新的螺環咪唑啉化合物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法
2023-04-22 23:50:01
專利名稱：新的螺環咪唑啉化合物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的螺環咪唑啉化合物和含有它們的藥物組合物以及它們作為α2-腎上腺素能拮抗劑和單胺再攝取阻斷劑的用途。
腎上腺素能神經系統在多種水平例如動脈、靜脈、心臟和腎水平以及中樞和外周植物神經系統水平下起著重要作用。可以與腎上腺素能受體相互作用的化合物因此而能誘導許多生理應答，如血管收縮、血管舒張、心節律的增加或減少、心肌收縮強度的變化和代謝活動的變化。各種腎上腺素能化合物在過去已經用於改變上述或其他生理應答。
在現有技術(EP635495，EP635496，EP635497)中已經發現了螺環咪唑啉化合物作為α1或α2-腎上腺素能激動劑或部分激動劑的用途。
本發明所述化合物是新的，除此之外，它們還具有α2-腎上腺素能拮抗劑和單胺再攝取阻斷的用途，使它們可用於治療抑鬱症(Drug NewsPerspectives，4(4)，1991)。由抗抑鬱劑引出的主要問題是它們顯效時間長，這與它們的具體作用方式有關。研究顯示α2-腎上腺素能拮抗劑與單胺(血清素和/或去甲腎上腺素)再攝取抑制劑的結合使得它能夠減少該時間的長度(Commun.Psychopharmacol，4，pp.95-100，1980)。單獨化合物的這兩個效果的結合將產生新一代更有效的抗抑鬱劑。這些化合物中，napamezole(US5017584)被描述為具有α2-腎上腺素能拮抗劑活性和單胺再攝取阻斷活性。
具有新結構的本發明化合物具有選擇性α2-腎上腺素能拮抗劑作用，同時具有抑制單胺再攝取的能力。
本發明特別涉及式(I)化合物、它們的互變異構體、對映體和非對映異構體，以及與可藥用酸或鹼的加成鹽
其中A代表未取代或被1-4個相同或不同的選自下列的基團取代的苯環直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的多滷代-(C1-C6)烷基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫代烷基，磺醯基烷基，亞磺醯基烷基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，甲醯基，氨基甲醯基，羧醯氨基，苯基，苄基和滷原子，B代表式(Ia)和(Ib)表示的咪唑啉環
其中R代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或苄基，應當理解「烷基」是指直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
以非限定方式提及的可藥用酸的實例有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等等。
以非限定方式提及的可藥用鹼的實例有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙基胺、叔丁基胺等等。
優選的本發明化合物是其中R代表氫原子的化合物。
本發明有利地涉及其中B代表式(Ia)環的式(I)化合物。
優選本發明涉及其中A是未取代的式(I)化合物。
當A環被1-4個相同或不同的基團取代時，優選的取代基是直鏈支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的多滷代-(C1-C6)烷基，和滷原子。
本發明非常有利地涉及具有反式環連接的式(I)化合物。
本發明更進一步具體涉及螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a，9』，9』a，10』-八氫化蒽)]和優選涉及由螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(S)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(R)，9』，9』a(S)，10』-八氫化蒽)]和其對映體組成的混合物，以及涉及由螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(S)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(S)，9』，9』a(R)，10』-八氫化蒽)]和其對映體組成的混合物。
本發明優選化合物的互變異構體、對映體和非對映異構體，以及與可藥用酸或鹼的加成鹽構成本發明整體的一部分。
本發明還涉及製備式(I)化合物的方法，其特徵在於用式(II)化合物為起始原料
其中A如前所定義，該起始原料與1，4-環己二酮單縮乙二醇烯醇鹽(enolate)縮合以得到式(III)化合物
其中A如前所定義，式(III)化合物在甲基(三苯基)碘化鏻的作用下得到式(IV)化合物
其中A如前所定義，式(IV)化合物在三丁基氫化錫和AIBN存在下環合，得到式(V)化合物
其中A如前所定義，使式(V)化合物連續經酸性介質的作用，然後進行Strecker反應，得到式(VI)化合物
其中A如前所定義，使式(VI)化合物在還原劑如LiALH4作用下得到式(VII)化合物
其中A如前所定義，使式(VII)化合物與乙酸甲脒反應得到式(I/a)化合物，即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B』代表如式(Ia/a)和(Ib/a)表示的未取代的咪唑啉環
在鹼存在下使式(I/a)化合物經式(VIII)化合物的作用R』-J(VIII)其中R』代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或苄基，和J代表離去基團，如滷原子或甲苯磺醯基團，得到式(I/b)化合物，即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B」代表如式(Ia/b)和(Ib/b)表示的被取代的咪唑啉環
其中R』如前所定義，式(I/a)和(I/b)化合物構成了式(I)化合物的總體並可以根據常規分離技術進行純化，如果需要，用可藥用酸或鹼將其轉化成它們的加成鹽，以及如果合適，根據常規分離技術將其分離成它們的異構體。
已經證明本發明化合物和含有它們的藥物組合物可用於治療抑鬱症。
事實上，本發明化合物是特異性α2-腎上腺素能拮抗劑並也用作血清素和/或去甲腎上腺素再攝取的強力抑制劑。
因此，它們在醫療上能夠用於治療抑鬱症、肥胖症、恐慌發作、焦慮症、強迫症、認知障礙、恐怖症、與藥物濫用及其戒除有關的衝動障礙，性功能失調和帕金森氏病。
本發明還涉及單獨含有至少一種式(I)化合物的藥物組合物或含有與一種或多種藥用賦形劑結合的至少一種式(I)化合物的藥物組合物。
在可以提及的本發明藥物組合物中，更具體的是適合於口服、腸胃外、經鼻、經皮或透皮、直腸、經舌、經眼或呼吸給藥的組合物並為片劑或糖衣丸、舌下片劑、小藥囊、盒劑、明膠膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮用凝膠和可飲或可注射安瓿。
劑量隨患者的性別、年齡和體重，給藥途徑、治療指徵的性質以及任何相關治療而變，其範圍為每24小時1至1000mg，一次或多次給藥。
下列實施例說明本發明而不以任何方式限制本發明。
實施例1螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(S)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(R)，9』，9』a(S)，10』-八氫化蒽)]富馬酸鹽和螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(R)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(S)，9』，9』a(R)，10』-八氫化蒽)]富馬酸鹽步驟17-(2-溴苄基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮在氮氣氛圍下，將1，4-環己二酮單縮乙二醇(20g，28mmol)的THF(360ml)溶液滴加到冷卻至-78℃的1M二異丙基氨化鋰的THF溶液(150mmol，150ml)中，然後，使混合物升至室溫，攪拌1小時後，將混合物冷卻至-78℃並滴加35.2g(141mmol)的2-溴苄基溴。在-78℃下攪拌30分鐘後，使混合物的溫度升至0℃。在0℃下攪拌混合物3小時，然後，水解並用乙醚萃取混合物。有機相用飽和NaCl溶液洗滌、用MgSO4乾燥並在真空下濃縮。通過柱快速層析純化標題化合物。
熔點123℃。
步驟27-(2-溴苄基)-8-甲叉-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷將為用於中間體製備的叔戊醇鈉溶液(70ml，1M溶液)加到甲基(三苯基)碘化鏻(25g，61.8mmol)的50ml甲苯懸浮液中，室溫下、氮氣氛中，攪拌混合物20分鐘。向其中滴加溶解在50ml甲苯中的步驟1得到的化合物(6.70g，20.6mmol)，使反應混合物回流3小時。冷卻後，用飽和氯化銨溶液水解反應混合物並用乙醚萃取，有機相用飽和NaCl溶液、水洗滌、用MgSO4乾燥並在真空下濃縮，通過柱(SiO2，甲苯/環己烷60/40)快速層析純化標題化合物。
熔點68℃。
步驟32-二氧戊環-反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫化蒽在氮氣氛中，使在步驟2中得到的化合物(5g，15.5mmol)、510mg(0.02mmol)AIBN和6.75gBu3SnH(23.2mmol)在750ml的甲苯中的溶液回流5小時30分鐘，減壓蒸除溶劑，將得到的殘餘物與乙醚(120ml)和飽和氟化鉀溶液(120ml)的混合物一起劇烈攪拌3小時，過濾後，用乙醚萃取，用MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，通過柱(SiO2，環己烷/乙醚80/20)快速層析純化標題化合物。
熔點71℃。
步驟4反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫-2-蒽酮使在步驟3中得到的縮醛(6g，24.6mmol)在100ml丙酮和25ml水中的溶液和1.85g(7.4mmol)甲苯磺酸吡啶鎓回流4小時，真空蒸除過量溶劑，然後，加入500ml乙醚，用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌反應混合物。有機相用MgSO4乾燥，減壓蒸除溶劑。通過柱(SiO2，環己烷/乙酸乙酯80/20)快速層析純化後，得到標題化合物。
熔點99℃。
步驟52-氨基-反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫-2-蒽腈將410mgKCN(6.3mmol)和340mgNH4Cl(6.3mmol)連續加到劇烈攪拌和維持在氮氣氛下的含有1.25g(6.2mmol)步驟4中得到的化合物的30ml甲醇和15ml水的溶液中，在20℃下攪拌12小時後，用二氯甲烷稀釋溶液並用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用MgSO4乾燥並蒸發，殘餘物用25ml氨的甲醇溶液(7N)處理並在密封下於20℃攪拌12小時，減壓蒸發得到純淨形式的標題化合物。
熔點128℃。
元素微量分析C％H％N％理論值79.618.0212.38實測值79.888.1812.60步驟62-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫-2-蒽胺在-20℃下、氮氣氛中，將1.39g步驟5中得到的腈(6.1mmol)的35mlTHF溶液滴加到LiAlH4(350mg，9.2mmol)的35ml無水THF的懸浮液中。攪拌混合物1小時30分鐘後，用2.3ml水、4.6ml 35％氫氧化鈉溶液和4.9ml水使其水解。過濾得到的懸浮液並蒸發濾液，得到油狀物，使其經過柱快速層析，分離出的標題化合物是可通過HPLC(Kromasil 100，10 C18-210mm-CH3CN/H2O/CF3COOH＝170/830/5)分離的兩種非對映異構體混合物。
(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(R)，9，9a(S)，10-八氫-2-蒽胺和(2R)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氫-2-蒽胺熔點123℃。
(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氫-2-蒽胺和(2R)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(R)，9，9a(S)，10-八氫-2-蒽胺熔點183℃。
步驟7螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(S)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(R)，9』，9』a(S)，10』-八氫蒽)]富馬酸鹽和螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(R)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(S)，9』，9』a(R)，10』-八氫蒽)]富馬酸鹽將495mg(2.2mmol)步驟6中得到的(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(R)，9，9a(S)，10-八氫-2-蒽胺和(2R)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氫-2-蒽胺和258mg(2.5mmol)乙酸甲脒在10ml乙醇中的混合物在20℃下、氮氣氛中攪拌12小時。蒸發除去溶劑，將殘餘物溶解在1N鹽酸中。酸相用乙醚洗滌，用35％氫氧化鈉使之呈鹼性，然後用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂乾燥並蒸發。將固體殘餘物溶解在10ml乙醇中，用富馬酸(225mg，1.9mmol)的10ml乙醇溶液處理，蒸發並在乙醇中重結晶，得到白色粉末狀標題化合物。
熔點233-237℃。
實施例2螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(S)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(S)，9』，9』a(R)，10』-八氫蒽)]富馬酸鹽和螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(R)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(R)，9』，9』a(S)，10』-八氫蒽)]富馬酸鹽從(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氫-2-蒽胺和其對映體開始按照實施例1步驟7的方法製備。
熔點215℃。
藥理學研究實施例A大鼠的α2-腎上腺素能受體親和力的測定通過[3H]-RX821，002的競爭試驗測定親和力。從大鼠大腦皮層製備膜，並用0.4nM[3H]-RX 821，002和待試驗化合物以1.0ml的最終體積在22℃下溫育60分鐘，一式三份。溫育緩衝液含有50nM TRIS-HCl(pH7.5)，1mM EDTA和100μMGppNHp。用10μM酚妥拉明測定非特異性結合。
數據分析溫育結束時，用0.1％聚乙烯亞胺浸潤的WHATMAN GF/B過濾器過濾溫育培養基，並用5ml冷卻的緩衝液洗滌三次。通過液體閃爍計數器測定過濾器上滯留的放射活性，通過非線性回歸分析結合等溫線。
結果本發明化合物顯示了特異性α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性，例如實施例1化合物具有8.0的pKi值。
實施例B大鼠的去甲腎上腺素再攝取位點親和力的測定通過[3H]-愈苯丙胺的競爭試驗測定親和力。從大鼠額部皮層製備膜，並用2nM[3H]-愈苯丙胺和和待試驗化合物以0.5ml的最終體積在4℃下溫育4小時，一式三份。溫育緩衝液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)，120mM氯化鈉和5mM氯化鉀。用10μM去甲丙咪嗪測定非特異性結合。
數據分析溫育結束時，用0.1％聚乙烯亞胺浸潤的WHATMAN GF/B過濾器過濾溫育培養基，並用5ml冷卻的緩衝液洗滌三次，通過液體閃爍計數器測定過濾器上滯留的放射活性，通過非線性回歸分析結合等溫線。
結果本發明化合物顯示了非常良好的去甲腎上腺素再攝取位點的親和力，作為實例，實施例1化合物的pKi值為6.7。
實施例C大鼠的血清素再攝取位點親和力的測定通過[3H]-氟苯哌苯醚的競爭試驗測定親和力。從大鼠額部皮層製備膜，並用0.25nM[3H]-氟苯哌苯醚和冷配體以0.4ml的最終體積在25℃下溫育2小時，一式三份。溫育緩衝液含有50nM TRIS-HCl(pH7.4)，120mM氯化鈉和5mM氯化鉀。用10μM氰酞氟苯胺測定非特異性結合。
數據分析溫育結束時，用0.1％聚乙烯亞胺浸潤的WHATMAN GF/B過濾器過濾溫育培養基，並用5ml冷緩衝液洗滌三次，通過液體閃爍計數器測定過濾器上滯留的放射活性，通過非線性回歸分析結合等溫線。
結果本發明化合物顯示了非常良好的血清素再攝取位點的親和力，作為實例，實施例1化合物的pKi值為7.8。
實施例D藥物組合物片劑1000片各含5mg實施例1化合物………………………………………5g小麥澱粉…………………………………………………20g
玉米澱粉………………………………………………20g乳糖……………………………………………………30g硬脂酸鎂………………………………………………2g二氧化矽………………………………………………1g羥丙基纖維素…………………………………………2g
權利要求
1.式(I)化合物、它們的互變異構體、對映體和非對映異構體，以及與可藥用酸或鹼的加成鹽
其中A代表未取代或被1-4個相同或不同的選自下列的基團取代的苯環直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的多滷代-(C1-C6)烷基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫代烷基，磺醯基烷基，亞磺醯基烷基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，甲醯基，氨基甲醯基，羧醯氨基，苯基，苄基和滷原子，B代表式(Ia)和(Ib)表示的咪唑啉環
其中R代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或苄基，應當理解，「烷基」是指直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
2.根據權利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，其中R代表氫原子。
3.根據權利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，其中B代表式(Ia)環。
4.根據權利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，其中環A是未被取代的。
5.根據權利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，其中環A是被1-4個相同或不同的選自下列的基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的多滷代-(C1-C6)烷基和滷原子。
6.根據權利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，它們具有反式環連接。
7.根據權利要求1的式(I)化合物、其互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，它是螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a，9』，9』a，10』-八氫蒽)]。
8.根據權利要求1的式(I)化合物、其互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，它是螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(S)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(R)，9』，9』a(S)，10』-八氫蒽)]和螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(R)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(S)，9』，9』a(R)，10』-八氫蒽)]的混合物。
9.根據權利要求1的式(I)化合物、其互變異構體、對映體和非對映異構體以及與可藥用酸或鹼的加成鹽，它是螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(S)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(S)，9』，9』a(R)，10』-八氫蒽)]和螺[(1，3-二氮雜環戊-1-烯)-52』(R)-(反式-1』，2』，3』，4』，4』a(R)，9』，9』a(S)，10』-八氫蒽)]的混合物。
10.製備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特徵在於用式(II)化合物為起始原料
其中A如前所定義，該起始原料與1，4-環己二酮單縮乙二醇烯醇鹽縮合以得到式(III)化合物
其中A如前所定義，式(III)化合物在甲基(三苯基)碘化鏻的作用下得到式(IV)化合物
其中A如前所定義，式(IV)化合物在三丁基氫化錫和AIBN存在下環合，得到式(V)化合物
其中A如前所定義，使式(V)化合物連續經酸性介質的作用，然後進行Strecker反應，得到式(VI)化合物
其中A如前所定義，使式(VI)化合物在還原劑如LiALH4作用下得到式(VII)化合物
其中A如前所定義，使式(VII)化合物與乙酸甲脒反應得到式(I/a)化合物，即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B』代表如式(Ia/a)和(Ib/a)表示的未取代的咪唑啉環
在鹼存在下使式(I/a)化合物經式(VIII)化合物的作用R』-J (VIII)其中R』代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或苄基，和J代表離去基團，如滷原子或甲苯磺醯基團，得到式(I/b)化合物，即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B」代表如式(Ia/b)和(Ib/b)表示的被取代的咪唑啉環
其中R』如前所定義，式(I/a)和(I/b)化合物構成了式(I)化合物的總體並可以根據常規分離技術進行純化，如果需要，用可藥用酸或鹼將其轉化成它們的加成鹽，以及如果合適，根據常規分離技術將其分離成它們的異構體。
11.藥物組合物，該組合物含有與一種或多種可藥用賦形劑結合的至少一種權利要求1-9任一項的式(I)化合物或其與可藥用酸或鹼的加成鹽作為活性成分。
12.權利更求11的藥物組合物，用於製備治療抑鬱症、肥胖症、恐慌發作、焦慮症、強迫症、認知障礙、恐怖症、與藥物濫用及其戒除有關的衝動障礙，性功能失調和帕金森氏病的藥物。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物:其中:A代表任意取代的苯環,B代表式(Ⅰa)或(Ⅰb)的咪唑啉環:藥物。
文檔編號C07D235/02GK1264704SQ99127830
公開日2000年8月30日 申請日期1999年12月17日 優先權日1998年12月18日
發明者A·科迪, M·米倫, A·紐曼－坦克雷迪, M·布洛克 申請人:阿迪爾公司