用於治療牛和其它動物炎症的藥物組合物和方法
2023-04-22 17:49:51
專利名稱：：用於治療牛和其它動物炎症的藥物組合物和方法
技術領域：
：本發明涉及用於治療動物炎症的組合物和方法。更特別地，本發明涉及非甾體類抗炎藥(NSAID)對動物的透皮給藥。
背景技術：
：在此引用的所有專利、專利申請、出版物、試驗方法和其它材料均作為參考被納入。炎症是在應答損傷或其它因物理、化學或生物劑弓胞的異常刺激時出現的過程，其目的是幫助克服異常刺激。炎症包括局部組織的反應和形態變化、有害物質的破壞和清除，以及修復和/或癒合的啟動。活動性炎症的主要體徵包括發紅、發熱、腫脹、疼痛，以及機能的減退或消失；這些體徵可在局部和/或全身出現。儘管炎症應答的目的是幫助宿主克服異常刺激，但炎症性發作可能會產生有害作用。短期內，發熱或疼痛的動物會減少食物和水的攝取，從而會造成引發有關負能量平衡或脫水問題的危險。而且，某些炎症性發作會遺留長期的殘留危害、疤痕和減退的機能。例如，在奶牛和肉牛中均出現的牛呼吸系統疾病(BRD)是全世界養牛業經濟損失的主要原因之一。經濟損失歸因於過量死亡、治療和預防費用，以及降低的生產力——患有臨床或亞臨床BRD的奶牛不能像健康動物那樣增重或產奶，並且患有BRD的肉牛會體重減輕、產肉量降低，並且往往在屠宰時生產出級別較低的生肉。在患有亞臨床BRD感染的牛中，已經建立了屠宰時觀察到的肺部損傷與減小體重之間的直接關聯。BRD的病原學物質是例如溶血性曼氏桿菌(M薩/ze,)w'a/zGfe,/;to)、出血敗血性巴氏桿菌(屍oyte置〃a臓/toc/(i2)和嗜組織菌OfotopM^TOm"〃的細菌微生物。然而，在BRD感染中，導致死亡或發病的肺部損傷往往是因為對入侵病原體過度的宿主炎症應答。短期內，發熱、疼痛的動物的進食和飲水更少。此外，對宿主組織的長期損傷甚至是在解決了BRD感染以後也會導致長期的產量減少。牛學L腺炎被認為是學Uk面對的最昂貴的生產性疾病，每年花費數億美元。牛乳腺炎主要由感染物質例如金黃色葡萄球菌(5fe^/^/ococcwOT^M)、鏈^^菌禾中屬(5i^/7tococc泌s;ec/as0禾口大腸桿菌C&c/2en'c/2/aco/z')引起。為應答感染，乳腺經歷了炎性病症，特徵是發熱、疼痛、發紅、腫脹和機能受損。受感染的動物通常發展成發熱，並且進食和飲水更少。在急性炎症P介段，產奶會有暫時的減少，而且由於殘留的炎症損傷，隨後的作為泌乳剩餘部分的牛奶產量會敝除牛外，其它物種對於由不同原因弓l起的炎症性發作的短期和長期影響也同樣敏感。不論物種或病原體，炎症帶來的損傷演變為受中性粒細胞和其它炎症細胞破壞影響的組織。當細胞膜被破壞時，釋放出花生四烯酸。花生四烯酸是生成各種前列腺素和其它類花生酸的底物。這些生物活性物質的釋方文對於啟動導致額外炎症損傷和損害的炎症應答十分關鍵。非甾體類抗炎藥(NSAID)Mil破壞花生四烯酸的級聯(cascade)來有效調節炎症作用。NSAID的應用是人類和獸用藥物中炎性病症治療的基石。不論受感染的種屬或器官系統或者i秀因，炎症的藥理學調節提供了有利於疼痛或發熱動物的重要的生活質量，使得受感染動物能進食和飲水，且從而增加恢復的可能性。而且，NSAID的應用幫助M^了因長期機能減鵬成的過度損傷，從而給畜觸經營者帶來了經濟利益。氟尼克辛葡甲胺是F1NADYNE⑧和BANAMINE(均由Schering-Plough動物健康公司提供)內的活性成分。它作為大型動物獸用藥的主要NSAID之一出現，並且是牛BRD禾時L腺炎輔助治療的首選NSAID。關於氟尼克辛葡甲胺與抗生素f^用來治療BRD和乳腺炎已被廣泛地研究。氟尼克辛葡甲胺和氟尼克辛鹼均具有非常弱的脂溶性。按慣例來說，化合物必須具有適度的脂溶性，以便能傳M過皮膚柳旨質層。由於嫁克辛葡甲胺具有不理想的溶解性質，因此給將它配製成有效的透皮液體製劑提出了挑戰。目前，氟尼克辛葡甲胺被配製成^頓針筒和針對牛靜脈注射，這帶來一些挑戰。關於針的堆積和對鋒利生物廢棄材料的處置提出了挑戰，針頗人類操作者有害，並且給受治療動物帶來了額外的不適。同時，對靜脈注射的需求需要一些專業技巧以正確給藥。由於對牛正確給予氟尼克辛葡甲胺有這些要求，因此為了減少廢針、保護人類操作者或是因為受技術限制，一些需要治療的動物不能得到治療。因此，需要改進的製劑和給藥方法，例如透皮給藥制齊蠏決了這些問題。然而，當試圖得到透皮製劑時一個必須面對的困難是，皮膚被描述為關於藥物傳遞的"黑盒子"。這是因為對藥物滲3SS過表皮和分SffitA下層的機理缺乏了解。因此到目前為止，還沒有對這類性質的邊界進行定義，使得難以預測哪些化合物可以被透皮傳遞。能有效傳遞一種化合物的透皮系統幾乎總是對其他化合物和系統無效，並且對於一個種屬起作用的裝置幾乎在其它種屬裡普遍無效。此外，由於角質層屏障的存在，物質ffit皮膚的轉移通常十分慢，以至於不能被系統決速、大量的吸收。這解釋了為什麼很少，如果沒有任何，市售的人類用透皮產品被設計用於快速藥物傳遞。相應地，需要一種穩定的透皮液體製劑，為操作者提供一種安全便利的方式，以對需要改善炎症的動物給予氟尼克辛，並將與治療和潛在注射部位組織損傷有關的疼痛和壓力降低到最小。.發明捐，本發明通過提供對牛和其它動物傳遞氟尼克辛和其它NSAID的改進位劑和方法實現了這種需要。相應地，公開了用於對動物透皮給藥的藥學可接受的制齊吸其應用方法。該製劑包含氟尼克辛或其藥學可接受的鹽、包含溶劑系統的藥學可接受的載體系統，以及兩種滲透促進劑的組合。在本發明任選的方面，透皮液體製劑可包括穩定劑或降低粘度試劑(viscosityloweringagent),例如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、二甲基異山梨醇或三醋精。本發明的一個j，方面包括一種透皮液體製劑，所述製劑含有a)氟尼克辛或其藥學可接受的鹽；b)第一種和第二種皮膚滲透^iS劑；禾口c)一種或多種非質子主要溶劑。在本發明的第二個tti^方面，還可以在透皮液體帝躋仲引入一種或多種附加的^f喊載體(在此指代"第二種"或"次要的"溶劑或載體)。在本發明的第一個和第二個方面，第一種皮膚滲透促進劑可以透皮液體製劑約2%至約20%的量存在，而第二禾中皮膚滲透低駐劑可以透皮液體製劑約2%至約50%的用量存在。特別地，第一種皮膚滲透促進劑是薄荷醇，而第二種皮膚滲透，劑的特殊例子是二甲苯、D-檸檬烯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二辛酸酉i/二癸酸酯、癸酸、癸醇、油酸或其混合物。這裡描述的透皮液體製劑中所包括的藥物用量，可以約1至約20%重量的用量存在(基於氟尼克辛游離酸計算)，而非質子主要溶劑的用量可以寬泛的為約5%至約90%重量。特別地，用於本發明的非質子主要溶劑是2-吡咯烷酮、N-甲基2-批略焼嗣、乳酸乙酯以及二醇醚，例如乙二醇單乙醚、一縮二乙二醇單乙醚或一縮二丙二醇單乙醚，而次要翻啲特殊例子包括乙醇、異丙醇和苯甲醇。在本發明的另一個方面，提供了一種治療炎性病症的方法。這些方法中有，括對有需求的動物，比如說例如牛科動物(如母牛)，糹合予有效量的±皮製劑。本發明的組合物還可以任選包括除氟尼克辛外的其它NSAID，以及其它活性藥物成分，例如抗微生物劑素、繁殖激素、生長促進或者其它的生理性幹涉、抗焦慮化合物、抗組胺劑、免自微劑、疫苗等。在本發明的另一個方面，提供了一種糹^透皮氟尼克辛液體製劑的方法，包含將透皮液體製劑合併到按壓瓶應用裝置(press-inbottleapplicationdevice)內，並對有需求的動物鄉含予有效量的透皮液體製劑。為了上述和其它目的，本發明的優勢和特點在下文中會變得顯而易見，參考下文中對本發明的詳細描述和附加的權利要求，可以更清楚地理解本發明的本質。附圖簡述圖1是顯示實施例2所進行試驗的結果曲線圖，其中比較了靜脈單劑量給予2.2mg/kgBanamine(氟尼克辛葡甲胺)(虛線相連的菱形)和透皮單劑量給予5m^g本發明組合物(+lSD實線連接的正方形)後隨時間的氟尼克辛(游離酸)平均血漿濃度(-1SD)。圖2是顯示實施例4所進行試驗的結果曲線圖，其中比較了肌內(M，實線)或皮下(SC，虛線)單劑量給予2.2m^kgBanamine(氟尼克辛葡甲胺)與透皮單劑量給予5mg/kg本發明組合物(+1SD實線連接的正方形)後隨時間的氟尼克辛(游離酸)平均血漿濃度。圖3是顯示實施例6描述的實驗中所進行試驗的結果示意圖，其中以5mg/kg的劑量糹好3種具有不同皮膚滲透i^S劑的不同氟尼克辛葡甲胺透皮製劑後，顯示出平均氟尼克辛(游離酸)血漿濃度有一些不同。圖4是顯示實施例7描述的實驗中所進行試驗的結果曲線圖，其中顯示了透皮氟尼克辛葡甲胺(游離酸)對自然出現的牛呼吸系統疾病的退熱效力。顯示了用抗生物加透皮氟尼克辛以0mg/kg(空白)、2.5mg/kg或5mg/kg治療後的平均驗變化(±1SD)。圖5是顯示實施例8所進衍式驗的結果曲線圖，其是透皮單劑量糹好2.5mg/kg本發明的組合物後隨時間的^M克辛(游離酸)平均血漿濃度(±1SD)。發明詳述已經發現，通MiS皮途徑給藥能實現全身循環內有效濃度的氟尼克辛或其藥學可接受的鹽，以提供全身的抗炎活性。這涵蓋了不同類型的傳遞，包括澆注(pour-on)、點塗(spot-on)、噴霧、蘸、擦拭(wipe)等。本發明涉及一種為動物，尤其是例如牛的哺乳動物提供全身抗炎(包括退熱和止痛)活性的NSAID產品。本發明顯示，fflii改進的組合物和傳遞方法，氟尼克辛能有效擴散Mil皮膚，並進一步分配進入下層，從而快速吸收。本發明的藥物動力學參數被發現與相對應的肌內注射製劑所得到的藥物動力學參數具有可比性。所得的高Cmax和短Tmax值表明足夠的載藥量以高流量被攜帶通過了皮膚屏障。高的時間-血漿濃度曲線下面積(AUC)表明活性物質被完全吸收到全身循環中。藥物動力學數據顯示了皮膚屏障滲透以及從當前的制齊吩配到組織的高效力。還發現當將所選的滲透i腿劑一起使用時，它們協同作用提供了增加的全身活性。事實上，兩種滲透促進劑的組合被證明比單一的滲透^S劑單獨使用明顯更好。本發明的組合物可用來預防或減少與感染疾病、外科手術、損傷或其它原因有關的炎症。如這裡所使用的，下述的術語除非另有說明，應該理解為下列的含義"透皮應用"和/或"透皮液體製劑"意欲涵^j^有允許藥物活性成分至少部分被通過皮膚傳遞的已知方法，通常是將含有活性成分和製劑賦形劑的組合物應用於表面的外部，即動物的皮膚、毛髮等，並且有足夠的時間允許吸收通過受治療動物的表皮層。給藥方法包括澆注、點塗、噴霧、蘸、麟或對於所屬領域的技術人員而言顯而易見的其它方法。"澆注"意欲涵蓋這樣的給藥途徑，其中有效量的適宜藥物活性成分被應用於局部區域的外部，使得有效量的藥物活性成分擴散到受感染區域或者全身分布，或者有助於將藥物活性成分傳遞至憾染部位或全身分布的區域。"組合物"、"製劑(fomiulation)"和/或"製劑(preparation)"意欲涵蓋包含以這裡公開的特定量存在的這裡公開的特定成分的產品，以及能由以這裡公開的特定量存在的這裡公開的特定成分直接或間接組合得到的任意產品；禾口"有效量"是需要減輕感染或,的特殊症狀的劑量。與本發明第一方面一致的是，透皮液體製劑含有治療有效量的氟尼克辛或其藥學可接受的鹽、第一種和第二種皮膚滲透促進劑和非質子主要，U。在本發明的製劑中，氟尼克辛的濃度可以為透皮液體製劑(基於氟尼克辛游離酸的含量)的約1%至約20%重量，或##另啲為約5%至約15%重量，或者特別的為約7.5%至約12.5%的量，或者特別的為約9至約11%重量的量。氟尼克辛可以藥學可接受的鹽被弓l入到製劑中，這種情況下應對鹽的濃度進行調整，以保持4，的氟尼克辛濃度。氟尼克辛的藥學可接受的鹽,氟尼克辛葡甲胺。氟尼克辛葡甲胺目前在^J求被批准用來治療BRD和乳腺炎。它已經成為獸醫實踐進行炎性病症治療的主要來源。氟尼克辛葡甲胺可由例如ISP(Wayne，NJ)商業提供，或者可根據本領域己知的方法製備，例如美國專利Nos.3,337,570、3,478,040和3,839,344中描述的方法。本發明的透皮液體製劑還包括第一種皮膚滲透促進劑。在本發明的一^K寺殊實施方式中，第一種皮膚滲透促進劑以佔透皮液體製劑約2至約20%w/v的量存在，特別是約5至約15。/。w/v，或者特別的為約7.5至約12.5。/。w/v。適宜的第一種皮膚滲透促進劑的非限制性例子包括但不限於砲類化合物，例如薄荷醇、樟腦、d-檸檬烯、橙花叔醇、l-8桉樹腦及其混合物。特別地，第一種皮膚滲透促進劑是用量為10%w/v的薄荷醇。本發明的透皮液體製劑中還存在第二種皮膚滲透皿劑。第二種皮膚滲透f腿劑特別的以佔透皮液體製劑約2至50%Wv的量存在，特別是約5%至約30%w/v，或者特別的為約7.5%至約12.5%w/v。適宜的第二種皮膚滲透艦劑的非限制性例賴括但不限於第二種萜類化合物、飽和或不飽和脂肪酸酯或丙二醇或甘油的二酯、飽和或不飽和脂肪酸、飽和或不飽和脂肪醇及其混合物。特別地，第二種皮膚滲透促進劑是用量為10%w/v，以及為二甲苯、D-檸檬烯、肉豆蔻,丙酯、丙二醇二辛酸酉^/二癸酸酯、癸酸、癸醇、油酸或其混合物。特別地，第二種皮膚滲透鵬齊提丙二醇二辛酸酚二癸酸酯和/或二甲苯和/或D-擰檬烯和域肉豆蔻麟丙酯。在本發明的一^f寺殊製劑中，第一種皮膚滲透，劑是薄荷醇，並且第二種皮膚滲透促進劑是丙二醇二辛酸酚二癸酸酯和/或二甲苯和/或D-擰檬烯和/或肉豆蔻酸異丙酯。特別地，第一種皮膚滲透促進劑與第二種皮膚滲透促進齊啲比例為約4:1至約1:4。已經發現，與與刺柳單一的滲透鵬劑相比，將第一種禾嗨二種皮膚滲透艦劑組合能提供氟尼克辛或其藥學可接受的鹽的全身禾,度的協同增加。如實施例6所述和圖3所示意的，當將第一種皮膚滲透^iS劑(實施例6中的薄荷醇)與第二種皮膚滲透促進劑(實施例6中的二甲苯)組合使用時，氟尼克辛的血漿攝取顯著增強。本發明的透皮液體製劑還包括非質子主要溶劑。在本發明的一個特殊製劑中，非質子主要^豁U以佔透皮液體製劑約5至約90。/。重量的量存在，特別是約10至約60%重量，特別的為約20至約50%重量。適宜的非質子主要線啲非限制性的例子包括但不限於質子惰性綺,如吡咯烷酮溶劑，例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和/或其混合物，N,N-二甲基乙酉劃安、N,N-二甲基甲翻安、DMSO、丙酮、甘油縮甲醛、乳酸乙酯和二醇醚例如乙二醇單乙醚、一縮二乙二醇單乙醚或一縮二丙二醇單乙醚，或其混合物。特別地，非質子主要線提2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物本發明的製劑中可存在其它藥學可接受的次要載體或豁(」。適宜的次要載體或職啲非限制性的例子包括但不限於7jC、乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基異山梨醇、三醋精、丙二醇、乳酸乙酯、二醇醚，例如乙二醇單乙醚、一縮二乙二醇單乙醚或一縮二丙二醇單乙醚，以及平均分子量在約200和400之間的聚乙二醇(PEG)。特別地，次要載體或溶劑包括異丙醇、苯甲醇、和平均分子量在約200和400之間的聚乙二醇(PEG)、三醋精、二甲基異山梨醇、乙醇和7K，及其組合。這些次要載體或竊阿佔制齊啲高達80%重量。次要載體或溶劑可佔約10%至約75%重量。特別地，次要載體或溶劑佔製劑的約20%至約40%重量。為了提供一種具有合適透皮應用特性的產品，添加一種或多種這類次要載體或翻睞改變制齊啲粘度較為理想。本發明的透皮液體製劑還可以任選地包括第二種藥物活性化合物，或者其它的藥物治療種類，例如抗微生物劑、抗炎劑、催產素、繁殖激素、生長化合物、生理幹涉化合物、抗焦慮化合物、抗組胺劑、免鄉臓齊訴口疫苗等。對於那些普通的技術人員而言可以理解的是，有很寬範圍的藥物活性化合物/物質能被包括到這裡描述的基於氟尼克辛的透皮製劑中。對於能被包括的藥物種類的唯一限制是第二種物質必須不會與被透皮給藥的氟尼克辛或其藥學可接受鹽明顯相互作用，或者顯著減少其活性。適宜的藥物活性化合物的非限制性的例子包括落入到抗炎劑種類的那些，例如NSAID和皮i^激素、抗生素、退熱藥、鎮痛藥等。在一個特殊的方面，透皮製劑包括抗生素，例如氯黴素和甲碸黴素的含氟類似物，其已顯示出對氯黴素和甲碸黴素敏感和耐受的抗微生物的抗菌活性。參見Schafer,T.W.等人,'WovelFluorine-ContainingAnalogsofChloramphenicolandThiamphenicol:AntibacterialandBiologicalProperties,"在CURRENTCHEMOTHERAPYANDINFECTIOUSDISEASEPROCEEDINGOFTHE11.sup.THICCANDTHE19.sup.THICAACAMERICANSOCIETYOFMCROBIOLOGH1980，444446中。這些化合物的例子及其製備方法在美國專利No.4,235,892中有記載並且被要求保護。適宜的NSAID包括但不限於阿西美辛、乙醯水楊酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞來考昔、環氯茚酸、地拉考昔、)^氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依託度酸、非諾洛芬、芬替酸、非羅考昔、氟羅布芬、氟滅酸、氟苯柳、氟尼克辛、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奧沙普秦、奧昔平酸、保泰松、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、噻洛芬酸、硫平酸、託芬那酸、託美丁、tnoxaprofen、齊多美辛或者佐美酸，及其藥學可接受的鹽和其混合物。然而，特別優選的是氟尼克辛，因為其已經建立了安全、有效地應用於BRD和乳腺炎的歷史。適宜的抗微生物齊抱括但不限於來自氨SM武類、卩-內,安、先鋒黴素類、氟喹諾酮類、林可翻安類抗生素、大環內酯類、磺胺類藥物和潛在的磺胺類藥物、四環素類和氯黴素的含氟類似物的化合物。適宜的生長皿劑包括但不限於生長激素和右環十四酮芬。適宜的退熱化合物包括但不限於NOP-l受#^敫動劑、NK-1受體拮抗劑、地西泮和吩噻嗪。適宜的抗組按藥包括但不限於苯海拉明和曲吡那敏。如果願意，還可以向本發明的組合物中添加其它成分。這類成分包括防腐抓螯合劑、抗氧劑和粘度調節劑。示例的防腐齊抱括但不限於甲基對羥苯酸酯(尼泊金甲酯)和丙基對羥苯酸酯(尼泊金丙酯)，以所屬
技術領域：
的普通技術人員公知的適宜量添加。示例的螯合劑包括但不限於依地酸二鈉和EDTA。示例的抗氧劑包括但不限於丁羥茴醚、抗壞血酸和單硫代甘油鈉(sodmmmonothioglycerol)，以所屬
技術領域：
的普通技術人員公知的適宜量添加。適宜的粘度調節劑包括但不限於水、乙醇、異丙醇、丙二醇、二甲基異山梨醇、三醋精或甘油，以所屬
技術領域：
的普通技術人員公知的適宜量添加。為了防止本發明製劑中的任何活性成分糊軍，發現加入至少一種穩定劑十分有利。本發明可用的穩定劑的例子是擰檬酸禾嗎來酸。為了防止本發明製劑中任意的性成分糊率，發現加入pH調節劑是有利的。可以改變活性劑或任意其它成分的用量，來改動製劑傳遞的劑量體積或物理特性。第二種藥學或治療活性劑的用量取決於透皮生物利用度和與製劑中其它活性物質的藥理協同性，並且逐步增高劑量來作用。在一對寺別的實施方式中，與本發明相對應的透皮製劑與所觀察到的注射的Banamine⑧(氟尼克辛葡甲胺)(活性起效時間短並且在24小時內清除)具有相似的血漿曲線。因為本發明具有較短的活性起效時間，動物將會ffiit受益於臨床症狀的緩解。同時，由於本發明的制齊贓24小時內被清除，在出售受治療動物的牛奶或生肉前需要的扣留時間較短。還應被理解的是，本發明在一方面涵蓋了通過給藥治療炎症的方法，例如通M皮給藥將包含例如氟尼克辛或其藥學可接受的鹽的藥學可接受的組合物給予動物。組合物可以不同的方式應用，例如澆注、噴霧或者到動物皮膚的任何區域，包括背部、耳朵或乳房，優選背部。給予的氟尼克辛或其藥學可接受鹽的量為約1至約5mg/kg氟尼克辛活性物質。致力於本發明產品的製劑的目的在於創造一種透皮應用氟尼克辛或其藥學可接受鹽後，能得到與注射用Banamine⑧儘可能相似的藥物動力學曲線。開發出含有100mg/mL氟尼克辛的製劑，其以5m^g氟尼克辛的劑髓皮給藥。圖1中的表明，鹿克辛的血漿曲線與已知的有效曲線相似。例如，單劑量透皮給予約5mg/kg，克辛後的血漿濃度在約60分鐘的Tmax時達到大於3000ng/ml的Cmax。圖5的數據顯示了以2.5mg/kg氟尼克辛透皮給藥後的血漿曲線。在單劑量透皮糹^f"2.5mg/kg後，在約90^H中的Tmax達到約1500n^mL的Cmax。在該實施例(圖5)中，氟尼克辛透皮溶液的生物禾,度大於50%。本發明還包括了一種治療動物炎性病症的透皮組合物。特別地，透皮組合物包含約5%至約15%重量的第一種皮膚滲衝，劑、約2%至約50%重量的第二種皮膚滲透促進劑、約5%至約15%的氟尼克辛或基於氟尼克辛游離,量的其藥學可接受的鹽、約5%至約90%的非質子主要溶劑，以及高達約80%的第二種載體或鋭U，其中當氟尼克辛以約5mg/kg的劑量透皮給予牛時，該透皮組合物顯示出與氟尼克辛有關的約1600至約4800ng/mL的Cmax，以及約30分鐘至約2小時的Tmax。當氟尼克辛以約2.5mg/kg的劑量透皮糹^f牛時，該透皮組合物顯示出關於氟尼克辛的約1000至約2500ng/mL的Cmax，和約60分鐘至約2小時的Tmax，以及大於50%的生物利用度。除了更方便和更易於使用外，可以相信與本發明相對應的透皮產品每日單次給藥後，將通過鹹少需要治療動物和提供疾病症狀快速緩解的注射次數，而鵬人道的動物護理。il31減少注射次數，人力花費也顯著M^、。在製備本發明組合物的一4^寺殊方法中，先將載體或部分載體添加到配製容器中，然後是剩餘的賦形劑和活性物質。將混合物混合直至所有的固體都溶解。如有需要，可用額外的溶劑使組合物達到最終體積。例如上述的那些添加劑也可以包括在容器中並混合成製劑。加入上述載體、賦形劑、M訴n添加劑的順序不是關鍵性的。根據本發明的組合物通常以每千克體重每天約1mg至約5mg的氟尼克辛^f"牛。特別地，本發明的組合物以每千克體重約2.5mg的氟尼克辛給予牛。組合物可以每天一次給藥或者分成多次劑量給藥。在某些情形下，每曰需要多劑量對動物進行治療。如所屬領域的普通技術人員可以理解的是，精確的齊糧取決於所治療狀況的階段和嚴重程度，以及受治療動物種屬的個^lt徵。本法的組合物可M5i按壓並繊入應用裝置(PIBA)對需要的動物給藥。這種裝置允許健康護理專業人員輕易地將液體從貯存瓶分配到(口服)針筒中。在給予該組合物時，專業人員開啟瓶子，並將塑料連接管按壓至u瓶的開口，然後將口服針筒連接到連接管的口。接著，專業人員可以從瓶中抽回藥物劑量並給予劑量。然後，可將蓋替換到瓶上待以後使用。目前，動物澆注產品通常需要給予較大體積的組合物，因此上述的給藥方法是不合適的。所以，目前的澆注產品是用定量槍或用定量杯給藥的。這種給藥方法證實對於精確傳遞小體積的藥物十分困難。因此，本發明的給藥方法是用PIBA應用系統，使得目前要求保護的澆注液體製劑的給藥更精確和方便。根據本發明的組合物特別適用於牛、牛科動物、豬、其他哺乳動物和鳥。除了治療BRD外，本發明的組合物,合治療其他與炎症有關的過程，例如牛的根腐病(rootrot)、急性乳腺炎、傳染性結膜炎(感染性角膜結膜炎)、急性肺炎、子宮炎和腸炎。同時，其他種屬內的炎性病症也可用該組合物治療。治療這類疾病的給藥方案應與被治療的種屬和過程相適應。乳腺炎是出現於泌乳雌性中的複雜疾病，其在奶牛和山羊中具有特殊的經濟重要性。幾種致病物質可能涉及，包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和鏈球菌屬。乳腺炎的急性模式發作突然、乳房變大、觸感熱和觸痛；並且通常受感染的動物會發熱。如果沒有M得到治療，乳房將被永久性破壞，並且產奶會減少或喪失。目前，急性乳腺炎用抗生素、抗炎藥和催產素治療。本發明製劑的應用將是一種改進，其通過為動物養殖者提供一種安全、便利的方式對有需要的動物給予氟尼克辛以減輕炎症，同時將與治療和注射部位組織損傷潛在的疼痛和壓力降低至嘬小。此外，本發明提供了一種給予該製劑的方法，因為它克服了針尖危害和鋒利生物廢棄材料的挑戰。而且，根據藥物動力學參數，透皮氟尼克辛可M起效。傳染性結膜炎是牛、綿羊和其他動物的一種急性感染性疾病，其特徵是眼部組織發炎，伴隨著流鼻涕、流淚和大量眼排出物(copiousoculardischarge)。受感染動物可能顯示出極度的不適，導致食物MA減少，以及隨後體重增加變少和/或產奶下降。在極端情形下，會出現7K久失明。該疾病由牛莫拉菌在牛中引起，尤其是在範圍內和肉牛中普遍存在，其治療對於養牛業具有巨大的經濟重要性。根腐病(趾間蜂窩織炎)是在全世界的肉牛和奶牛中普遍存在的一種趾間區域的急性感染。儘管其他微生物包括產黑色素類桿菌也可能涉及，但壞死梭桿菌是根腐病的主要原因。其主要症狀包括疼痛、嚴重的跛行、發熱、厭食和產奶減少。目前，根腐病用抗生素來治療。推薦的療法可包括長達5天的治療。使用本發明的製劑是有用的輔助性治療，因為NSAID會減少根腐病導致的炎症，並使動物感覺更好。實施例本發明的材料和方法在下列的實施例中進一步說明。這些實施例用來說明但不限於要求保護的發明。與本發明相對應的一些特M皮律躋鵬述如下。製劑Atableseeoriginaldocumentpage16製劑ctableseeoriginaldocumentpage17為了製備本發明的組合物，將載體或部分載體添加到反應容器中，然後加入剩餘的賦形齊訴口活性物質。混合組合物直至所有固體溶解。儘管在此沒有包括添加劑，例如詳細描述中提到的那些，但它們也被包括在^器中並混合到製劑中。添力啲順序不是關鍵性的。實施例2實施例1所述產品中氟尼克辛的藥物動力學在包括6頭接受單劑量透皮給予1mL/20kg(5mg/kg氟尼克辛)的牛的藥物動力學研究中評價實施例1的製劑。用於測定氟尼克辛濃度的血,給藥後0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、24和48小時採集。與靜脈內給予2.2mg/kgBanamine⑧對比的結果見圖l。該研究證明了當以5mg/kg會舒氟尼克辛時，實施例l中製劑的藥物動力學曲線與以2.2mg/kg靜脈內給予Banamine⑧相似。實施例3tableseeoriginaldocumentpage18在此製備該組合物的程序與實施例l中的相同。實施例4實施例3所述產品中氟尼克辛的藥物動力學在包括4頭接受單劑量透皮給予1mL/20kg(5mg/kg氟尼克辛)的牛的藥物動力學研究中評價實施例3的製劑。用於測定氟尼克辛濃度的血ffiE給藥後0、0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小時採集。與肌內(M)或皮下(SC)給予2.2m^gBanamine⑧對比的結果見圖2。該研究證明了當以5mg/kg給予氟尼克辛時，實施例3中製劑的藥物動力學曲線與以2.2mg/kgM或SC給予Banamine⑧相似。實施例5tableseeoriginaldocumentpage19在此製備該組合物的程序與實施例1中的相同。實施例6實施例5所述產品中氟尼克辛的藥物動力學在包括6頭牛的藥物動力學研究中評價實施例5的製劑，每頭牛都接受單劑量lmL/20kg(5mg/kg氟尼克辛)的透皮應用。用於測定氟尼克辛濃度的血樣在給藥後O、0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小時採集。結果見圖3。圖3證明了當將薄荷醇與其它滲透促進劑組合使用時，氟尼克辛的血漿攝入被增強。因此，實施例6證明了本發明第一種和第二種皮膚滲透鵬劑組合與單個滲透促進劑判蟲使用相比，發現能提供氟尼克辛葡甲胺系統利用度協同增加。實施例7透皮氟尼克辛對自然出現的牛呼吸系統疾病的效力在觀啶不同齊糧對自然出現的牛呼吸系統疾病(BRD)退熱效力的研究中評價實施例3的律U劑。選擇呈現急性BRD症狀和肛^H04.5。F的一百二十頭(120)牛犢。所有的120頭牛犢用批准用於BRD的抗微生物劑治療(以2mL/15kg體重皮下注射Nuflor),並隨機指定用實施例3所述製劑兩個劑量之一或不含氟尼克^f旦具有實施例3制齊忡所用所有賦形劑的空白製劑透皮治療:tableseeoriginaldocumentpage20在治療後的第6小時，再此測定牛犢的肛溫。圖4總結了每組牛犢柳工溫變化。因此，實施例7證明了使用了實施例3所述配方的透皮氟尼克辛與空白治療觀察到的相比，在2.5mg/kg或5mg/kg的透皮給藥時，發現給藥後在6小時的肛溫降低更大。實施例8tableseeoriginaldocumentpage20在此製備該組合物的程序與實施例1中的相同。實施例9實施例8所述產品中氟尼克辛的藥物動力學在包括6頭接受單劑量透皮應用lmL/40kg(2.5mg/kg氟尼克辛)的牛的藥物動力學研究中評價實施例8的製劑。給藥後，將動物養護在欄中(inheadgates)以防止舔到它們自己或其它i，夥伴(penmate)的應用部位。用於測定氟尼克辛濃度的血樣在給藥後0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8和24小時釆集。結果見圖5。基於靜脈內鄉合予(2.2mg/kg)Banamine(SPRISN06482)得到的繊，用這些血漿娜來評價生物利用度。該研究證明，在實驗主體的血漿中檢測至啲氟尼克辛要歸因於透皮吸收。同時得出，實施例8的透皮製劑的生物利用度評價要高於50%。權利要求1、一種透皮液體製劑，所述製劑包含a)第一種和第二種皮膚滲透促進劑；b)非質子主要溶劑；和c)治療有效量的氟尼克辛或其藥學可接受的鹽。2、權利要求1的透皮液體製劑，其中所述的藥學可接受的鹽是観克辛葡甲胺。3、權利要求l的透皮液體製劑，其中所述的第一種皮膚滲透鵬劑佔透皮液體製劑的約2至約20%w/v。4、權利要求3的透皮液體製劑，其中所述的第一種皮膚滲透，劑佔透皮液體製劑的約5至約15%w/v。5、權利要求1的透皮液體製劑，其中所述的第二種皮膚滲透i^S劑佔透皮液體製劑的約2至約50%w/v。6、權利要求1的透皮液體製劑，其中第一種皮膚滲透鵬劑和第二種皮膚滲透^8劑的比例為約4:1至約1:4。7、權利要求1的透皮液體製劑，其中所述的第一種皮膚滲透艦劑選自薄荷醇、樟腦、d-檸檬烯、橙花叔醇、或1-8桉樹腦及其混合物組成的萜類成分組。18、權利要求1的透皮液體製劑，其中所述的第二種皮膚滲透鵬劑選自萜類成分、丙二醇和甘油的飽和或不飽和脂肪酸酯或二酉旨、飽和或不飽和脂肪酸、飽和或不飽和脂肪醇及其混合物組成的組。9、權利要求8的透皮液體製劑，其中所述的第二種皮膚滲透鵬劑是二甲苯、D-檸檬烯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二辛酸醱二癸酸酯、癸酸、癸醇、油酸或其混合物。10、權利要求1的透皮液體製劑，其中所述的透皮液體製劑包含約1至約20%重量的氟尼克辛活性物質。11、權利要求l的透皮液體製劑，其中所述糊卩質子主要溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N,N-二甲基乙翻安、N,N-二甲基甲,安、DMSO、丙酮、甘油縮甲醛乳酸乙酯、二醇醚和/或其混合物。12、權利要求ll的透皮液體製劑，其中所述的二醇,自乙二醇單乙醚、一縮二乙二醇單乙醚和/或一縮二丙二醇單乙醚組成的組。13、權利要求ll的透皮液體製劑，其中所述的非質子主要溶劑是2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和域其混合物。14、權利要求1的透皮液體製劑，其中所述的非質子主要翻阽透皮液體製劑的約5至約90%重量。15、權利要求1的透皮液體製劑，所述製劑還包含佔透皮液體製劑的高達約80%重量的第二種載體或,廿。16、權利要求15的透皮液體製劑，其中所述的第二種載體或翻U勘K、乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基異山梨醇、三醋精、丙二醇、二醇醚、乳酸乙酉旨和/或其混合物。17、權利要求16的透皮液體製劑，其中所述的二醇自乙二醇單乙醚、一縮二乙二醇單乙醚和/或一縮二丙二醇單乙醚。18、權利要求1的透皮液體製劑，所述製劑還包含第二種藥物活性化合物。19、權利要求18的透皮液體製劑，其中所述的第二種藥物活性化合物選自抗微生物劑、抗炎劑、催產素、繁殖^綠、生長鵬化合物、生理幹涉化合物、抗焦慮化合物、抗組胺劑、免^lj激劑和疫苗組成的組。20、權利要求1的透皮液體製劑，所述製劑包含a)約5%至約15%重量的所述第一種皮膚滲邀，劑；b)約2%至約50%重量的所述第二種皮膚滲透{，劑；c)約5%至約15%的基於游離酸含量的所述氟尼克辛；d)約5%至約90%的所述非質子主要溶劑；和e)高達約80。/。的第二種載體或^U。21、一種治療炎性病症的方法，所述方法包括對有需求的動物糹^有效量的權利要求1的透皮液體製劑。22、權利要求21的方法，其中糹合予的氟尼克辛的量為約1至約5mg/kg的活性含量。23、權利要求21的方法，所述方法還包括對有需求的動物給予第二種藥物。24、權利要求23的方法，其中所述的第二種藥物選自抗微生物抓抗炎劑、催產素、繁殖激素、生長促進化合物、生理幹涉化合物、抗焦慮化合物、抗組胺劑、免翻微劑和疫苗組成的組。25、一禾中治療動物炎性病症的透皮液體製劑，所述製劑包含a)約5%至約15%重量的第一種滲透促進劑；b)約2%至約50%重量的第二種^^滲透，劑；c)約5%至約15%的基於氟尼克辛游離酸含量的氟尼克辛或其藥學可接受的鹽；d)約5%至約90%的非質子主要溶劑；和e)高達約80%的第二種載體或竊廿，其中所述的透皮液體製劑當以約2.5mg^g的MM克辛劑量透皮給予牛科動物時，顯示出關於氟尼克辛的約1000至約2500ng/mL的Cmax，和約60併中至約2小時的Tmax，以及大於50%的生物利用度。26、一種糹好權利要求1的透皮液體制齊啲方法，所述方法包括a)將所述的透皮液體律躋恰併到壓入並破用裝置中，禾口b)將有效量的所腿皮液體製劑給予有需求的動物。全文摘要本發明公開了一種結合非甾體類抗炎藥(NSAID)例如氟尼克辛的新型透皮製劑。還公開了在牛的炎性病症，包括牛呼吸系統疾病的治療中的應用和給予該製劑的方法。一種透皮液體製劑，其包含a)第一種和第二種皮膚滲透促進劑；b)非質子主要溶劑；和c)治療有效量的氟尼克辛或其藥學可接受的鹽。文檔編號A61K9/00GK101588789SQ200780047035公開日2009年11月25日申請日期2007年12月18日優先權日2006年12月20日發明者A·J·韋因加滕,C·梅多斯,K·A·弗裡豪夫,R·D·西蒙斯申請人:先靈-普勞有限公司