一種醫用透明質酸生物修復貼及其製備方法與流程
2023-04-22 18:16:21 2
本發明涉及醫療修復領域，具體涉及一種醫用透明質酸生物修復貼及其製備方法。
背景技術：
透明質酸（Hyaluronic Acid，HA）為一種線性多糖，由β-1,3-葡萄糖乙醯胺（β-1,3-N-acetylglucosamine）和β-1,4-葡萄糖酸（β-1,4-glucuronic acid）以β-1，4糖苷鍵形成的重複二糖單元，此二糖重複單元再以β-1,3糖苷鍵重複連接，形成直鏈高分子聚合物。透明質酸能夠吸收相對自身分子量500倍以上的水分，同時能影響細胞的轉移、分化、生長、血管轉移、免疫調節和自由基清除等。此外，透明質酸沒有種屬性差異，具有極其優異的生物相容性和生物可降解性，廣泛應用於醫藥和護膚品中。
皮膚是透明質酸的重要儲存庫，同時也是細胞外間質的重要成分，在維持皮膚的形態、結構和功能方面具有重要作用。人體內幾乎所有的組織和液體均含有透明質酸，而機體一半以上的透明質酸位於皮膚，富集在表皮和真皮，在皮膚傷口癒合過程中，透明質酸起著至關重要的作用，是機體受傷後最早到達傷口的物質之一，與纖維蛋白原結合，在HA酶的作用下水解，激發隨後的傷口修復直至完全修復。HA在受傷部位也可加強凝血酶的作用，作為纖維凝塊形成的催化劑。同時也能促進單核細胞的病理吞噬反應。由於HA保水及水化性能，通過擴大胞間空隙，促進細胞移動，造就一個適宜於炎症細胞進入及維持其活性的環境，例外，透明質酸促進表皮細胞的進入和黏附，而且也可以促進纖維細胞的增值和遊走。
不同分子量的透明質酸在皮膚創傷修復過程中有不同的表達方式。目前市場產品大多由單一分子量的透明質酸製備或者將幾種不同分子量的透明質酸隨意搭配，無法將透明質酸對皮膚的屏障保護及修復作用最大化。本發明經高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸和酶切寡聚透明質酸的科學配比，輔於其他舒緩性成分，完美實現透明質酸對面部痤瘡、皮炎溼疹、雷射、光子嫩膚術後的修復和護理，促進創面傷口癒合，達到修復重建皮膚的屏障性功能的作用。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種有科學配比的醫用透明質酸生物修復貼，能夠消除皮膚炎症，促進創面傷口癒合，達到修復重建皮膚的屏障性功能的作用。
為達到上述目的，本發明採用以下技術方案：
一種醫用透明質酸生物修復貼，包括：基質與基質所吸附的透明質酸原液。其中透明質酸原液包括以下百分比的組分：0.001%～0.3%高等分子量透明質酸，0.001%～0.1%中等分子量透明質酸，0.001%～0.3%酶切寡聚透明質酸，0.01%～5%丁二醇，1%～15%甘油，0.001%～0.2%紅沒藥醇，0.01%～1.5%尿囊素，0.1%～0.8%卡波姆980,0.01%～0.6% D-泛醇，0.02%～1%氫氧化鈉，0.05%～5%蘆薈提取物，0.05%～3%甘草根提取物，0.001%～0.5%羥苯甲酯，其餘為純化水。其中基質為無紡布或蠶絲布載體。
本發明的高等分子量透明質酸具有良好的潤滑性和成膜性，可在皮膚表面形成透氣網狀水化膜，調節皮膚的水分平衡並能夠有效地隔絕外界細菌微生物等病原體的侵入；中等分子量透明質酸具有細胞遷移作用，在透明質酸酶的作用下水解，有效促進組織損傷的修復；酶切寡聚透明質酸能夠滲透至皮膚基底層，從根源處提供補水養護，同時清除過多的自由基，促進血液循環、血管增生並調控膠原的合成。本發明的醫用透明質酸生物修復貼採用高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸和酶切寡聚透明質酸的科學配比，三者協同作用，高等分子量透明質酸形成防護膜並提供溼性環境，中等分子量透明質酸促進細胞遷移及組織損傷修復，酶切寡聚透明質酸促進血液循環、促進肉芽生長、加速傷口癒合能力。
丁二醇即1,3-二羥基丁烷，是多元醇的一種，常作保溼劑，由於丁二醇是小分子保溼成份，所以抓水比例很小，同時也有一定的抑菌作用。
甘油即丙三醇，作為保溼劑，同時可以吸收滲液避免傷口周圍皮膚受到損害。
紅沒藥醇是春黃菊花中的一種成分，可提供良好的皮膚相容性，同時具有消炎抑菌作用，存在一個最適濃度，超出最適濃度後有效性反而降低。
尿囊素即5-脲基醋酸內醯胺，是一種舒緩成分，可減輕外部刺激、提高醫用透明質酸生物修護貼的皮膚相容性、促進細胞生長。
卡波姆即聚丙烯酸樹脂，是常見的增稠劑。而卡波姆980粘度更高，殘留溶劑更少，生物相容性更優。
D-泛醇是能夠深入滲透的保溼劑，刺激上皮細胞的生長，促進傷口癒合並起到消炎作用。
蘆薈提取物具有美白保溼、抗過敏、促進損傷組織的再生和癒合功能。
甘草根提取物是從甘草中提取的有藥用價值的成份，其具有清熱解毒、抗炎及抗變態能力，可適當緩解極少數對透明質酸過敏患者的過敏症狀。
羥苯甲酯是一種高效殺菌劑，耐熱性好，對抑制細菌微生物的生長具有很好的作用，可延長醫用透明質酸生物修復貼的保存時間。
氫氧化鈉作為鹼性中和劑，調節醫用透明質酸生物修復貼至皮膚最適pH。
作為優選，醫用透明質酸生物修復貼中的透明質酸原液包括以下百分比的組分：0.08%高等分子量透明質酸，0.02%中等分子量透明質酸，0.1%酶切寡聚透明質酸，3%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.2%尿囊素，0.1%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.07%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
作為優選，高等分子量透明質酸的分子量大於1800 kDa，優選2000 kDa；中等分子量透明質酸的分子量為400 kDa～800 kDa，優選680 kDa，酶切寡聚透明質酸的分子量小於10 kDa，優選5600 Da。
作為優選，高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸和酶切寡聚透明質酸的質量比為4:1:5。
作為優選，醫用透明質酸生物修復貼中的基質採用無紡布或蠶絲布為載體。
作為優選，醫用透明質酸生物修復貼採用Co60輻照滅菌。
本發明還提供了醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，可使各成分分布均勻且不相互影響，製備的醫用透明質酸生物修復貼穩定性最優。
上述醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
作為優選，步驟三用氫氧化鈉調節透明質酸原液pH值為5～7，優選6.2。
與現有技術相比，本發明的有益效果是：
（1）採用等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸的科學配比製備的醫用透明質酸生物修復貼特別針對面部痤瘡、皮炎溼疹、雷射、光子嫩膚術後的修復和護理，促進創面傷口癒合，達到修復重建皮膚的屏障性功能的作用等；
（2）加入紅沒藥醇和D-泛醇，消除炎症因子，滲透皮膚深層，刺激上皮細胞生長，促進傷口癒合；
（3）加入天然的蘆薈提取物和甘草根提取物，最大程度發揮醫用透明質酸生物修復貼對皮膚的修復作用，同時降低極少數患者對透明質酸過敏症狀的機率。
（4）加入尿囊素，提高了醫用透明質酸生物修復貼的皮膚相容性，減輕外界刺激物帶入皮膚所引起的皮膚刺激。
具體實施方式
以下結合具體實施例對本發明作進一步的說明。
實施例1
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.1%高等分子量透明質酸，0.1%中等分子量透明質酸，2.9%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.1%尿囊素，0.2%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.1%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
高等分子量透明質酸的分子量為2000 kDa；中等分子量透明質酸的分子量為800 kDa。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
實施例2
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.1%中等分子量透明質酸，0.1%酶切寡聚透明質酸，2.0%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.1%尿囊素，0.15%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.1%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
中等分子量透明質酸的分子量為680 kDa；酶切寡聚透明質酸的分子量為8000 Da。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
實施例3
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.1%高等分子量透明質酸，0.1%酶切寡聚透明質酸，2.0%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.1%尿囊素，0.2%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.1%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
高等分子量透明質酸的分子量為2000 kDa；酶切寡聚透明質酸的分子量為5600 Da。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
實施例4
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.08%高等分子量透明質酸，0.02%中等分子量透明質酸，0.1%酶切寡聚透明質酸，3%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.2%尿囊素，0.1%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.07%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
高等分子量透明質酸的分子量為2000 kDa；中等分子量透明質酸的分子量為680 kDa；酶切寡聚透明質酸的分子量為5600 Da。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
實施例5
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.1%高等分子量透明質酸，0.08%中等分子量透明質酸，0.02%酶切寡聚透明質酸，3%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.2%尿囊素，0.1%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.07%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
高等分子量透明質酸的分子量為2000 kDa；中等分子量透明質酸的分子量為680 kDa；酶切寡聚透明質酸的分子量為8000 Da。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
實施例6
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.08%高等分子量透明質酸，0.1%中等分子量透明質酸，0.02%酶切寡聚透明質酸，3%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.2%尿囊素，0.1%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.07%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
高等分子量透明質酸的分子量為2000 kDa；中等分子量透明質酸的分子量為680 kDa；酶切寡聚透明質酸的分子量為5600 Da。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
實施例7
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.02%高等分子量透明質酸，0.08%中等分子量透明質酸，0.1%酶切寡聚透明質酸，3%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.2%尿囊素，0.1%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.07%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
高等分子量透明質酸的分子量為2000 kDa；中等分子量透明質酸的分子量為680 kDa；酶切寡聚透明質酸的分子量為5600 Da。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
實施例8
一種醫用透明質酸生物修復貼，其基質所吸附的透明質酸原液包括以下質量百分比的組分：0.065%高等分子量透明質酸，0.065%中等分子量透明質酸，0.065%酶切寡聚透明質酸，3%丁二醇，8%甘油，0.05%紅沒藥醇，0.2%尿囊素，0.1%卡波姆980,0.2% D-泛醇，0.07%氫氧化鈉，0.5%蘆薈提取物，0.5%甘草根提取物，0.2%羥苯甲酯，其餘為純化水。
高等分子量透明質酸的分子量為2000 kDa；中等分子量透明質酸的分子量為680 kDa；酶切寡聚透明質酸的分子量為5600 Da。
醫用透明質酸生物修復貼的製備方法，包括以下步驟：
步驟一：將高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸、酶切寡聚透明質酸和卡波姆980加入到適量純化水中，邊加邊低速攪拌，充分溶脹過夜，混合均勻後作為第一組分；
步驟二：將丁二醇、甘油、紅沒藥醇、D-泛醇、蘆薈提取物、甘草根提取物、尿囊素、羥苯甲酯溶入到適量純化水中，分散均勻後作為第二組分；
步驟三：將第一組分和第二組分混合，邊混合邊攪拌，然後加入所需剩餘的純化水，攪拌1小時後加入氫氧化鈉；
步驟四：將混合均勻的透明質酸原液灌入無菌鋁箔袋中，放入無紡布或蠶絲布基質充分吸附，封口、Co60滅菌後包裝，得到醫用透明質酸生物修復貼。
試驗1 醫用透明質酸生物修復貼對雷射術白鼠創面癒合效果
取15隻Wistar大白鼠，體重約120g，隨機分為五組後用6.5%的硫化鈉溶液進行背部脫毛處理，脫毛面積為2.5 cm×2 cm，蒸餾水衝洗乾淨後正常餵養12h。用乙醚麻醉後用雷射束沿脫毛部位進行創面切割，切割速率為0.5m/min，造成雷射束術後創面。
對照例：同實例1，但不加透明質酸。
將實施例1、實施例2、實施例3和實施例4製備的醫用透明質酸生物修復貼貼敷在各老鼠背部並用無菌繃帶纏繞，每天換藥一次，觀察創面最後癒合時間（以脫痂為最終癒合點）。結果見表1。
表1 不同醫用透明質酸生物修復貼對雷射術後白鼠創面癒合效果
結論：（1）實施例1、實施例2、實施例3、實施例4和對照組相比，癒合時間明顯縮短，說明：透明質酸有明顯促進傷口癒合的作用。（2）實施例1、實施例2、實施例3採用兩種不同分子量的透明質酸，創面癒合時間都在14天以上，且酶切寡聚透明質酸和高等分子量的透明質酸佔比越高，創面癒合時間越短。（3）實施例4癒合時間縮短至12±1天，表明三種不同分子量的透明質酸協同作用，對雷射術後的創面癒合效果最佳，高等分子量的透明質酸能夠保持傷口溼潤環境，同時形成屏障薄膜防止外界汙染，而中等分子量的透明質酸可促進組織損傷的修復，酶切寡聚透明質酸可滲透至皮膚基底層，進一步修復受損創面。
試驗2
三種透明質酸分子量配比對創面癒合的影響
選取15例面部輕度痤瘡、並帶有輕微炎症的患者，其中男5例，女10例，平均年齡25.5歲。隨機將其分為五組，且五組中創面程度沒有顯著性差異以保證實驗結果具有對比價值。將實施例4、實施例5、實施例6、實施例7和實施例8中製備的醫用透明質酸生物修復貼貼敷在痤瘡表面，早晚各一次，連續貼敷兩周以上直至創面癒合。統計傷口癒合時間，結果見表2。
表2 三種透明質酸分子量配比對輕度痤瘡並帶有輕微炎症患者的癒合影響
結論：不同分子量透明質酸的配比對痤瘡的癒合效果不同，當高等分子量和酶切寡聚透明質酸含量偏高時，癒合效果最佳，高等分子量透明質酸、中等分子量透明質酸和酶切寡聚透明質酸的質量比為4:1:5時，痤瘡癒合時間只要10±1天。
試驗3
醫用透明質酸生物修復貼對燙傷癒合的調控作用
取8隻Wistar大白鼠，體重約120g，隨機分為兩組後用6.5%的硫化鈉溶液進行背部脫毛處理，脫毛面積為2.5 cm×2 cm，蒸餾水衝洗乾淨後正常餵養12h。用乙醚麻醉後用80℃水燙傷處理15s，並保證燙傷面積沒有明顯差異性。
取實施例4製備的醫用透明質酸生物修復貼貼敷在各老鼠背部並用無菌繃帶纏繞，每天換藥一次，連續貼敷兩周，按表3記錄其平均燙傷面積大小（以結痂時間為準）。
對照例：同實例1，但不加透明質酸。
結論：醫用透明質酸生物修復貼對輕度燙傷癒合效果明顯，具有促進燙傷傷口快速癒合能力。