
本發明的另一方面，涉及一種試劑盒或者容器，其包括有效量的式(I)化合物，用作測試或者化驗中的標準物或者反應物，用於測定有潛力的藥物抑制HIV蛋白酶、HIV生長或者兩者的能力。本發明的這一方面可以用於藥物研究設計中。
本發明的化合物可用於高吞吐量目標分析物化驗，如用於測定所述化合物治療HIV效能的化驗。
本發明的化合物可用於表型抗藥性監測化驗，如已知的重組體化驗，產生抗藥性疾病，如HIV的臨床處理。特別有用的抗藥性監測系統是通稱Antivirogram的重組體化驗。Antivirogram是一種高度自動化、高吞吐量、改進型重組體化驗，可以測定對本發明化合物的感病性，特別是病毒感病性。(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V等人的Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)269-276，引入作為參考)。
用以給藥的本發明的化合物或者其生理學可允許的鹽的劑量取決於個案，並且按照慣例要以最佳效果適合於個案的狀況。因此，這當然不僅取決於給藥頻率和用於治療或者防疫等各種情況下使用的化合物的作用潛能和持續時間，同時也取決於感染和症狀的性質和嚴重程度，以及待治療的人或者動物的性別、年齡、體重和易感染性，還有治療是治療急性病還是只是預防性的。通常，在向體重大約為75公斤的患者給藥時，式(I)化合物的日劑量是1毫克-1克，優選3毫克-0.5克。給以劑量時可以按單獨的劑量，也可以分成幾個、例如兩個、三個或者四個獨立的劑量。
實驗部分式(1)化合物和其中間體的製備實施例1化合物29的製備 在0℃下攪拌1.56克中間體a-3(R2＝H，R4＝-CH2-CH2-NH-(2-吡啶基))，0.59克三乙胺和50毫升二氯甲烷的混合物，然後加入1.25克2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑磺醯氯，並把反應混合物在室溫下攪拌過夜。用水洗滌後，分離有機層，乾燥並蒸發溶劑。得到的棕色固體於70℃下再溶於甲醇中，冷卻並過濾，得到1.9克(75％)中間體a-4(R2＝H，R4＝-CH2-CH2-NH-(2-吡啶基)，-A-R6＝H)。
向在50毫升二氯甲烷中的6克中間體a-4(R2＝H，R4＝-CH2-CH2-NH-(2-吡啶基)，-A-R6＝H)的混合物中加入7.3毫升三氟乙酸。反應混合物在室溫下攪拌6小時。加入額外的二氯甲烷並用NaHCO3溶液洗滌。乾燥有機層並在減壓下蒸發溶劑，得到4.1克(81％)中間體a-5(R2＝H，R4＝-CH2-CH2-NH-(2-吡啶基)，-A-R6＝H)。
將0.60克中間體a-5(R2＝H，R4＝-CH2-CH2-NH-(2-吡啶基)，-A-R6＝H)，0.29克1-[[[[(3S，3aR，6aS)+(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(按類似於WO9967417中描述的方法製備)，0.33克三乙胺以及15毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑並把得到的固體於70℃下再溶解到甲醇中，冷卻，過濾，得到0.53克(69％)化合物29。質譜數據m/z＝711(M+H)實施例2化合物31的製備 將540毫克中間體a-5(R2＝H，R4＝-CH2-(2-吡啶基)，-A-R6＝H)，135毫克叔丁醇，192毫克EDC，101毫克三乙胺在5毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌過夜。然後用Na2CO3溶液和鹽水洗滌反應混合物。分離有機層，乾燥並蒸發溶劑。通過製備-HPLC純化殘餘物，得到184毫克(26％)化合物31。質譜數據m/z＝702(M+H)實施例3化合物33的製備 將540毫克中間體a-5(R2＝H，R4＝-CH2-(2-吡啶基)，-A-R6＝H)，271毫克1-[[[[(3S，3aR，6aS)+(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮，101毫克三乙胺在5毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時。然後用Na2CO3溶液和鹽水洗滌反應混合物。分離有機層，乾燥並蒸發溶劑。通過製備HPLC純化殘餘物，得到161毫克(23％)化合物33。質譜數據m/z＝696(M+H)。
實施例4化合物2的製備 向0.3克外消旋的中間體a-8(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，-L-R1＝[[六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)，0.061克三乙胺在無水二氧六環的混合物中分幾部分加入0.18克氯甲酸乙酯。反應混合物加熱過夜，加熱到60℃。向混合物中加入10毫升水和0.4克碳酸鉀，隨後攪拌2小時。真空除去二氧六環。用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相濃縮，用色譜法純化所得殘渣，得到0.23克(68％)化合物2。
實施例5化合物56的製備 將19.66克[2R-羥基-3-[(2-甲丙基)氨基]-1S-(苯甲基)-丙基]-氨基甲酸的1，1-二甲乙基酯(WO97/18205中所述)，17.76克三乙胺在200毫升二氯甲烷的混合物在0℃下於惰性氣氛下攪拌20分鐘。分幾部分加入18.72克2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑磺醯氯，然後把混合物在室溫下攪拌2小時。用5％的HCl溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌後，乾燥有機層，在減壓下蒸發溶劑。通過用4％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到30.82克(90％)中間體b-4(R2＝H和R4＝異丁基)。
向13.75克中間體b-4(R2＝H，R4＝異丁基)與130毫升乙醇/二氧六環(1∶1)的混合物中加入65毫升HCl(5-6N的異丙醇溶液)。反應在50℃下攪拌22小時。蒸發後，用飽和碳酸氫鈉溶液處理鹽並且用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，蒸發溶劑並通過用3％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化殘渣，得到18.36克(72％)中間體b-5(R2＝H，R4＝異丁基)。
將1.81克亞硝酸鈉的10毫升水溶液在40分鐘內加入到-10℃的9.80克中間體b-5(R2＝H，R4＝異丁基)與180毫升85％磷酸的混合物中，攪拌1.5小時後，在-10℃下，將混合物加入到攪拌的10.90克硫酸銅五水合物和12.67克氯化鈉在80毫升水中形成的溶液中，混合物攪拌1.5小時，然後升溫至室溫，之後在冷卻下用氫氧化銨溶液鹼化(pH＝8)。所得溶液用醋酸乙酯萃取。乾燥並蒸發溶劑後，得到7.59克(74％)中間體b-6(R2＝H，R4＝異丁基)。
將1.63克中間體b-6(R2＝H，R4＝異丁基)，0.80克1-[[[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮，0.53克三乙胺在50毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌5小時。減壓蒸發二氯甲烷後，通過用3％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到0.58克(29％)中間體b-8(R2＝H，R4＝異丁基，R1-L-＝[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧]羰基)。
向0.23克中間體b-8(R2＝H，R4＝異丁基，R1-L-＝[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧]羰基)的30毫升乙腈溶液中加入0.20克N，N-二甲基乙二胺。該溶液在80℃下攪拌4小時。減壓蒸發乙腈後，通過用2％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到0.12克(50％)化合物56。質譜數據m/z＝634(M+H)。
實施例6化合物44的製備 向0.90克中間體b-6(R2＝H，R4＝異丁基)的2 0毫升乙腈溶液中加入0.85克N，N-二甲基乙二胺。該溶液在80℃下攪拌3小時。減壓蒸發乙腈後，產品用2％的碳酸鈉洗滌並用醋酸乙酯萃取。乾燥有機層，溶劑減壓下蒸發，並通過用1％的氨水-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化，得到0.57克(58％)中間體b-7(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝CH2CH2N(CH3)2)。
將0.65克(±反)-4-(二甲氨基)四氫-3-呋喃醇(按US3,265,711中所述的方法合成)，3.78克碳酸二丁二醯亞胺酯，1.50克三乙胺和30毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時。所得溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌後，乾燥有機層，減壓蒸發溶劑，得到0.52克(38％)(±反)-1-[[[[4-(二甲氨基)-四氫呋喃-3-基]氧]-羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮。
將0.25克中間體b-7(R1＝H，R2＝CH2CH2N(Me)2)，0.13克(±反-1-[[[[4-(二甲氨基)-四氫呋喃-3-基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮，0.07克三乙胺和15毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時。減壓蒸發二氯甲烷後，通過用4％的氨水-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到0.14克(43％)化合物44。質譜數據m/z＝677(M+H)實施例7化合物19的製備 向0.83克中間體b-6(R2＝H，R4＝異丁基)的20毫升乙腈溶液中加入0.40克N-(2-氨乙基)-吡咯烷。該溶液在80℃下攪拌4小時。減壓蒸發乙腈後，產品用2％的碳酸鈉洗滌並用醋酸乙酯萃取。乾燥有機層，溶劑減壓下蒸發，並通過用1％的在二氯甲烷中的氨洗脫而在矽膠上純化，得到0.47克(49％)中間體b-7(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝CH2CH2N(1-吡咯烷基))。
將047克中間體b-7(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝CH2CH2-(1-吡咯烷基))，0.24克1-[[[[(3S，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮，0.10克三乙胺在20毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時。減壓蒸發二氯甲烷後，通過用2％的在二氯甲烷中的氨洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到0.54克(88％)中間體b-9(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝CH2CH2-(1-吡咯烷基)，-L-R1＝[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)。
在惰性氣氛下，向0.54克(88％)中間體b-9(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝CH2CH2-(1-吡咯烷基)，-L-R1＝[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)和0.16克三乙胺的40毫升二氯甲烷溶液中加入0.22克乙醯氯。在室溫下攪拌2小時後，並用水洗滌，有機層乾燥，減壓蒸發，得到0.50克(87％)化合物19。質譜數據m/z＝744(M+H)。
實施例8化合物16的製備 向4.91克[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺醯](2-甲丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸的1，1-二甲乙基酯(根據US6,140,505製備)在40毫升無水四氫呋喃中形成的溶液中加入1.78克1，1′-硫羰基二咪唑。將該溶液回流4小時。在25℃冷卻後，加入0.88克N，N-二甲基乙胺，然後把該溶液再次回流16小時。在25℃下冷卻後，減壓蒸發四氫呋喃，加入二氯甲烷，用水洗滌，將有機相干燥並濃縮。通過用5％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到3.8克(62％)中間體c-2(R2＝H，R4＝異丁基)。質譜數據m/z＝622(M+H)，566，532。
向2.5克中間體c-2(R2＝H，R4＝異丁基)的10毫升乙酸溶液中加入0.64克溴的10毫升乙酸溶液。2小時後，粗產物濃縮，加入二氯甲烷並用飽和碳酸鉀溶液洗滌有機相。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到中間體c-3(R2＝H，R4＝異丁基)。質譜數據m/z＝620(M+H)，564，520，261。
中間體c-3(R2＝H，R4＝異丁基)用20毫升二氯甲烷稀釋後加入5毫升三氟乙酸。該溶液攪拌1小時，然後濃縮。殘渣用碳酸鉀溶液洗滌並用二氯甲烷萃取。通過用5％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到1.5克(72％)中間體c-4(R4＝H，R4＝異丁基)。
將1.5克中間體c-4(R2＝H，R4＝異丁基)，0.81克1-[[[[(3R，3aS，6aR)六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮及0.67克三乙胺在5毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌4小時。通過用5％的甲醇-二氯甲烷洗脫而直接在矽膠上純化粗產物，得到0.80克(39％)化合物16。
實施例9化合物27的製備 向0.34克化合物16在5毫升二氯甲烷中的混合物中加入0.08克碳酸氫鈉，0.15克(75％)間氯過苯甲酸。該溶液在室溫下攪拌2小時。加入水並用二氯甲烷萃取殘渣。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。通過用5％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化粗產物，得到0.09克(26％)化合物27。質譜數據m/z＝692(M+H)。
實施例10化合物11的製備 向2.32克2-氨基-N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-甲丙基)-6-苯並噻唑磺醯胺和1.0克三乙胺在二氯甲烷中形成的混合物中加入1.47克1-[[[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮。攪拌過夜後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到的殘渣通過柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，得到2.76克中間體d-1(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，-L-R1＝-[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)(88％)。
向中間體d-1(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，-L-R1＝-[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)(2.0克；3.3毫摩爾)，三乙胺(1.16克；11.5毫摩爾)在乾燥1，4-二氧六環中的混合物中加入氯代乙醯氯(429毫克；3.8毫摩爾)。所得混合物在室溫下攪拌3小時。加入另一份氯代乙醯氯(180毫克；1.5毫摩爾)並繼續攪拌3小時。蒸發溶劑後，殘渣通過柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)，得到1.57克(70％)中間體d-2(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，-L-R1＝-[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)。質譜數據(ES+)681/683(M+H)。
向中間體d-2(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，-L-R1＝-[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)(0.45克；0.66毫摩爾)的四氫呋喃溶液中加入4.6毫升40wt％的二甲胺水溶液。攪拌2小時後，蒸發四氫呋喃。用二氯甲烷萃取水層。合併的有機層經硫酸鎂乾燥。真空濃縮得到0.42g(92％)化合物11。質譜數據(ES+)690(M+H)，560。
實施例11化合物12的製備 將中間體d-2(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，-L-R1＝-[[(3R，3aS，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)的二氯甲烷溶液與1.5當量的吡咯烷混合在一起，加入碳酸鈉作為鹼。在室溫下攪拌過夜後，真空除去溶劑。殘渣經色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇)，得到76％的化合物12。質譜數據(ES+)715(M+H)。
實施例12化合物43的製備 將6.13克中間體e-1(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H)、10克碳酸鈉和水/二氧六環(1/2)的混合物加熱到80℃，加熱48小時。真空除去二氧六環。所得水相用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鎂乾燥並過濾後，濃縮合併的有機相，得到5.08克中間體e-2(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H)。質譜數據(ES+)549(M+H)，449。
向3.0克2-氨基苯並噻唑中間體e-2(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H)、1.1克三乙胺在乾燥1，4-二氧六環中的混合物中加入0.77克氯代乙醯氯。所得混合物攪拌過夜。蒸發溶劑後，殘渣通過色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)，得到2.7克(78％)中間體e-3(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H)。質譜數據(ES+)625/627(M+H)。
向0.8克中間體e-3(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H)的四氫呋喃溶液中加入8毫升40wt％的二甲胺水溶液。攪拌3小時後，蒸發四氫呋喃。用二氯甲烷萃取水層。合併的有機層經硫酸鎂乾燥。真空濃縮，得到0.58克(85％)中間體e-4(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，Ra＝Rb＝CH3)。質譜數據(ES+)634(M+H)，534。
向中間體e-4(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，Ra＝Rb＝CH3)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(10當量)。攪拌過夜後，有機相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮後得到中間體e-5(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，Ra＝Rb＝CH3)。
在0℃下，向0.35克4-氨基-2-甲基苯甲酸的二氯甲烷溶液中加入0.09克1-羥基苯並三唑和0.13克EDC。攪拌半小時後，將溫度升高到並繼續攪拌1小時以上。加入中間體e-5(R2＝H，R4＝異丁基，-A-R6＝H，Ra＝Rb＝CH3)後，反應混合物在室溫下攪拌2天。然後真空除去溶劑並將得到的殘渣通過色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，得到0.12克(29％)化合物43。質譜數據(ES+)667(M+H)。
實施例13中間體f-2的製備(R2＝H，R4＝-CH2-(2-吡啶基)) 將25克2-吡啶基甲胺在400毫升異丙醇中回流攪拌。然後滴加21克市售的2S，3S-1，2-環氧-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的200毫升異丙醇溶液。反應混合物回流攪拌過夜。溶劑蒸發後，將殘渣再溶解到二氯甲烷中並用水洗滌4次。乾燥有機層並蒸發。得到的殘渣用色譜法純化(二氯甲烷∶7N的NH3甲醇溶液，98∶2)，得到24克(84％)中間體f-2(R2＝H，R4＝-CH2-(2-吡啶基))。
實施例14化合物20的製備化合物20也可以根據流程G中描述的方法製備。具體的方法在下面的流程I中給以舉例說明。
流程I 在10℃和氮氣保護下攪拌氯磺酸(0.193公斤；1.65摩爾)並小心地加入i-1。反應混合物在90℃下攪拌3小時，停止加熱並慢慢地加入亞硫醯二氯(0.079公斤；0.66摩爾)。反應混合物在90℃下再攪拌1小時，之後冷卻到35℃並慢慢地加入200毫升醋酸乙酯。在產品開始沉澱後快速加入另一份200毫升醋酸乙酯。過濾沉澱並用200毫升醋酸乙酯和1000毫升冷水洗滌兩次。然後在NaHCO3溶液中攪拌沉澱直到pH＝7。過濾該混合物並將白色固體i-2在50℃的真空箱中乾燥(0.123公斤，80％)。(LC/MSMW+；280，282)將0.120公斤(0.36摩爾)中間體i-3、0.073公斤(0.72摩爾)三乙胺和2-甲基四氫呋喃1.150公斤)的混合物在35℃下攪拌直到反應物溶解。然後加入0.100公斤(0.36摩爾)中間體i-2，並把反應混合物在55℃下攪拌1.5小時。反應混合物用水(0.500公斤)洗滌後，，分離有機層並用0.500公斤1.5N的HCl溶液洗滌。然後分離有機層，乾燥並蒸發，得到i-4；0.208公斤(100％)。(LC/MSMW+；480，481，482)。
在40℃下將0.208公斤(0.36摩爾)中間體i-4在1公斤2-甲基四氫呋喃，0.060公斤H2O和0.110公斤乙醇的混合物中攪拌直到所有的反應物均溶解。然後加入單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物0.200公斤(0.4摩爾)。攪拌混合物並將其在60℃下加熱15分鐘，用0.400公斤Na2CO3將反應混合物鹼化直到pH＝10。得到中間體i-5和i-6。(i-5約佔70％，i-6約佔30％)。(LC/MSMW+i-5；496，497，498；MW+i-6511，513)。
在60℃下向該反應混合物中加入0.050公斤(0.43摩爾)N-(2-氨乙基吡咯烷)。該混合物在70℃下攪拌20小時，然後把漿液冷卻到40℃，滴加濃HCl(12N)直到pH＝7-8。然後觀察相的沉澱。分離有機層，蒸發並在50℃的真空乾燥爐中乾燥，得到BocN-保護的i-7；0.217公斤(93％)。(LC/MSMW+646，647，648)將0.217公斤(0.36摩爾)BocN-保護的中間體i-7在50℃下溶於1.4公斤異丙醇中，然後加入0.370升5-6N的HCl(2摩爾)，將混合物在70℃下加熱並攪拌2.5小時，之後把熱的反應混合物滴加到0.50公斤冷的(0℃-15℃)異丙醇中。過濾沉澱，用少量二異丙醚洗滌。在DIPE/甲苯(50/50)混合物中研磨微棕色的固體，然後過濾並在50℃的真空乾燥爐中乾燥，得到0.170公斤(76％)的i-7鹽酸鹽。(LC/MSMW+；546，547，548)。
將1.3g中間體i-7，0.774克1-[[[[(3S，3aR，6aS)+(3R，3a S，6aR)-六氫糠醯(furo)[2，3-b]呋喃-3-基]氧]羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(按類似於WO9967417中描述的方法製備)，0.33克三乙胺和15毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時。該粗產物用NaHCO3溶液洗滌。分離有機層，減壓蒸發溶劑。殘渣在矽膠上純化，得到0.74克(45％)化合物20。質譜數據m/z＝702(M+H)。
實施例15化合物85及其中間體的製備(R1＝異丁基) 該化合物按照流程H中描述的方法進行製備。
將11克中間體h-1(PG＝Boc，R1＝異丁基)[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[[2-(甲硫基)-苯並噻唑-6-基]磺醯]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸的1，1-二甲乙基酯溶於300毫升HCl的異丙醇溶液和100毫升二氯甲烷中並將溶液在室溫下攪拌過夜。然後濃縮反應混合物並用二氯甲烷和氫氧化鈉水溶液的混合物處理。之後有機層經MgSO4乾燥並蒸發得到8.8克(97％)脫保護的中間體N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-甲丙基)[2-(甲硫基)-苯並噻唑-6-基]磺醯胺，游離鹼形式。質譜數據m/z＝480(M+H)。
將4.15克上述中間體，2克Boc-左旋叔亮氨酸，1.17克HOBt和1.66克EDC溶於150毫升二氯甲烷中並將混合物在室溫下攪拌過夜。然後緊接著把反應混合物用NaHCO3的水溶液、鹽水洗滌，MgSO4乾燥並蒸發得到6克(100％)中間體h-2，[(1S)-1-[[[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[(2-(甲硫基)-苯並噻唑-6-基)磺醯]氨基]-1-(苯甲基)丙基]氨基]羰基]-2，2-二甲丙基]氨基甲酸的1，1-二甲乙基酯。質譜數據m/z＝693(M+H)。
將6克中間體h-2溶於100毫升HCl的異丙醇溶液中並在室溫下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物並用二氯甲烷和碳酸鈉水溶液的混合物處理。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並蒸發得到3.9克(76％)脫保護的中間體，游離鹼形式。質譜數據m/z＝593(M+H)。
將3.9克上述中間體，0.69克氯乙酸，0.98克HOBt和1.66克EDC溶於100毫升二氯甲烷中並將混合物在室溫下攪拌過夜。然後用鹽水洗滌反應混合物，經MgSO4乾燥並蒸發。通過用0-5％的甲醇-二氯甲烷洗脫而將粗化合物在矽膠上純化，得到3.72克(85％)需要的中間體h-3，2-[(氯乙醯基)氨基]-3，3-二甲基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[[2-(甲硫基)-苯並噻唑-6-基]磺醯]氨基]-1-(苯甲基)丙基]-(2S)-丁醯胺。質譜數據m/z＝669(M+H)。
將3.72克中間體h-3和1.27毫升間氟苄胺溶於DMF中並在60℃下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物並用二氯甲烷和碳酸鈉水溶液的混合物處理。之後，有機相經MgSO4乾燥並蒸發收率4.3克(100％)需要的中間體，N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[[2-(甲硫基)苯並噻唑-6-基]磺醯]氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺。質譜數據m/z＝758(M+H)。
將4.2克上述中間體，1.2克Boc2O和0.77毫升三乙胺溶於50毫升二氯甲烷中。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後加入1.2克Boc2O。5小時後，緊接著將反應混合物用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，MgSO4乾燥並蒸發。通過用2-5％的甲醇-二氯甲烷洗脫而將粗化合物在矽膠上純化，得到所需的中間體h-4，N′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[[2-(甲硫基)苯並噻唑-6-基]磺醯]氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺。質譜數據m/z＝858(M+H)。
將3.2克中間體h-4和0.92克間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)在100毫升二氯甲烷中在室溫下反應1.5小時。然後把反應混合物用碳酸鈉水溶液洗滌，MgSO4乾燥並蒸發，得到3.45克(100％)所需的中間體h-5，N′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N′-[(3-氟苯基)甲基甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[(2-(甲硫基)-苯並噻唑-6-基)磺醯]氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺。質譜數據m/z＝874(M+H)。
將0.5克中間體h-5與0.16毫升N-(2-氨乙基)吡咯烷在60℃下，在10毫升乙腈中反應1.5小時。然後蒸發反應混合物並通過用5-10％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化，得到0.24克(46％)所需的中間體，N′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[[2-[2-(吡咯烷基-1-基)乙氨基]苯並噻唑-6-基]磺醯]氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺。質譜數據m/z＝924(M+H)。
將0.15克上述中間體溶於5毫升HCl的異丙醇溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後蒸發。粗化合物通過製備HPLC純化，得到60毫克所需的最終化合物85，N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲丙基)[(2-[2-(吡咯烷基-1-基)乙基氨基-苯並噻唑-6-基]磺醯]氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺，雙三氟乙酸鹽，以TFA鹽的形式得到。質譜數據m/z＝824(M+H)。
實施例16化合物86的製備(R1＝異丁基)
將0.5克中間體h-5與0.16毫升3-(二甲氨基)丙胺在60℃下，在10毫升乙腈中反應2小時。然後蒸發反應混合物，得到0.54克(100％)所需的中間體，N′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[2-[3-(二甲氨基)丙氨基]苯並噻唑-6-基]磺醯]氨基](2-甲丙基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺。質譜數據m/z＝912(M+H)。
將0.54克上述中間體溶於10毫升HCl的異丙醇溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後蒸發。粗化合物通過製備HPLC純化，得到83毫克所需的最終化合物86，N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[2-[3-(二甲氨基)丙氨基]苯並噻唑-6-基]磺醯](2-甲丙基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺，雙三氟乙酸鹽，以TFA鹽的形式得到。質譜數據m/z＝812(M+H)。
實施例17化合物87的製備(R1＝異丁基) 將0.5克中間體h-5與0.18毫克N-甲基-N-嗎啉-4-基乙基)胺在60℃下，在10毫升乙腈中反應過夜。然後向反應混合物中再次加入0.9克N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)胺，進一步攪拌2天。然後蒸發反應混合物並通過用5％的甲醇-二氯甲烷洗脫而在矽膠上純化，得到0.6克(100％)所需的中間體，N′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[2-[N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]苯並噻唑-6-基]磺醯](2-甲丙基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺。質譜數據m/z＝954(M+H)。
將0.6克上述中間體溶於100毫升HCl的異丙醇溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後蒸發並用二氯甲烷和碳酸鈉水溶液的混合物處理。然後乾燥有機相，經MgSO4乾燥並蒸發。然後通過製備HPLC純化粗化合物，得到424毫克(60％)所需的最終的化合物87，N′-[(3-氟苯基)甲基]甘氨醯基-N-[(1 S，2R)-2-羥基-3-[[[2-[N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]苯並噻唑-6-基]磺醯](2-甲丙基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-3-甲基-左旋纈氨酸醯胺，雙三氟乙酸鹽，以三氟乙酸鹽的形式得到。質譜數據m/z＝854(M+H)。
下面的表列式(I)化合物按照以上反應流程中的一種來製備。
表1


表2


表3


表4


本發明化合物的實例列於表5。
表5 表6此外還製備了下面的化合物。根據下文所述的方法對這些化合物進行了評價。第3欄示出對於自然型病毒(IIIB)的pEC50結果。第4欄示出對於自然病毒菌株F(R13025)的pEC50結果。第5欄示出對於自然病毒菌株S(R13080)的pEC50結果。







抗病毒分析在細胞試驗中檢測本發明化合物的抗病毒活性。試驗表明，這些化合物對於自然型實驗室HIV菌株(HIV-1菌株LAI)顯示出有力的抗HIV活性。該細胞試驗根據下面的程序進行。
細胞試驗實驗方法將HIV-或mock-感染的MT4細胞在各種濃度抑制劑的存在下培養五天。在培育期結束時，在沒有任何抑制劑的對照培養皿中，所有被HIV感染的細胞均已經被複製的病毒殺死。通過測定MTT濃度測定細胞的生存能力，MTT是一種黃色的水溶性四唑染料，它只有在活細胞的線粒體中才能轉化為紫色的不溶於水的三苯基甲脂。在用異丙醇對所得三苯基甲脂晶體增溶時，監測溶液在540nm處的吸光率。該值與5天培養期結束時培養皿中殘留的活細胞數目直接相關。在受病毒感染的細胞上監測化合物的抑制活性，並以EC50和EC90表示。這些數值分別表示保護50％和90％的細胞免受病毒致病作用而需要的化合物的量。在受mock感染的細胞上測定化合物的毒性並可表示為CC50，它表示抑制50％的細胞生長而需要的化合物濃度。選擇性指數(SI)(CC50/EC50的比例)表示抑制劑的抗-HIV活性選擇性。
化合物1-4，7，9-19，21，24-26，28，33-35，37-43，45，46，49，50，56，61-64，66，68，70，71，75，79-83和88-93對於HIV-1菌株LAI的EC50值均低於50納米。這些化合物的SI為約400-高達47000以上。
化合物5，6，20，22，23，29，36，44，47，48，51-55，58，59，69，72-74，76-78和84對於HIV-1菌株LAI的EC50值為50納米-500納米。這些化合物的SI為約26-高達1900以上。
化合物27，30，31，57和60對於HIV-1菌株LAI的EC50為500納米以上。這些化合物的SI介於約13-高達183以上。
抗病毒譜由於HIV菌株會出現增加的耐藥性，所以對於本發明的化合物要檢驗其對臨床分離的具有幾個變種的HIV菌株的效能。這些變種與對蛋白酶抑制劑的抗藥性有關並導致病毒對目前市售的藥物，例如saquinavir，ritonavir，，indinavir和amprenavir產生不同程度的表型交叉抗藥性。
結果在測定本發明化合物的廣譜活性時，抗摺疊性(FR)定義為FR＝EC50(突變株)/EC50(HIV-1菌株LAI)。表7示出就抗摺疊性而言抗病毒測試的結果。從這一表可以看出，本發明的化合物能有效地抑制大量的突變株。
表7




用於這些菌株的編碼為


生物利用度使用大鼠測定本發明化合物的生物利用度。化合物經口給藥或經腹膜內給藥。給藥後動物在不同的時間點死亡，收集全部的血液並通過標準方法製備血漿。通過滴定樣品中存在的抗HI V活性而測定血漿中化合物的濃度，測定方法如上所述。另外還通過HPLC-MS測定血漿濃度。
蛋白質結合分析眾所周知，人的血清蛋白，如白蛋白(HSA)或α-1酸性糖蛋白(AAG)能結合許多藥物，從而可能導致那些化合物的有效性降低。為了測定本發明的化合物是否將受到這種結合的不利影響，在人體血漿的存在下測定化合物的抗HIV活性，從而評價蛋白酶抑制劑與那些蛋白質的結合效果。
藥物代謝動力學數據使用大鼠和狗測試化合物20，88和90的藥物代謝動力學性質。在Whistar大鼠上評價所述化合物，這些大鼠來自Iffa Credo，重量大約為350克。在給藥之前的那個晚上，對這些動物禁食(禁食時間大約為12小時)。將化合物溶於DMSO中。結果示於下表，其中涉及到化合物的口服給藥結果。血液樣品是在服用30分鐘，1小時，2小時，3小時，和沒有給藥時取的樣品。生物樣品中化合物的量通過使用LC-MS來測定。在下表中，″or″意指口服給藥，″mpk″意指毫克每千克。
結果示於表8。
表8

可以觀察到，這些化合物均具有高的血漿濃度，更準確地說是諸如化合物20的化合物，這是由於這些化合物在水中具有優良的溶解性。
權利要求
1.一種具有式(I)的化合物 和其N-氧化物，鹽，立體異構體，外消旋混合物，前藥，酯和代謝產物，其中R1和R8彼此獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基，芳基C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，或Het2C1-6烷基，R1也可以是下式表示的基團 其中R9、R10a、和R10b彼此獨立地是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-4烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-4烷基，其任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中，R9、R10a和它們所連接的碳原子一起還可以形成C3-7環烷基；當L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-時，R9也可以是氧代基；R11a是氫，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，任選單或二取代的氨羰基，任選單或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，芳氧羰基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，C3-7環烷基羰基，C3-7環烷基C1-4烷氧基羰基，C3-7環烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基羰氧基，芳基C1-4烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳氧基羰氧基，Het1羰基，Het1羰氧基，Het1C1-4烷氧基羰基，Het2羰氧基，Het2C1-4烷基羰氧基，Het2C1-4烷氧基羰氧基或者C1-4烷基，該C1-4烷基任選被芳基、芳氧基、Het2、滷素或羥基取代；其中氨基上的取代基彼此獨立地選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b是氫，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C1-6烷基氧羰基，Het1，Het2或C1-4烷基，其任選被滷素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基取代，其中氮基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R11b可以通過磺醯基連接到分子的其餘部分上；t彼此獨立地是0，1或2；R2是氫或者C1-6烷基；L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR8-C(＝O)-，-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-，-NR8-C1-6-亞烷基-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR8-S(＝O)2，其中C(＝O)基團或者S(＝O)2基團連接到NR2片斷上；並且其中亞烷基片斷任選被芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基取代；R3是C1-6烷基，芳基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，或芳基C1-4烷基；R4是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-6烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-6烷基，其任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；A是C1-6亞烷基，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)2，C1-6亞烷基-C(＝O)-，C1-6亞烷基-C(＝S)-或C1-6亞烷基-S(＝O)2-；其中連接到氮原子上的點是含所述基團的那些片斷中的C1-6亞烷基；R5是氫，羥基，C1-6烷基，Het1C1-6烷基，Het2C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基，Het2，Het2氧基，芳基，芳氧基或者氨基；並且在-A-是除了C1-6亞烷基以外的其他基團的情況下，R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基，Het1OC1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2OC1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基氧C1-4烷基，或氨基C1-4烷基；其中，R6定義中的每一個氨基均可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基為C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基，芳基羰基，芳氧基羰基，Het1，Het2，芳基C1-4烷基，Het1C1-4烷基或者Het2C1-4烷基；並且R5和-A-R6還可以與和它們連接的氮原子一起形成Het1或Het2。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1和R8彼此獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基，芳基C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基；R1也可以是下式的基團 其中R9、R10a、和R10b彼此獨立地是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-4烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-4烷基，其任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中，R9、R10a和它們所連接的碳原子一起還可以形成C3-7環烷基；R11a是氫，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7環烷基，芳基，任選單或二取代的氨羰基，任選單或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基，Het1氧基羰基，Het2氧基羰基，芳氧基羰基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，C3-7環烷基羰基，C3-7環烷基C1-4烷氧基羰基，C3-7環烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基羰氧基，芳基C1-4烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳氧基羰氧基，Het1羰基，Het1羰氧基，Het1C1-4烷氧基羰基，Het2羰氧基，Het2C1-4烷基羰氧基，Het2C1-4烷氧基羰氧基或者C1-4烷基，其任選被芳基、芳氧基、Het2、滷素或羥基取代；其中氨基上的取代基彼此獨立地選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b是氫，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，Het1，Het2或C1-4烷基，其任選被滷素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R11b可以通過磺醯基連接到分子的其餘部分上；t彼此獨立地是0，1或2；R2是氫或者C1-6烷基；L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR8-C(＝O)-，-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-，-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR8-S(＝O)2，其中C(＝O)基團或者S(＝O)2基團連接到NR2片斷上；R3是C1-6烷基，芳基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，或芳基C1-4烷基；R4是氫，C1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，單或二(C1-4烷基)氨羰基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或者C1-6烷基，其任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、單或二(C1-4烷基)氨羰基，氨基磺醯基、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、滷素或任選單或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；A是C1-6亞烷基，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)2-，C1-6亞烷基-C(＝O)-，C1-6亞烷基-C(＝S)-或C1-6亞烷基-S(＝O)2-；其中連接到氮原子上的點是含所述基團的那些片斷中的C1-6亞烷基；R5是氫，羥基，C1-6烷基，Het1C1-6烷基，Het2C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基，Het2，Het2氧基，芳基，芳氧基或者氨基；並且在-A-是除了C1-6亞烷基以外的其他基團的情況下，R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基，Het1OC1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2OC1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基OC1-4烷基，或氨基C1-4烷基；其中，R6定義中的每一個氨基均可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基為C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基，芳基羰基，芳氧基羰基，Het1，Het2，芳基C1-4烷基，Het1C1-4烷基或者Het2C1-4烷基；並且R5和-A-R6還可以與和它們連接的氮原子一起形成Het1或Het2。
3.根據權利要求1或2任一項的化合物，其中R1是氫，C1-6烷基，C2-6烯基，芳基C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基；其中，Het1是具有5或6個環單元的飽和或部分不飽和單環雜環，它包含一個或多個選自氮、氧或者硫的雜原子環單元並且在一個或多個碳原子上任選被取代。
4.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-。
5.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中L是-O-C(＝O)-。
6.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中L是-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，其中亞烷基片斷任選被芳基，芳基C1-4烷基，Het1，Het2，Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基取代。
7.根據權利要求1-6任一項的化合物，其中R1是Het1，Het1C1-6烷基，Het2或Het2C1-6烷基。
8.根據權利要求7的化合物，其中R1是Het1或Het2。
9.根據權利要求8的化合物，其中R1是Het1。
10.根據權利要求9的化合物，其中R1是六氫-糠醯(furo)[2，3-b]-呋喃基。
11.根據權利要求10的化合物，其中R1是四氫呋喃基。
12.根據權利要求1-6任一項的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，R1是下式所示的基團 R9是氧，R10a和R10b彼此獨立地是，氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選被芳基、Het1、Het2、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、羥基或者任選單或者二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基選自C1-4烷基，R11a是芳基C1-4烷基，或者任選被芳基或滷素取代的C1-4烷基，和R11b是氫或者C1-6烷氧基羰基。
13.根據權利要求12的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是芳基C1-4烷基，其中所述芳基被滷素取代，和R11b是氫或C1-6烷氧基羰基。
14.根據權利要求13的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是間氟苄基，R11b是氫或C1-6烷氧基羰基。
15.根據權利要求14的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是間氟苄基，R11b是氫。
16.根據權利要求14的化合物，其中L是-O-C1-6亞烷基-C(＝O)-或者-NR8-C1-6亞烷基-C(＝O)-，和R1是如下式的基團 其中R9是氧，R10a和R10b是氫，R11a是間氟苄基，R11b是叔丁基氧羰基。
17.根據權利要求1-16任一項的化合物，其中R3是芳基C1-4烷基。
18.根據權利要求17的化合物，其中R3是芳基CH2-。
19.根據權利要求18的化合物，其中R3是苄基。
20.根據權利要求1-19任一項的化合物，其中R4是C1-6烷基。
21.根據權利要求20的化合物，其中R4是丁基。
22.根據權利要求21的化合物，其中R4是異丁基。
23.根據權利要求1-22任一項的化合物，其中A是C1-6亞烷基，-C(＝O)-或者C1-6亞烷基-C(＝O)-；其中連接到氮原子上的點是含所述基團的那些片斷中的C1-6亞烷基；R5是氫，C1-6烷基，Het1C1-6烷基，Het2C1-6烷基，氨基C1-6烷基，其中氨基可以任選被C1-4烷基單或二取代；和在-A-是-C(＝O)-的情況下，R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧或者Het2氧，芳基，Het1C1-4烷基，Het1氧C1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2氧C1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基氧C1-4烷基，或氨基C1-4烷基；和在-A-是C1-6亞烷基的情況下，R6是氨基，C1-6烷氧基，Het1，Het1氧或者Het2氧；和在-A-是C1-6亞烷基-C(＝O)-的情況下，R6是C1-6烷氧基，Het1，Het1氧或Het2氧，芳基，C1-6烷基，Het1C1-4烷基，Het1氧C1-4烷基，Het2C1-4烷基，Het2氧C1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基氧C1-4烷基，或氨基C1-4烷基；其中，R6定義中的每一個氨基均可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基，芳基羰基，芳氧基羰基，Het1，Het2，芳基C1-4烷基，Het1C1-4烷基或者Het2C1-4烷基；和R5和-A-R6與和它們連接的氮原子一起還可以形成Het1，其中Het1被至少一個橋氧基取代。
24.根據權利要求23的化合物，其中R5是氫或C1-6烷基。
25.根據權利要求24的化合物，其中R5是氫。
26.根據權利要求24的化合物，其中R5是甲基或乙基。
27.根據權利要求26的化合物，其中R5是甲基。
28.根據權利要求23的化合物，其中A是C1-6亞烷基。
29.根據權利要求28的化合物，其中A是亞乙基。
30.根據權利要求1-29任一項的化合物，其中R6是Het1。
31.根據權利要求30的化合物，其中R6是Het1C1-4烷基。
32.根據權利要求30的化合物，其中R6是吡咯烷基或吡咯烷基C1-4烷基。
33.根據權利要求32的化合物，其中R6是吡咯烷基乙基。
34.根據權利要求1-29任一項的化合物，其中R6是氨基，其中每一個氨基可以任選被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，芳基，芳羰基，芳氧基羰基，Het1，Het2，芳基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，或Het2C1-4烷基。
35.根據權利要求34的化合物，其中R6是氨基，其中每一個氨基被兩個選自C1-4烷基的取代基取代。
36.根據權利要求35的化合物，其中R6是二甲基氨基。
37.根據權利要求1的化合物，該化合物具有如下化學式(1-苄基-3-{[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯並噻唑-6-磺醯基]-異丁基氨基}-2-羥丙基)-氨基甲酸的六氫糠醯(furo)-[2，3-b]呋喃-3-基酯(1-苄基-3-{[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯並噻唑-6-磺醯基]-異丁基氨基}-2-羥丙基)-氨基甲酸的四氫呋喃-3-基酯1-苄基-2-羥基-3-{異丁基-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯並噻唑-6-磺醯基]氨基}-丙基)-氨基甲酸的六氫糠醯(furo)-[2，3-b]呋喃-3-基酯[1-苄基-3-({2-[(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基]苯並噻唑-6-磺醯基]-異丁基氨基)-2-羥丙基]-氨基甲酸的六氫糠醯(furo)-[2，3-b]呋喃-3-基酯[1-苄基-3-({2-[(1-乙基吡咯烷-2-基甲基)氨基]-苯並噻唑-6-磺醯基}-異丁基氨基)-2-羥丙基]氨基甲酸的六氫糠醯(furo)-[2，3-b]呋喃-3-基酯
38.權利要求1化合物的製備方法，所述化合物是根據流程G製備的 該方法包括a)使苯並噻唑衍生物g-1與氯磺酸反應，隨後與亞硫醯二氯反應得到中間體g-2；b)使所述中間體g-2與中間體g-3反應，生成中間體g-4，其中PG為保護基；c)使中間體g-4轉化成中間體g-5和g-6；d)用式HN(R5)A-R6表示的化合物對中間體g-5和g-6進行衍生，並隨後脫保護得到中間體g-7；e)然後中間體g-7可以與式R1-L-(離去基團)表示的中間體反應得到化合物g-8。
39.根據權利要求38的方法，其中保護基是Boc。
40.根據權利要求38或39中任一項的方法，其中步驟(c)是用適合的反應物進行的，該反應物選自間氯過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物。
41.一種藥物組合物，包括有效量的至少一種權利要求1-37任一項要求的化合物和藥學上可允許的賦形劑。
42.在感染有逆轉錄酶病毒的哺乳動物中抑制耐多種藥物的逆轉錄酶病毒蛋白酶的方法，包括給需要這種抑制作用的所述哺乳動物以有效量的至少一種權利要求1-37任一項的化合物。
43.處理或者治療哺乳動物的感染或與耐多種藥物逆轉錄酶病毒感染有關的疾病的方法，包括給所述哺乳動物以有效量的至少一種權利要求1-37任一項的化合物。
44.抑制耐多種藥物逆轉錄酶病毒複製的方法，包括使逆轉錄酶病毒與有效量的至少一種權利要求1-37任一項的化合物接觸。
45.權利要求42、43或44的方法，其中所述逆轉錄酶病毒是人體免疫缺陷性病毒。
46.權利要求1-37任一項的化合物作為藥物的用途。
47.權利要求1-37任一項的化合物在製備藥物方面的用途，所述藥物用於處理和治療哺乳動物的感染或與耐多種藥物逆轉錄酶病毒感染有關的疾病。
48.權利要求1-37任一項的化合物在製備藥物方面的用途，所述藥物用於在感染有逆轉錄酶病毒的哺乳動物中抑制耐多種藥物的逆轉錄酶病毒蛋白酶。
49.權利要求1-37任一項的化合物在製備藥物方面的用途，所述藥物用於耐多種藥物逆轉錄酶病毒的複製。
50.根據權利要求47-49任一項的用途，其中，逆轉錄酶病毒是人體免疫缺陷性病毒。
51.根據權利要求1的化合物，其中化合物為表8所列化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，其N－氧化物，鹽，立體異構體，外消旋混合物，前藥，酯以及代謝產物，其中R
文檔編號C07D493/04GK1525962SQ02804982
公開日2004年9月1日 申請日期2002年2月14日 優先權日2001年2月14日
發明者D·L·N·G·祖爾萊勞克斯, P·T·B·P·維格林克, D·格特曼, W·G·費許倫, S·文德維勒, M·-P·德貝圖內, J·O·A·德克爾佩爾, S·L·C·穆爾斯, H·A·德科克, M·C·J·弗茨, A 德克爾佩爾, B P 維格林克, C 穆爾斯, D L N G 祖爾萊勞克斯, J 弗茨, さ滷賜寄, 德科克, 攣, 羋, 費許倫 申請人:泰博特克藥品有限公司