通過口服二甲基碸治療打鼾的製作方法

2023-04-23 05:58:46 2

專利名稱：通過口服二甲基碸治療打鼾的製作方法
技術領域：
本發明主要包括通過降低發病率或其程度以治療打鼾。然而，更特別的，本發明通過對咽喉的口咽區域口服施用組合物以減少或消除打鼾。本發明直接包括使口咽的黏膜與甲磺基甲烷接觸以治療打鼾。
背景技術：
鼾聲是一種在患者睡眠時發生的吸氣聲。一般認為鼾聲是由於鼻咽氣道狹窄而造成的，這會導致放鬆的呼吸過程中，湍動的氣流會使鼻咽通道柔軟的部分振動，如軟跗吸盤、扁桃體後顎弓和懸壅垂。許多原因都會造成鼻咽氣道狹窄，尤其是睡眠過程中，就像下面所說的。
打鼾折磨著許多人，並且它會影響所有年齡和所有性別的人。在覺醒時，人通常能夠自覺的保持鼻咽通道位於開放的狀態；然而，在開始睡覺時，放鬆使鼻咽通道受到限制，並會導致打鼾。估計有45％的成年人偶爾打鼾，其中有25％的人是習慣性打鼾者。打鼾隨著年齡而增長，觀察顯示，年齡至60的人當中，有50％的男性和40％的女性是習慣性打鼾者。Lugaresl等，「SnoringPathogenic，Clinicaland Therapeutic Aspects」，刊登於Principles and Practice of SleepMedicine(Kryger等編，1989)，第494-500頁。
限制性的鼻咽通道可在解剖學上發生。例如，在兒童中，這通常是因扁桃體或腺樣體腫大引起的阻塞而造成的。在成年人中，經常是由於肥胖而造成狹窄。進一步的解剖學的狹窄可能僅僅是由於遺傳，某些人生來就有較小的鼻咽截面。減小的鼻咽通道還可能是由於缺乏肌張力造成的。其它會造成鼻咽通道狹窄的解剖學症狀包括鼻後孔閉鎖、慢性息肉、鼻隔膜偏移、鼻咽囊腫、舌肥大、縮頜以及小頜畸形，但這些並不常見。Leung等，「The ABZzzz’s of Snoring」，Post GraduateMedicine(September 1，1992)。
在睡眠之前服用酒精或藥物(如安定藥、安眠藥或抗組胺劑)都可以加劇打鼾。吸菸可以導致打鼾發生，由於香菸可以刺激上呼吸道的黏膜，這可導致腫脹並增加粘液分泌量。
在1994年之前，沒有關於成功的藥理學治療打鼾的報導。Douglas，「The SleepApnoea/Hypopnoea Syndrome and Snoring」，DMJ，第306卷(1993)；Leung等，「The ABZzzz’s of Snoring」，Post Graduate Medicine(September 1，1992)。然而，根據所觀察到的造成打鼾的原因，已經描述了大量的治療方法。這些治療都不是十分有效。當打鼾是因鼻子過敏或上呼吸道感染引發或加劇時，這些症狀可以通過藥理學的治療，但是，如上所述，這並不能認為是對所有打鼾症狀的藥理學治療方法。
基礎的治療僅僅包括讓患者以俯臥的姿勢睡眠。有時可以通過在打鼾者衣服的背部縫如大理石或其它物體以刺激。若患者肥胖，治療可以有減肥過程。當然，和這些治療一起，建議患者在睡眠之前避免使用藥物，抽菸或喝酒以延遲鼻咽肌張力的缺乏。使用器械有時可以治療打鼾。一個例子是定製的咬口，它可以使打鼾者較低的顎向前移動從而打開氣道。另一個例子是使用正壓力發生器和面具。這些機器將空氣從軟管泵入，同時鼻/口面具可以保證流過的空氣清潔。然而，這些裝置的使用使患者的睡眠並不平靜。
另一治療打鼾的方法是外科技術。在因腺樣體腫大而導致打鼾的兒童當中，有時會採用腺樣體切除術。當扁桃體也腫大時，通常還會在腺樣體手術時進行扁桃體切除術。在成人中，對於習慣性或嚴重的打鼾者，建議採用懸雍垂-顎-咽成形術。這裡，外科醫生切除懸雍垂、軟跗吸盤的末端部分、前扁桃體弓和多餘的咽側壁黏膜。當然，這種手術的目的是增加空氣通道的大小，從而空氣沒有阻礙地通過咽部。懸雍垂-顎-咽成形術成功率是不確定的，據報導其範圍在15％-65％。Douglas，「TheSleep Apnoea/Hypopnoea Syndrome And Snoring」，British Medical Journal，1993，第306卷1057-60。在某些情況下，偏斜鼻中隔的外稱手術修復可改善打鼾。
在本人的出版於1996年10月29日，題為Pharmacologic Management ofSnoring的美國專利5,569,679號中，本人描述了含有甲磺基甲烷(二甲基碸)的鼻內溶液在藥理學的減少打鼾中的應用。含有佔重量1％-20％甲磺基甲烷的溶液以液滴的形式被滴進鼻腔，使鼻通道的黏膜被浸透。這種療法被證明是高度有效的，但這一技術的一個難點是，一些病人對通過鼻子滴注混合物會產生輕微的灼燒感。對679名患者使用了在這種混合物內加入鎮痛藥，這種鎮痛藥可能並不總會減輕這種灼燒感。由於沒有威脅健康且較溫和，灼燒感可能會減少病人對治療的接受。
因此，打鼾對於許多人而言仍是一個嚴重的問題。它不僅十分討厭，而且它可以導致更加嚴重的症狀，並且，由於睡眠缺乏會導致極度疲勞，它會引起其它的問題。例如，已經發現了打鼾和高血壓之間的關係，並且，在睡眠過程中呼吸暫停發作時發生心律不齊的報導。有肺功能缺陷的打鼾患者會有嚴重的呼吸暫停。打鼾不僅是呼吸暫停的一個危險，由於鼻咽通路受阻缺乏氧氣使機體沒有足夠的氧氣從而會導致缺氧，這樣，氧去飽和作用升高。缺氧會使大腦喚醒睡眠者，這僅僅是為了進行呼吸而不使其完全清醒。由於這種情況在一夜之間會發生幾百次，打鼾者就不能得到充足的睡眠。此外，反覆地從深度的REM睡眠中被喚醒會增加心律並血壓。因此，如上所述，打鼾會增加心臟病發作和中風的風險。另外，由於極度疲勞導致的發作性睡病會使打鼾者在清醒時注意力分散，由此會降低生產力，當疲憊的打鼾者在操作機器或交通工具時甚至會導致嚴重的後果。
由此，有必要改進可以降低或消除打鼾的治療方法。特別地，需要一種簡單且對用藥者安全的治療打鼾的方法。還需要一種非鼻內的給藥途徑。本發明描述了一種治療技術，它使口咽黏膜與減少打鼾的混合物接觸。
發明概述本發明的目的是提供一種新的且有效的治療打鼾的方法。
本發明的另一個目的是通過一種安全的且相對有效的治療方法，它可由打鼾者在就寢之前自己用藥。
本發明的另一個目的是提供一種不昂貴的方法，這種方法可以減少打鼾的發病率和/或程度，並且在使用時是安全並相對有效的。
本發明的另一個目的是提供一種方法，它涉及通過口服途徑使口咽與甲磺基甲烷(MSM)接觸，以此作為打鼾的治療技術。
本發明的另一目的是提供一種含有甲磺基甲烷組合物的調合器形式的產品，通過敷藥器可以將組合物滴在咽喉上面，以此作為減少或消除打鼾發生的方法。
因此，根據本發明，提供了一種治療打鼾的方法，它通過口腔並在口咽上口內滴注溶液，其中，包括載體溶劑的溶液中含有有效量的甲磺基甲烷作為溶質。較好的是，溶劑是水，佔重量1％-20％的甲磺基甲烷溶解在其中。溶劑還可以是以等比例混合的水和磷酸緩衝鹽溶液。
較好的是，使用約佔重量10％-15％的甲磺基甲烷，然後以噴霧或液滴的形式將溶液滴注到口咽。如果需要的話溶液中還可以含有調味化合物。這類調味化合物的實例包括薄荷醇、薄荷(如胡椒薄荷和留蘭香)、水果香精(如櫻桃和蘋果)等。無論溶液以何種方式滴注，優選在就寢前15-30分鐘內滴注溶液。另外，被滴注溶液的量應該足以覆蓋患者口咽的黏膜，即，懸雍垂、扁桃體和軟跗吸盤。這通常是每鼻孔0.8ml-1.2ml的量。
本發明還包括適合用來治療打鼾的產品。這裡，產品是一種溶液，其中含有為甲磺基甲烷準備的溶劑以及一定量的溶解在其中的甲磺基甲烷。然後將溶液包裝在容器中。容器上包括可在患者口中口服滴注溶液的敷藥器。在一個實施方案中，敷藥器是滴管。在另一個實施方案中，敷藥器是氣霧劑噴嘴，它可提供可計量或不計量劑量的上述溶液。
根據以下詳細描述的優選實施方案以及附圖，可以更容易的理解本發明的這些目的和其它目的，其中附圖簡述

圖1是第一個實施方案中關於適合本發明使用的已有容器的立面側視圖。
圖2是第二個實施方案中關於適合本發明使用的已有容器的立面側視圖。
圖3是第三個實施方案中關於適合本發明使用的已有容器和滴管的立面側視圖。
圖4是第四個實施方案中關於適合本發明使用的已有容器和滴管的透視圖。
關於示範性實施方案的詳細描述本發明涉及通過口腔途徑滴注含有有效量的二甲基碸(DMSO2)(也被稱為甲磺基甲烷(MSM))以接觸口咽來治療打鼾。在本人的美國專利5,569,679號之前，還沒有容易的藥理性治療以緩解打鼾症狀的方法。其中，本人很驚奇的發現，當施用溶解在藥學上可接受的溶劑中的甲磺基甲烷以浸透鼻通道的黏膜時，可在約8-12小時內減少打鼾的發生。在此併入美國專利5,569,679號以供參考。
現在本人更加驚奇的發現，沒有必要通過鼻子滴入化合物以浸透鼻通道的黏膜從而減少打鼾。更加特別地，如果包括懸雍垂、扁桃體和軟跗吸盤在內的口咽黏膜與足量的溶液中的甲磺基甲烷接觸，很大比例的患者發現打鼾減輕了。此類用藥可以直接通過口腔進行，可以減輕鼻滴注中出現的灼燒感。用調味劑或其它食品添加劑可以很容易的減輕或消除任何不適宜的味道。
根據本發明，然後開發了一種治療打鼾的方法，它包括通過口腔向患者的口咽滴注包括載體溶劑的溶液，載體溶劑中含有有效量的作為溶質的甲磺基甲烷。儘管任何溶劑都可溶解有效量的甲磺基甲烷，且同時在通過口腔滴注時可被接受，但優選的溶劑是蒸餾水。以體積比1∶1(等體積)混合的水和磷酸緩衝鹽溶液可以作為溶劑，較之普通的蒸餾水，許多患者更喜歡這種混合物。由於任何合適量的甲磺基甲烷都可以溶解在溶劑中直至達到飽和，這裡的溶劑是水，較好的是甲磺基甲烷的含量佔重量的1％-20％(包括1％和20％)。溶液中可以包括調味化合物以減小任何令人不愉快的味道。這種調味化合物可以從通常用來使其有令人愉快的味道的任何類型的化合物中挑選，如薄荷醇、胡椒薄荷、留蘭香、蘋果和櫻桃。施用的組合物的總量應足以覆蓋口咽。
為確定作為減少打鼾藥劑而施用的甲磺基甲烷的功效，對10名患者進行了最初的試驗。從最初的試驗中收集的試驗數據總結在表I中。
表I患者 性別 年齡 MSM的百分比(重量)結果BW M7015 MRRS F7015 FRMS M6015 FRAD M5515 NRMD F6015 NRAW M4815 FRVS M5215 FRBJ F6015 NRHB F6415 FRJJ M5615 FRFR＝全部緩解 MR＝中等緩解 NR＝沒有緩解在上面各種病例中，建議受試者在就寢前約15-30分鐘向口咽噴射4次含有甲磺基甲烷的溶液。每次的噴射量為0.2ml-O.25ml溶液。因此，總的滴注量約為0.8-1.2ml。打鼾出現或不出現的情況是有受試者的同伴作出的。觀察者未被告知受試者通過鼻腔被施用了甲磺基甲烷。如表I中所指出的，70％的受試者的同伴聲稱打鼾減少或消除了，而30％聲稱沒有從口腔施用甲磺基甲烷中受益。
隨後又在7名聲稱完全緩解或中等緩解的患者不知情的情況下，對其噴射了鹽溶液作為安慰劑。每例打鼾都復發了。再對他們噴射甲磺基甲烷，70％的人又得到了完全減緩。
對第二組受試者樣品施用了佔重量1％、5％和10％的溶解在水中的甲磺基甲烷。結果總結在表II中。
表II患者 性別 年齡MSM的百分比(重量) 結果MJF64 1％FRSOM58 1％NRTJM60 1％NRWBM79 1％NRBJM60 5％FRSSM69 5％NRJSM74 5％FRCOF72 5％NRIIF78 10％FRTCF76 10％FRWBM69 10％FRMTM70 10％NRFR＝M全部緩解 MR＝中等緩解 NR＝沒有緩解表II證明甚至只佔重量1％的溶解在水中的甲磺基甲烷都可以緩解打鼾，但緩解作用沒有高濃度時那麼顯著。
通過將水和甲磺基甲烷的溶液加溫至不超過約37℃(98.6°F)，可以在溶解中引入更高濃度的甲磺基甲烷。相應的，對四名受試者施用了這種第三種樣品加溫的溶液，結果顯示在表III中。
表III患者 性別 年齡 MSM的百分比(重量)結果JD M 72 20％FROW M 76 20％FRMM F 68 20％FRDZ F 70 20％FRFR＝M全部緩解 MR＝中等緩解 NR＝沒有緩解從這些試驗中得出的數據(即表I-表III中的數據)可知，佔重量1％-20％的溶解在水中的甲磺基甲烷是有效的。觀察結果說明在此範圍內濃度越高越有效。然而，由於甲磺基甲烷在水中的溶解性，對於不需加熱溶液的有效方法的產品而言，最佳範圍是，甲磺基甲烷佔重量的10％-15％，且最好是15％。
根據圖1-4，如本發明所述的溶液可以通過各種已知的技術給藥，同時，本發明還涉及一種可用來治療打鼾的產品。這裡，這種產品可以是溶液的形式，其中含有可溶解甲磺基甲烷的溶劑以及一定量的溶解在其中的甲磺基甲烷。然後將溶液包裝在容器中，容器包括噴霧敷藥器或與其相關的滴管，以便通過口腔並在咽喉上滴注溶液，這樣它就可以與懸雍垂、扁桃體和軟跗吸盤接觸。
根據圖1，其中顯示了一種已有的容器，它可以用來將一定劑量的溶液噴射進鼻孔內通道，但我們認為它是適合將噴霧噴射過口腔並噴到口咽上的。在圖1中，容器10包括一個用來裝甲磺基甲烷溶液的瓶子12。敷藥器14包括一個由活塞18啟動的計量式噴霧泵16。將敷藥器放在口中，將活塞18向瓶子12壓下，瓶子12中一定劑量的溶液就通過噴嘴20作為噴霧噴出，噴霧被噴到口中，指向咽喉上面。當不使用時，可通過蓋子22(以虛線顯示)將容器10封閉。需注意的是，容器10是一種已知在已有技術中的用來施用選擇定量劑量的樣式。
第二種已有容器顯示在圖2中。這裡，容器40包括一個可用來裝被分配的液體的塑料擠壓瓶42。塑料擠壓瓶42上連有噴嘴44，噴嘴44旋在46上以接受蓋子48(虛線顯示)。這裡，瓶子42可以舉起使噴嘴44置於口中，指向咽喉上面。擠壓後，溶液薄霧從瓶子42中通過噴嘴44噴出。或者，可以將瓶子42倒置，使噴嘴44位於口中並以滴的方式施用溶液。
圖3顯示了一種標準的滴式滴眼容器60，它包括一個用來裝液體的瓶子62。眼滴管64放在瓶子62中，並通過裝在螺旋口68上的蓋子66旋在那裡。眼滴管64包括一個後彈性的球狀物70，它可被壓縮以排除其中的空氣。將吸管74的管尖72浸在液體中，釋放球狀物70上的壓力，使一定量的溶液吸入吸管74中。然後可以將吸管74放在口中並以滴的方式施用溶液。
圖4顯示了另一種可用於本發明的已有容器80。這裡，容器80包括一個裝有被噴射液體的塑料瓶82。泵裝置84包括一個旋在瓶子82上的蓋子86、一個伸到瓶子82內部的伸長的管子88以及一個活塞90。當壓下活塞90時，液體通過管子88被泵出，並在噴嘴92以薄霧的形式被噴出。通常，如果瓶子82可擠壓的話，可用噴霧噴嘴和閥門代替泵裝置84。
由此，已經描述了本發明，並在一定程度上特別涉及了本發明的一些示範性的實施方案。但是，應該正確理解的是，已用以下考慮到已有技術的權利要求對本發明進行了定義，因此，在不背離這裡所提到的本發明概念的情況下，可以對本發明示範性的實施方案進行改進或改變。
權利要求
1.一種在個體中治療打鼾的方法，包括通過口腔並在個體口咽上滴注溶液，其中所述的溶液包括載體溶劑，載體溶劑中含有有效量的作為溶質的甲磺基甲烷。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的溶劑是以體積比1∶1混合的水和磷酸緩衝鹽溶液。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述的溶劑是水。
4.如權利要求4所述的方法，其中，甲磺基甲烷的量佔重量的1％-20％(包括1％和20％)。
5.如權利要求4所述的方法，其中，甲磺基甲烷的量佔重量的10％-15％(包括10％和15％)。
6.如權利要求1所述的方法，其中，溶液以噴霧滴注。
7.如權利要求1所述的方法，其中，溶液以液滴的形式滴注。
8.如權利要求1所述的方法，其中，溶液在患者就寢前1小時內滴注。
9.如權利要求1所述的方法，其中，溶液以足以覆蓋患者懸雍垂、扁桃體和軟跗吸盤的量滴注。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述的溶液包括調味化合物。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述的調味化合物選自薄荷醇、薄荷香精和果味香精。
12.如權利要求10所述的方法，其中所述的調味化合物選自薄荷醇、胡椒薄荷、留蘭香、蘋果和櫻桃。
13.一種用來治療打鼾的產品，包括(a)一種溶液，其中含有可溶解甲磺基甲烷的溶劑，和一定量的溶解在其中的佔重量1％-20％的甲磺基甲烷；以及(b)用來裝所述溶液的容器，所述容器包括可通過口腔並在個體口咽上口內滴注所述溶液的與其相關的敷藥裝置。
14.如權利要求13所述的產品，其中所述的敷藥裝置是滴管。
15.如權利要求13所述的產品，其中所述的敷藥裝置是氣霧噴嘴。
16.如權利要求13所述的產品，其中所述的溶劑是以體積比1∶1混合的水和磷酸緩衝鹽溶液。
17.如權利要求13所述的產品，其中所述的溶液包括調味化合物。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述的調味化合物選自薄荷醇、薄荷和果味香精。
全文摘要
提供了一種治療打鼾的方法，它通過口腔滴注含有佔重量1－20％的溶解在水中的甲磺醯甲烷以覆蓋口咽黏膜。較好的是，溶液中有佔重量10％－15％的甲磺醯甲烷。溶液可以被緩衝，並且/或包括香精。本發明建議儘可能在接近睡眠時進行滴注，並且至少應該在患者就寢前30－15分鐘內進行。溶液還可以通過噴霧或液滴的形式引入，同時描述了以合適的容器包裝溶液的產品。
文檔編號A61K31/045GK1436073SQ01810526
公開日2003年8月13日 申請日期2001年6月1日 優先權日2000年6月2日
發明者S·W·雅各布 申請人:埃爾斯坦股份有限公司