一種碘橋雙核鉑配合物的製備方法
2023-04-22 22:41:16 3
專利名稱：一種碘橋雙核鉑配合物的製備方法
技術領域：
本發明屬於無機藥物化學領域，涉及一種碘橋雙核鉑配合物的合成方法。
背景技術：
癌症已經成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢，癌症在美國已 經成為最主要的死亡因素，在我國癌症死亡率在城市中佔各種死因的首位。因而 我國已把抗癌藥物的研究列為新藥開發的最重要的戰略性課題之一，研究新型的 具有高效、低毒、高選擇性的抗癌藥物成為藥物研究工作者長期的目標和任務。
1979年經美國食品和醫藥管理局(FDA)批准，順鉑成為第一個用於臨床治療 某些癌症的金屬配合物藥物。現今順鉑己成為世界上用於治療癌症最為廣泛的3 種藥物之一，除治療睪丸腫瘤及卵巢癌外，順鉑還用於黑色素瘤、頭頸部癌和非 小細胞肺癌(NSCLC)等十幾個癌種。到目前為止，除碳鉑(順式l， l一環丁二羧 酸二氨合鉑(II))，於1986年獲批准廣泛地應用於臨床外，近幾年分別還有其 它幾個鉑配合物在少數幾個國家獲批准上市例如，草酸鉑或奧沙利鉑(順式一 草酸(反式一(一)一l， 2—環己二胺)合鉑(II))，在法國和其他歐洲國家獲批准 用於治療結(直)腸癌等；奈達鉑或254—S (順式一乙醇酸二氨合鉑(II))，在
日本獲批准用於治療頭頸部腫瘤等；樂鉑(環丁垸乳酸鹽二甲胺合鉑(n))，在
德國獲批准用於治療食道癌等。儘管這些藥物在治療癌症方面起到非常重要作 用，但是它們有一些毒副作用，患者會產生抗藥反應，抗腫瘤譜不廣等。其原因
在於這些藥物分子太小，只能識別2到3個鹼基部分，特異性不夠高，容易損傷 正常細胞的DNA;而且由於小，有利於它們與靶分子結合的作用力也不多；它們 與DNA單加合(即只發生脫掉一個Cl—的水解而與DNA結合)後，會引起DNA結構 變化(如從B型變為Z型)，變化後的結構與藥物的作用效率降低很多。
為了克服這些缺點，近年來雙核鉑配合物被嘗試用作抗腫瘤藥物，研究結 果表明該類配合物在用作抗腫瘤藥物方面具有良好的發展前景。現有的雙核鉑類 配合物大多都是以二胺作為橋基形成的單橋配合物，Farrell的實驗室在這方面做了大量工作，他們發現雙核鉑配合物l、 2和3對一些已對順鉑產生抗藥性的
鼠與人類的腫瘤都表現出特別有效的活性。我們課題組發現了一種碘橋雙核鉑類
配合物(二ai-碘)'af-二碘'二(環己胺)合二鉑(II))對卵巢癌具有明顯的抑 製作用，對結腸癌也具有一定的抑制作用，但其毒性明顯小於順鉑和卡鉑(順鉑 cisplatin和卡鉑carboplatin的LDso分別是14， 150 mg/kg)(中國專利號 ZL200410091159.5)。這也表明碘橋雙核鉑類配合物是一類具有發展前景的鉑類 抗腫瘤藥物。可見，研究碘橋雙核鉑類配合物是合成方法具有重要的意義。
迄今為止，現有文獻報導的碘橋雙核鉑類配合物都是通過兩步合成的，而本 專利涉及的碘橋雙核鉑類配合物的合成可以通過一步實現。
'NH,——(CH2)^)~NH,— Pt—NH;) , 、
NH3
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1
NH2~~(CH3)4~NH2—Pt—Cl 2(《raw)
NH3——(CH2)4~NH2—Pt—Cl 3
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發明內容
本發明的目的是提供一種新的碘橋雙核鉑類配合物的合成方法； 本發明所述的碘橋雙核鉑類配合物，分子式為[Pt(A)I2]2，分子結構式為:
其中取代基A為仲胺和叔胺。
其中特別優選的碘橋雙核鉑類配合物的化學名稱是
化合物a: 二 (『碘)'af-二碘'二 (N, N-二甲基乙胺)合二鉑(II)，
5
H
NI￡IN
a化合物b: 二 (p-碘)'af-二碘'二 (二丙胺)合二鉑(II)， 化合物C: 二 (r碘)af-二碘*二 (N-甲基苯胺)合二鉑(II)， 本發明的碘橋雙核鉑類配合物的製備方法，化學反應式如下formula see original document page 6
其中A為含有仲胺或叔胺的化合物，這些化合物包括N，N-二甲基乙胺，二丙 胺，N-甲基苯胺。 本發明的製備方法，步驟為
步驟l、氯亞鉑酸鉀溶於水中，加入碘化鉀溶液反應，過濾掉沉澱物，得
濾液；
步驟2、加化合物A到濾液中反應，得到沉澱物； 步驟3、洗滌沉澱物。
本發明的製備方法，具體步驟如下
步驟l、將氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20~60毫升/分鐘的注 入量加入碘化鉀溶液，在20 40。C下反應20 50分鐘後，過濾；
步驟2、在攪拌條件下，以10 60毫升/分鐘的注入量加入取代基A到濾 液中，在20 60。C下反應20 120分鐘，過濾得到的沉澱物；
步驟3、順序分別用水、乙醇和乙醚洗滌沉澱物，然後真空條件下烘乾， 以上步驟中，氯亞鈾酸鉀碘化鉀化合物A=lmmol: 8~15 mmol: 2~6 mmol;
本發明最優選的製備方法見本發明實施例。
本發明的比現有技術純度高，收率高，質量穩定，同時製備方法工藝簡單， 操作方便，成本低廉，適合工業化生產。
本發明的有關優點如下現有文獻報導的碘橋雙核鉑類配合物都是通過兩 步合成的，而本專利涉及的碘橋雙核鉑類配合物的合成可以通過一步實現，使合 成大大簡化。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發明 實施例12 發明所述配合物(a) GH3Z 的製備將市售氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入碘化 鉀溶液，在3(TC下反應35分鐘後，過濾，在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注 入量加入N，N-二甲基乙胺到濾液中，三者的反應摩爾比為氯亞鉑酸鉀碘化 鉀N,N-二甲基乙胺4mmol:8mmol:3.0mmo1,在40 。C下反應80分鐘，過濾 得到的沉澱物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然後真空條件下烘乾。 實施例22 發明所述配合物(b) CHS-(CH2)2 的製備
將市售氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入碘化 鉀溶液，在30。C下反應35分鐘後，過濾，在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注 入量加入二丙胺到濾液中，三者的反應摩爾比為氯亞鉬酸鉀碘化鉀二丙胺 =lmmol: 11 mmol: 5.0mmol,在50 。C下反應100分鐘，過濾得到的沉澱物順序 分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然後真空條件下烘乾。 實施例32 發明所述配合物(c) CH3 的製備
將市售氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入碘化
鉀溶液，在3(TC下反應35分鐘後，過濾，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注
入量加入N-甲基苯胺到濾液中，三者的反應摩爾比為氯亞鉑酸鉀碘化鉀N-
甲基苯胺-lmmol: 11.5 mmol: 5.0 mmol，在25°C下反應110分鐘，過濾得到的
沉澱物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然後真空條件下烘乾。
表1配合物的元素分析數據
配合物^ 實驗值(理論值)(％)
cNHPt
棕紅9.212.702.1137.46
(9.20)(2.68)(2.12)(37.37)
棕紅13.112.462.7635.48
(13.10)(2.55)(2.75)(35.46)屮 15.11 2.51 1.63 35.12
c 棕紅
(15.12;) (2.52) (1.63) (35.08)
表2配合物的紅外光譜數據(cm、KBr壓片)
配合物^NH"P"(t)a)
33243-177142 167470
b32091510180145 160470
c3245 32021561187147 165476
a)t:端基模式;b)b:橋基模式
表3配合物的核磁共振氫譜(以CDCl3為溶劑) 配合物 化學位移(S， ppm)
a 2.46(m,-Ci/rCH3,4H)， 2J2(s, -CH3， 12H)， L12(t, -CH2-C7^，
6H)，
b U2(t, -CH3, 12H), 2.81(t, -C7/rCH2-CH3, 8H), 1.65(t,
-CH2-Of2-CH3, 8H), 2.14(t， -NH-, 2H)， c 6.70-7.35 (m， Ar-H, 10H), 2.92(s, -CH3, 6H), 3.90(br，陽NH-, 2H)
權利要求
1、一種結構如下式的雙核鉑配合物的製備方法，式中A為仲胺或叔胺取代基，其特徵在於，包括以下步驟步驟1、氯亞鉑酸鉀溶於水中，加入碘化鉀溶液反應，過濾掉沉澱物，得濾液；步驟2、加化合物A到濾液中反應，得到沉澱物；其中所述化合物A為含有仲胺或叔胺的化合物。
2、 權利要求l的製備方法，其特徵在於，還包括洗滌步驟2得到的沉澱物的步 驟。
3、 權利要求1的製備方法，其特徵在於，其中所述化合物A選自N,N-二甲基 乙胺，二丙胺，N-甲基苯胺。
4、 權利要求l的製備方法，其特徵在於，步驟如下步驟l、將氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20 60毫升/分鐘的注 入量加入碘化鉀溶液，在20 40。C下反應20 50分鐘後，過濾；步驟2、在攪拌條件下，以10~60毫升/分鐘的注入量加入取代基A到濾 液中，在20 60。C下反應20 120分鐘，過濾得到的沉澱物；步驟3、順序分別用水、乙醇和乙醚洗滌沉澱物，然後真空條件下烘乾， 以上步驟中，氯亞柏酸鉀碘化鉀化合物A-lmmol:8 15mmol:2 6mmol;
5、 權利要求l的製備方法，其特徵在於，其中的化合物a: 二(p-碘》af-二碘-二 (N,N-二甲基乙胺)合二鉑(II)，製備步驟如下將氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶 液，在30。C下反應35分鐘後，過濾，在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量 加入N，N-二甲基乙胺到濾液中，三者的反應摩爾比為氯亞鉑酸鉀碘化鉀N, N-二甲基乙胺4mmo1: 8 mmol :3.0 mmol，在40 °C下反應80分鐘，過濾得到 的沉澱物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然後真空條件下烘乾。
6、 權利要求1的製備方法，其特徵在於，其中的化合物b: 二(『碘》af-二碘二 (二丙胺)合二鉑(n)，製備步驟如下-將氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶 液，在3(TC下反應35分鐘後，過濾，在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量 加入二丙胺到濾液中，三者的反應摩爾比為氯亞鉑酸鉀碘化鉀二丙胺 =lmmol: 11 mmol: 5.0mrno1,在50 °C下反應100分鐘，過濾得到的沉澱物順序 分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然後真空條件下烘乾。
7、 權利要求1的製備方法，其特徵在於，其中的化合物c: 二(p-碘》af-二碘二 (N-甲基苯膨合二鉑(II)，製備步驟如下將氯亞鉑酸鉀溶於水中，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶 液，在3(fC下反應35分鐘後，過濾，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量 加入N-甲基苯胺到濾液中，三者的反應摩爾比為氯亞鉑酸鉀碘化鉀N-甲基 苯胺=1腿01: 11.5 mmol: 5.0 mmol,在25°C下反應110分鐘，過濾得到的沉澱 物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然後真空條件下烘乾。
全文摘要
本發明涉及一種碘橋雙核鉑配合物的製備方法，其結構通式如右式中取代基A為仲胺和叔胺，所述方法步驟為步驟1.氯亞鉑酸鉀溶於水中，加入碘化鉀溶液反應，過濾掉沉澱物，得濾液；步驟2.加化合物A到濾液中反應，得到沉澱物。
文檔編號C07F15/00GK101619079SQ20091016287
公開日2010年1月6日 申請日期2009年8月7日 優先權日2009年8月7日
發明者張金超, 楊夢甦 申請人:城大研究院(深圳)有限公司