製備4－芳基－煙醯胺衍生物的方法

2023-04-23 02:42:51 2

專利名稱：製備4－芳基－煙醯胺衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備通式I的化合物的方法 其中R1和R1』獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環狀叔胺基團；R3各自彼此獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環基團。
式I的化合物是用於製備通式II的治療活性化合物的有價值的中間體 其中
R1和R1』獨立地是氫、低級烷基、烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環狀叔胺基團；R3各自獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環；R5和R5』彼此獨立地是氫、低級烷基或與碳原子一起形成環烷基；R6和R6』彼此獨立地是氫、滷素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R6和R6』可以一起是任選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R3)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R3)(CH2)m-；n是0-4；且m是1或2。
在EP-A-1035115中對式II的化合物進行了描述，如N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。
這些式II的化合物是神經激肽1(NK-1，P物質)受體的拮抗劑。已經表明哺乳動物速激肽P物質的中樞和外周作用與包括偏頭痛、類風溼性關節炎、哮喘和炎性腸病在內的許多炎性病症以及催吐反應的介導和中樞神經系統(CNS)病症如帕金森氏病的調節有關。此外，這些化合物可用於治療疼痛、頭痛，尤其是偏頭痛、阿耳茨海默氏病、多發性硬化、嗎啡戒斷的減弱、心血管改變、水腫，如由於熱損傷造成的水腫、慢性炎性疾病如類風溼性關節炎、哮喘/支氣管高反應性和包括過敏性鼻炎在內的其它呼吸疾病、包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病在內的腸的炎性疾病、眼睛損傷和眼睛炎性疾病。此外，這些化合物還可用於治療許多生理學病症，包括中樞神經系統病症如焦慮、抑鬱和精神病。神經激肽-1受體拮抗劑還可用於治療暈動病、用於治療誘導的嘔吐和用於降低順鉑-誘導的嘔吐。
無論所討論的術語是單獨出現還是組合出現，都使用本說明書中所用一般術語的如下定義。
這裡所用的術語「低級烷基」表示包含1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基等等。優選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。
術語「低級烷氧基」表示其中烷基殘基的定義如上所述並且通過一個氧原子進行連接的基團。
術語「滷素」表示氯、碘、氟和溴。
術語「環烷基」表示包含3-6個碳原子的飽和碳環基團。
術語「環狀叔胺」表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
術語「5或6元雜環基」表示例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
式II的化合物例如可以根據EP-A-1035115來進行製備。
已知(EP-A-1035115)式I的本發明化合物可以用下面流程

圖1所述的方法來進行製備
流程圖1 這種製備通式I化合物的方法的收率很高，但是需要使用昂貴的起始材料。此外，該方法中的關鍵步驟是通過格利雅反應用R1R1』C6H3MgCl對吡啶進行取代反應。該反應能否成功進行取決於芳環上的取代模式。在吸電基團降低了格利雅試劑的反應性的情況中，必需進行Suzuki型反應(Suzuki偶合)。
因此，本發明的根本問題是提供一種製備式I化合物的方法，該方法優選用于格利雅反應不能進行或進行的不好的情況中。該方法還可用於合成另外的NK1受體拮抗劑。
本發明用如流程圖2所示的製備式I化合物的方法解決了該問題
流程圖2 在流程圖2中，取代基R1、R1』和R2的定義如上所述。
通過將2-氯乙醯胺與吡啶反應而以高收率獲得了式X的化合物。
在A.R.Katritzky，N.E.Grzeskowiak和J.Alvarez-Builla，J.C.S.Perkin I，1981，1180-1185中對該反應進行了描述。
式XIII化合物的製備由兩步組成 步驟1)將3，3-二甲氧基丙腈(XII)和式XI化合物的溶液加入到位於醇如低級烷基醇、環烷基醇，優選甲醇中的甲醇鈉中，同時將其內部溫度保持在低於30℃，優選低於20℃的溫度下。將該反應混合物在20-30℃，優選22-25℃的溫度下攪拌5至20小時，優選10至12小時。
步驟2)然後，在10-30℃，優選15-25℃的溫度下將一種酸例如乙酸、H2SO4或HCl加入到該反應混合物中。在將所得的混合物攪拌5至180分鐘，優選30至60分鐘後，以良好的收率得到了式XIII的化合物。
本發明製備式I化合物的方法包括的步驟有a)將式X的化合物 與式XIII的化合物進行反應， 從而形成下式的化合物， 其中取代基的定義如上所述。
步驟a)更詳細的描述如下所述步驟a1)該反應是在有機溶劑，如醚、酮或醇，優選醇，更優選甲醇中進行的。在約10至50℃，優選20至30℃下，用有機鹼如三乙胺對該反應混合物進行處理。將該反應混合物攪拌0.5至12小時，優選2小時並將其真空濃縮。
步驟a2)然後，將該殘餘物用有機溶劑如二氯甲烷吸收，用(氯亞甲基)二甲基氯化銨(Vilsmeiers試劑)對其進行處理並將其加熱至30至60℃，優選45℃加熱0.5至5小時，優選1小時。為了除去所有的揮發性物質，將該混合物在真空下濃縮。
步驟a3)將所得的殘餘物直接或通過溶解於高沸點溶劑如二甲苯、甲苯、苯醚中加熱至150至240℃，優選170至200℃，最優選180-190℃加熱10至60分鐘，優選15分鐘，將其冷卻至10至30℃，優選20-25℃並將其溶解於有機溶劑中，通過用水萃取來對其進行純化。進行層分離。在真空下蒸發掉有機相，得到下式的產物 b)將式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能團轉化成離去基團P 其中P是滷素或-O-SO2CF3。
式XVI化合物與包含離去基團的試劑例如POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的反應在有機溶劑例如二氯甲烷、三氟甲基苯或氯苯中、在約40至80℃，優選約50℃下進行60至240分鐘，優選80分鐘。
c)通過使用HR2而用R2取代式XVI化合物的離去基團P，從而形成其中取代基R1、R1』和R2的定義如上所述的式XVI的化合物 步驟c)優選在有機溶劑例如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、甲苯或其混合物中、在約60至150℃，優選90至120℃，最優選112℃下進行10至240分鐘，優選20至120分鐘，最優選30至60分鐘。將該混合物冷卻並用酸，如硫酸、乙酸或鹽酸進行處理。
d)對式XVI的腈官能團進行水解，從而形成式I的化合物。
步驟d)在含有或不含有機溶劑的酸性介質，例如H2SO4、HCl或乙酸中，在50至140℃，優選60至90℃，最優選70℃下進行1至8小時，優選2小時。
根據本發明的優選實施方案，R1和R1』彼此獨立地是低級烷基、烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；P是滷素且R2是下式的環狀叔胺基團 其中R4如上所述。
根據本發明一個更優選的實施方案，R1和R1』彼此獨立地是氫、低級烷基、烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；P是氯且R2是嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基或1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基。
根據本發明另一個更優選的實施方案，本發明的方法被用於製備6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙醯胺、6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙醯胺和6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙醯胺。
用下面的實施例1至14對本發明的優選實施方案進行更詳細的描述。
實施例16-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺a)氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓將50.00g(524.01mmol)2-氯乙醯胺混懸於100ml乙腈中。向其中加入41.45g(524.01mmol)吡啶並將該混懸液在90℃下加熱10小時。將該混懸液冷卻至22℃，抽濾並用100ml己烷對其進行洗滌。在用乙醇重結晶後，得到無色晶體形式的產物氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓(79.10g)，m.p205.2℃。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).5.50(s，2H)，7.72(s，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.32(s，1H)，8.64-8.68(m，1H)，9.04(d，2H)。
b)2-甲醯基-3-鄰-甲苯基-丙烯腈將13.19g(110.00mmol)3，3-二甲氧基丙腈和12.39g(100.00mmol)鄰-甲基苯甲醛的溶液加入到23.40g(130.00mmol)位於22.0ml甲醇中的甲醇鈉中並將其內部溫度保持在低於20℃的溫度下。將該反應混合物在22-25℃下攪拌一整夜並將其真空濃縮(旋轉蒸發器，40℃和20mbar)。在15-25℃下向其中加入100.00ml HCl(25％)並將所得的混合物攪拌60分鐘。將沉澱抽濾出，用30ml甲醇(被預冷卻至-20℃)洗滌並將其真空乾燥，得到16.14g淡黃色晶體形式的2-甲醯基-3-鄰-甲苯基-丙烯腈，m.p.81.5℃。
H1NMR(300MHz，DMSO，ppm).2.51(s，1H)，7.41-7.58(m，3H)，8.06(d，1H)，8.76(s，1H)，9.74(s，1H)。MS(EI)m/e＝171([M]30)，156(100)，143(23)，115(46)。
c)6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈將1.726g(10.0mmol)氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和1.712g(10.0mmol)2-甲醯基-3-鄰-甲苯基-丙烯腈在24.8ml甲醇中的溶液用1.05g(10.4mmol)三乙胺在20-30℃下進行處理。將該反應混合物攪拌2小時並將其真空濃縮(旋轉蒸發器，40℃和20mbar)。將殘餘物用50ml二氯甲烷吸收，用2.56g(20.0mmol)(氯亞甲基)二甲基氯化銨(Vilsmeiers試劑)處理並將其在45℃下加熱1小時。為了除去所有揮發性組分，將該混合物在真空下濃縮(旋轉蒸發器，40℃和20mbar)。將殘餘物加熱至180-190℃加熱15分鐘，冷卻至20-25℃並將其在80.0ml二氯甲烷和80.0ml水之間進行分配。進行層分離。將有機相真空蒸發，得到1.37g無定型狀產物6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.30(s，3H)，6.54(s，1H)，7.18(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.92(s，1H)。NH？MS(ISP)211([M+H+]100)。
d)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈將2.5g(11.89mmol)6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈、3.64g(23.78mmol)磷醯氯在10.0ml二氯甲烷中的混合物在50℃下加熱80分鐘。將該混合物冷卻至20-25℃，傾倒到水中，同時將其內部溫度維持在20-30℃，通過加入80.0ml二氯甲烷對其進行萃取。在真空下蒸發掉有機溶劑，得到2.9g 6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈粗品，用矽膠色譜對其進行純化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，得到2.4g產物，m.p.112.4℃。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，7.16(s，1H)，7.30-7.41(m，4H)，8.74(s，1H)。MS(ISP)229([M+H+]100)。
e)6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈將500mg(2.1865mmol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈溶解於10.0ml甲苯中並將其加熱至112℃。在該溫度下，向其中加入762mg(8.746mmol)嗎啉並將該混合物再攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至20-25℃並用900mg硫酸(95％)對其進行處理。將有機相用5ml水進行洗滌(水相的pH為7-7.5)。在真空下蒸發，得到530mg白色泡沫形式的6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈。
H1NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，3.65-3.68(m，4H)，3.77-3.82(m，4H)，6.47(s，1H)，7.15-7.35(m，4H)，8.48(s，1H)。MS(ISP)280([M+H+]100)。
f)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺將500mg(1.79mmol)6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈粗品、0.5ml甲苯和475mg硫酸(95％)的混合物在70℃下加熱2小時。將該混懸液冷卻至20-25℃並用5ml水終止反應。向其中加入5ml乙酸乙酯，然後向其中加入710mg氫氧化鈉在2ml水中的溶液。將有機相真空蒸發，得到700mg無色的固體。在用矽膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶2)後，得到490mg無色晶體形式的6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，m.p.144-145℃。
H1NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.15(s，3H)，3.62-3.64(m，4H)，3.80-3.82(m，4H)，5.0-5.3(br，2H)，6.30(s，1H)，7.2-7.37(m，4H)，8.94(s，1H)。MS(EI)m/e＝297([M]64)，266([M-CH2OH]100)。
實施例26-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙醯胺a)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈將500mg(2.1865mmol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈溶解於10.0ml甲苯中並將其加熱至112℃。在該溫度下，向其中加入2.19g(21.865mmol)1-甲基哌嗪並將該反應混合物再攪拌60分鐘。將該混合物冷卻至50℃並將其在減壓下濃縮。在20-25℃下向所得的殘餘物中加入5ml甲苯，然後向其中加入900mg硫酸(95％)。將有機相用5ml水進行洗滌。真空蒸發，得到520mg米色泡沫形式的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈。
H1NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46-2.52(m，4H)，3.70-3.73(m，4H)，6.48(s，1H)，7.15-7.37(m，4H)，8.46(s，1H)。MS(ISP)293([M+H+]100)。
b)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙醯胺將480mg(1.642mmol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈用3.8ml硫酸(90％)進行處理並將其在80℃下加熱1小時。將該混合物冷卻至20-25℃並用20ml乙酸乙酯對其進行處理。向其中加入2.0g氫氧化鈉溶液(28％)並將有機相用6ml水進行洗滌。真空蒸發，得到380mg淡黃色晶體泡沫形式的6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙醯胺。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.45-2.52(m，4H)，3.67-3.73(m，4H)，5.01-5.28(b，2H)，6.31(s，1H)，7.20-7.36(m，4H)，8.93(s，1H)。MS(ISP)332([M+H+]100)。
實施例36-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙醯胺a)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈將500mg(2.1865mmol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈、1.478g(10.9325mmol)硫代嗎啉1，1-二氧化物和5ml乙酸乙酯的混合物在80℃下加熱12小時。將該混合物冷卻至20-25℃並用7.5ml乙酸乙酯，然後用5.0ml水對其進行處理。將有機相用5.0ml水進行洗滌並將其在減壓下濃縮。用二氯甲烷/己烷1∶2結晶，得到450mg米色晶體形式的6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈，m.p.182.7℃。
H1NMR(300MHz CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，3.07-3.11(m，4H)，4.24-4.28(m，4H)，6.63(s，1H)，7.14-7.41(m，4H)，8.52(s，1H)。MS(ISP)328([M+H+]100)。
b)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙醯胺將400mg(1.222mmol)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈用400mg硫酸(95％)稀釋並將其在70℃下加熱2小時。將該混合物冷卻至20-25℃，用5ml乙酸乙酯，然後用600mg氫氧化鈉的2ml水溶液進行處理。將有機相用2ml水洗滌兩次，減壓濃縮，得到360mg白色晶體形式的6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙醯胺，m.p.239.7℃。
H1NMR(300MHz，DMSO，ppm).2.11(s，1H)，3.07-3.18(m，4H)，4.06-4.17(m，4H)，6.77(s，1H)，7.06-7.26(m，6H)，8.40(s，1H)。MS(ISP)346([M+H+]100)。
實施例46-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-對-甲苯基進行合成，從而得到6-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).2.37(s，3H)，6.40(s，1H)，7.33(d，2H)，7.45(d，2H)，8.35(s，1H)，12.71(s，1H)。MS(EI)m/e＝210([M]15)，86(100)，58(30)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-對-甲苯基按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-甲基苯甲醛來進行合成。
實施例54-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(2-氯-苯基)進行合成，從而得到4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).6.59(s，1H)，7.26-7.55(m，5H)，7.92(s，1H)。MS(ISP)231([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(2-氯-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和鄰-氯-苯甲醛來進行合成。
實施例64-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-氯-苯基)來進行合成，從而得到4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.46(s，1H)，7.59(s，4H)，8.38(s，1H)，12.81(s，1H)。MS(ISP)231([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-氯-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3二甲氧基丙腈和鄰-氯-苯甲醛來進行合成。
實施例74-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(3-氰基-苯基)來進行合成，從而得到4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.55(s，1H)，7.74(t，1H)，7.91(d，1H)，7.99(d，1H)，8.06(s，1H)，8.42(s，1H)，12.72(s，1H)。MS(ISN)220([M-H]100)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(3-氰基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和間-氰基-苯甲醛來進行合成。
實施例84-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-氰基-苯基)來進行製備，從而得到4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.52(s，1H)，7.76(d，2H)，8.01(d，2H)，8.42(s，1H)，12.87(s，1H)。MS(ISN)220([M-H]100)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-氰基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-氰基-苯甲醛來進行合成。
實施例94-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-甲氧基-苯基)來進行合成，從而得到4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).3.82(s，3H)，6.33(s，1H)，7.06(d，2H)，7.51(d，2H)，8.31(s，1H)，12.54(s，1H)。MS(ISN)m/e＝226(32)，225(M-H，100)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-甲氧基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-甲氧基-苯甲醛來進行合成。
實施例104-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(3-甲氧基-苯基)來進行合成，從而得到4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).3.87(s，3H)，6.66(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.12-7.41(m，3H)，7.94(s，1H)。MS(ISP)227([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(3-甲氧基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和間-甲氧基-苯甲醛來合成。
實施例114-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(2-甲氧基-苯基)來進行合成，從而得到4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).3.89(s，3H)，6.59(s，1H)，7.02-7.46(m，4H)，7.84(s，1H)，12.91(s，1H)。MS(ISP)227([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(2-甲氧基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和鄰-甲氧基-苯甲醛來進行合成。
實施例124-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-二甲基氨基-苯基)來進行合成，從而得到4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).2.97(s，6H)，6.26(s，1H)，6.79(d，2H)，7.43(d，2H)，8.25(s，1H)，9.18(s，1H)。MS(ISP)240([M+H+]100)，262([M+Na+]，10)。
2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-二甲基氨基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-二甲基氨基-苯甲醛來進行合成。
實施例136-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-氰基-肉桂醛來進行合成，從而得到6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(300MHz，DMSO，ppm).6.44(s，1H)，7.51-7.58(m，5H)，8.39(s，1H)，12.60(s，1H)。MS(ISN)195([M-H]100)。
2-氰基-肉桂醛按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和苯甲醛來進行合成。
實施例14N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙醯胺與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲醯基甲基-吡啶鎓和2-乙醯氨基-肉桂醛來進行合成。在該情況中，不需要用Vilsmeiers試劑進行處理。在Michael加成反應後，將所得的殘餘物直接在190℃下加熱30分鐘，從而製得N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙醯胺(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).1.78(s，3H)，6.27(s，1H)，7.35-7.43(m，6H)，9.01(s，1H)，11.5(s，1H)。MS(ISP)229([M+H+]100)，187(15)。
2-乙醯氨基-肉桂醛按照與文獻中所述的方法(K.Eiter，E.Sackl，Monatshefte für Chemie 1952，123-136)相似的方法來進行合成。
權利要求
1.製備通式I的化合物的方法， 其中R1和R1』獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環狀叔胺基團；R3各自獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環基團；其特徵在於包括如下步驟a)將式X的化合物 與式XIII的化合物進行反應， 其中R1和R1』具有以上給出的含義，從而得到其中的取代基如上所述的下式的化合物； b)用選自POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的包含離去基團的試劑將式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能團轉化成離去基團P，從而形成式XV的化合物 其中P是滷素或三氟甲磺酸酯且R1和R1』具有以上給出的含義；c)通過使用HR2而用R2取代離去基團P，從而得到式XVI的化合物， 其中R1和R1』以及R2具有以上給出的含義，d)在包含H2SO4、HCl或乙酸的酸性介質中將腈官能團水解，從而得到式I的化合物， 其中取代基的定義如上所述。
2.如權利要求1所述的方法，其中R1和R1』彼此獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；P是滷素且R2是下式的環狀叔胺基團 其中R4如權利要求1所述。
3.如權利要求2所述的方法，其中R1和R1』彼此獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；P是氯且R2是嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基和1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基。
4.如權利要求1所述的方法，其用於製備6-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙醯胺、6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙醯胺和6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙醯胺。
5.如權利要求1所述的方法，其中所說的式XIII的化合物是通過將3，3-二甲氧基丙腈(XII)與式XI的化合物進行反應的步驟1)和將步驟1)的反應混合物酸化的步驟2)來進行製備的。
6.如權利要求5所述的方法，其中所說的步驟1)在醇，如烷基醇、環烷基醇中在20至30℃的溫度下進行5至20小時。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述的反應在甲醇中在22至25℃下進行10至12小時。
8.如權利要求5所述的方法，其中在步驟2)中，將步驟1)的反應混合物用酸例如乙酸、H2SO4或HCl在10-30℃下進行酸化並將所得的混合物攪拌5至180分鐘。
9.如權利要求8所述的方法，其中所說的酸是鹽酸，所說的溫度為15至25℃並且將所得的混合物攪拌30至60分鐘。
10.如權利要求1所述的方法，其中步驟a)包括步驟a1)將式X和XII的化合物在有機溶劑中進行反應並用有機鹼對其進行處理，步驟a2)將步驟a1)所得的反應混合物吸收到有機溶劑中並用Vilsmeiers試劑對其進行處理，和步驟a3)將步驟a2)所得的殘餘物直接或溶解於高沸點溶劑中進行加熱。
11.如權利要求10所述的方法，其中步驟a1)是在有機溶劑如醚、酮或醇中進行的並且將該反應混合物用三乙胺在約10至50℃下進行處理並將其攪拌0.5至12小時。
12.如權利要求11所述的方法，其中該反應是在甲醇中在約20至30℃下進行的並且將其攪拌2小時。
13.如權利要求10所述的方法，其中在步驟a2)中，所說的有機溶劑是二氯甲烷，所說的Vilsmeiers試劑是(氯亞甲基)二甲基氯化銨，反應溫度為30至60℃並且反應時間為0.5至5小時。
14.如權利要求13所述的方法，其中所說的溫度為約45℃且所說的時間為1小時。
15.如權利要求10所述的方法，其中在步驟a3)中，所說的溶劑是二甲苯、甲苯或二苯醚，所說的溫度是150至240℃並且反應時間為10至60分鐘。
16.如權利要求15所述的方法，其中所說的溶劑是甲苯，所說的溫度為約180-190℃並且反應時間為15分鐘。
17.如權利要求1所述的方法，其中步驟b)是在有機溶劑如二氯甲烷、三氟甲基苯或氯苯中，在約40至80℃的溫度下進行的，並且反應時間為60至240分鐘。
18.如權利要求17所述的方法，其中所說的有機溶劑是二氯甲烷，反應溫度為約50℃並且反應時間為約80分鐘。
19.如權利要求1所述的方法，其中步驟c)是在DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、甲苯或其混合物中進行的，並且在約60至150℃下進行10至240分鐘。
20.如權利要求19所述的方法，其中所說的溶劑是甲苯，反應溫度為約112℃並且反應時間為30至60分鐘。
21.如權利要求1所述的方法，其中步驟d)是在含有或不含有機溶劑的酸性介質中在50至140℃的溫度下進行的，反應時間為1至8小時。
22.如權利要求21所述的方法，其中所說的溫度為60至80℃並且反應時間為2小時。
23.一種製備通式II的化合物的方法， 其中R1和R1』獨立地是氫、低級烷基、烷氧基、滷素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環狀叔胺基團；R3各自獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環；R5和R5』彼此獨立地是氫、低級烷基或與碳原子一起形成環烷基；R6和R6』彼此獨立地是氫、滷素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R6和R6』可以一起是任選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代的一CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R3)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R3)(CH2)m-；n是0-4；且m是1或2，其特徵在於式I的中間體化合物是用下面的步驟獲得的a)將式X的化合物 與式XIII的化合物進行反應， 其中R1和R1』具有以上給出的含義，得到其中的取代基如上所述的下式化合物， b)用選自POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的包含離去基團的試劑將式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能團轉化成離去基團P，從而形成式XV的化合物， 其中P是滷素或三氟甲磺酸酯且R1和R1』具有以上給出的含義，c)通過使用HR2而用R2取代離去基團P，從而得到式XVI的化合物， 其中R1和R1』以及R2具有以上給出的含義，d)在包含H2SO4、HCl或乙酸的酸性介質中對腈官能團進行水解，從而得到式I的化合物， 其中取代基的定義如上所述。
24.如權利要求23所述的方法，其中所製備的式II的化合物是N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。
25.如上文所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及一種製備其中的取代基如權利要求1所述的通式I化合物的方法，其特徵在於包含如下步驟a)將式X的化合物與式XIII的化合物進行反應，得到式XIV、XIVa的化合物，b)用選自POCl
文檔編號C07D213/85GK1835922SQ200480023284
公開日2006年9月20日 申請日期2004年7月10日 優先權日2003年7月15日
發明者W·格林, P·J·哈林頓, L·M·霍奇斯, D·A·約翰斯頓, G·瑞姆勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司