川芎嗪茋類衍生物、製備方法和藥物組合物與應用的製作方法
2023-04-22 17:23:46 2
專利名稱：川芎嗪茋類衍生物、製備方法和藥物組合物與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種衍生物及其製備方法，具體涉及川芎嗪茋類衍生物及其製備方法，並涉及將該衍生物與輔劑組成藥物組合物，屬於衍生物類藥物技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病是致死率和致殘率最高的臨床常見病和多發病，是世界衛生組織(WHO)認定的危害人類健康的「頭號殺手」。2006年世界衛生組織公布的數據顯示，全世界每年約有1500萬人死於心腦血管病，約佔總死亡人口的30％。目前臨床上治療心腦血管疾病的藥物眾多，但普遍存在選擇性差、毒副作用較大等缺點。因此，研究開發高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物仍是藥物研究的重點之一。
川芎是傘形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的乾燥根莖，作為中醫臨床活血行氣、祛風止痛藥被廣泛用於中成藥，治療心腦血管疾病。其主要活性成分為川芎嗪等川芎生物鹼。
川芎嗪(Ligustrazine)異名川芎I號鹼，化學名2，3，5，6-四甲基吡嗪，簡稱四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，結構見下圖 我國首先從常用中藥川芎根莖中分得TMP，繼而在姜科植物溫莪朮的根莖和草麻黃的揮髮油成分中也發現TMP的存在。藥理學研究表明川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用。
由於川芎嗪體內代謝快、半衰期短，為保持有效的藥物治療濃度，臨床上須頻繁給藥，故易致積蓄中毒，使其應用受到一定限制，參見徐睿，李源，黃熙，川芎嗪藥物代謝動力學研究進展，安徽中醫學院學報，2002，21(1)58-61。因此，以川芎嗪為先導化合物進行結構修飾和改造，降低其毒性、改善其藥代動力學性質，研究開發新型高效、低毒的川芎嗪類心腦血管疾病治療藥物具有很重要的意義。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供了一種川芎嗪茋類衍生物及其製備方法和含有川芎嗪茋類衍生物的藥物組合物與應用。
本發明的技術方案如下1.川芎嗪茋類衍生物本發明的川芎嗪茋類衍生物是2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪類衍生物，具有如下結構通式 其中Ar為羥基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。
本發明的目標化合物的代號及具體結構見表1。
表1目標化合物A1-A28的結構式
本發明以白藜蘆醇為結構模型，在保持其基本骨架不變的前提下，以吡嗪環替代其中一個苯環，即在川芎嗪側鏈上引入取代苯乙烯基，設計合成了28個川芎嗪茋類衍生物(1)研究顯示，反式結構的白藜蘆醇活性明顯高於順式，故以川芎嗪反式茋類衍生物為合成的目標化合物；(2)研究發現，白藜蘆醇的心腦血管活性如抗動脈粥樣硬化作用、抗血栓作用等與其結構上酚羥基的存在著非常密切的關係，故設計合成了羥基茋類衍生物A2、A7等；(3)根據生物電子等排體原理，將OH以電子等排體F、Cl、CH3替代，設計合成了氟、氯、甲基取代衍生物A4、A3、A18等；(4)研究報導，具有抗血栓活性的茋類前列腺素酶抑制劑除了分子中含有酚羥基外，還含有甲氧基等，因而設計了一系列的甲氧基取代的類茋類衍生物A5、A10、A17等；(5)為了進一步探討川芎嗪茋類衍生物不同取代基及不同芳雜環之間的構效關係，本發明還在苯環引入了硝基、氰基等基團如A9、A26，同時在川芎嗪茋類結構中以呋喃環、噻吩環、吡嗪環取代苯環等，設計合成了A15、A22、A24等。
2.川芎嗪茋類衍生物的合成路線如下 方法1方法2 以上反應式中R為氟、氯、羥基、甲氧基、甲基、氰基或硝基，中間體4、5、6的名稱分別為中間體4為2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中間體5為2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中間體6為3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛。
以下製備方法中除特別說明的外所用的試劑濃度均為質量體積比。
3.中間體2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的製備方法將川芎嗪三水合物(30.4g，160mmol)、冰醋酸(40ml)和30％過氧化氫(18ml，160mmol)的混合物於70℃加熱反應4h，補充加入30％過氧化氫(18ml，160mmol)，繼續反應4h，TLC監測至反應完全，冷卻至室溫，以50％氫氧化鈉溶液調節pH＝10，三氯甲烷提取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪單氮氧化合物粗品。然後加入醋酐(15.1ml，160mmol)，加熱回流2.5h，TLC監測至反應完全後，減壓蒸除過量的醋酐，得到黑色漿狀川芎嗪乙醯化物，冷卻後加入20％氫氧化鈉溶液(155ml)，放置過夜，三氯甲烷提取(150ml，30ml×5次)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己烷重結晶，得黃色針狀結晶中間體4(15.5g，收率64％)，mp88～89℃。
4.中間體2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5的製備方法將上述所得2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4(15.5g，102mmol)用二氯甲烷300ml溶解，取氯化亞碸(7.4ml，102mmol)，在冰浴條件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反應30min，再室溫反應2.5h，TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙醇溶解，加入5％KOH乙醇溶液100ml，攪拌片刻，過濾，蒸除溶劑，得黃色固體2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5(21.1g，收率100％)，mp102～105℃。
5.中間體3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6的製備方法將上述所得2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4(1.52g，10mmol)、DCC(4.25g，20mmol)和無水二甲基亞碸(10ml)相混合，攪拌下慢慢滴加磷酸(0.51g，5mmol)，反應放熱，內溫緩慢升高，析出固體，冷至室溫，用乙酸乙酯洗滌固體，過濾，加入等量水混合，振搖，水層鹼化至pH9～10，分離有機層，乙酸乙酯萃取水層數次，合併有機層，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，得淡黃色固體，快速柱分離(乙酸乙酯∶環己烷1∶3)，得白色晶體3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6(0.75g，收率50％)，mp79～80℃。
6.目標產物2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪類衍生物的製備方法(1)2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪類衍生物的合成(方法1)取2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5(1.65g，9.7mmol)於二頸瓶中，加入新蒸餾的亞磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加熱至微沸，TLC監測反應完全，冷卻至室溫。在冰鹽浴條件(-5℃以下)，加入無水四氫呋喃(10ml)和60％NaH(質量比，0.78g，19.4mmol)，充分攪拌40min，再緩慢滴入芳香醛(9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合液，室溫攪拌12h，TLC監測反應完全，乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，殘留物用快速柱層析分離，甲醇重結晶，得A1～A17、A20～A24、A27～A28。
(2)2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪類衍生物的合成(方法2)取滷代苄(9.7mmol)於二頸瓶中，加入新蒸餾的亞磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加熱至微沸，TLC監測反應完全，冷卻至室溫。在冰鹽浴條件(-5℃以下)，加入無水四氫呋喃(10ml)和60％NaH(質量比，0.78g，19.4mmol)，充分攪拌40min，再緩慢滴入中間體3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6(1. 46g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合液，室溫攪拌12h，TLC監測反應完全，乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，殘留物用快速柱層析或重結晶提純，得A18～A19、A25～A26。
上述快速柱層析分離的洗脫溶劑系統為乙酸乙酯/環己烷。
上述芳香醛為苯甲醛、2-羥基苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、2，5-二甲氧基苯甲醛、2-羥基-3-甲氧基苯甲醛、2-羥基苯甲醛、2，3-二甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、(E)-肉桂醛、3-甲氧基苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、呋喃甲醛、2-氟苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，3，4-三甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、噻吩甲醛、3-甲基苯甲醛、3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛、2-甲氧基苯甲醛或2-氯苯甲醛。
上述滷代苄為鄰甲基氯苄、對甲基氯苄、鄰氰基氯苄或間氰基氯苄。
7.川芎嗪茋類衍生物藥物組合物本發明的川芎嗪茋類衍生物藥物組合物，含有上述的川芎嗪茋類衍生物，川芎嗪茋類衍生物與藥用輔料製成不同劑型的藥物。
8.川芎嗪茋類衍生物的應用本發明的川芎嗪茋類衍生物，可用於製備抗缺血、抗動脈粥樣硬化和冠心病等心腦血管疾病治療藥物。
川芎嗪茋類衍生物對過氧化損失的血管內皮細胞的保護試驗如下(1)實驗所用細胞為血管內皮細胞(ECV-304)，購自山東大學免疫研究室。使用時用含10％新生小牛血清、青黴素(100U/L)和鏈黴素(100U/L)的RPMI-1640培養基，37℃下在5％CO2孵箱中培養，傳2～3代，至狀態穩定。在96孔板中，每孔加入4×103個ECV-304，加入含10％小牛血清的RPMI-1640培養液，置5％CO2孵箱內於37℃條件下培養24h。
(2)ECV-304在含10％小牛血清的RPMI-1640培養液中培養24h後，在正常組中加入不含H2O2和藥物的正常培養液，在模型組中加入濃度為150μmol.L-1 H2O2的培養液，在保護組中加入含不同濃度藥物且含終濃度為150μmol.L-1 H2O2的培養液，繼續培養12h，然後每孔加入10μl MTT溶液(5mg/ml)，37℃培養4h，傾去上清液，每孔加入二甲基亞碸100μl，放置10min，30min內在全自動酶標儀上於570nm處測定OD值(OD570nm)。記錄結果，計算化合物對過氧化損傷的ECV-304的增殖百分率P(％)。
表2川芎嗪茋類衍生物對過氧化損失的血管內皮細胞的增殖百分率及EC50值
實驗結果表明新設計的部分川芎嗪茋類衍生物的活性優於陽性對照藥物川芎嗪(EC50＝0.79mmol.L-1)，如A2、A3、A6、A9、A11、A12、A15、A16、A21、A24、A28對過氧化損傷的血管內皮細胞都具有很好的保護作用，其EC50值較低。其中，衍生物A6(EC50＝0.03mmol.L-1)、A9(EC50＝0.09mmol.L-1)、A11(EC50＝0.06mmol.L-1)對損傷的內皮細胞的保護作用最強，它們的EC50值都低於0.10mmol.L-1；衍生物A15(EC50＝0.29mmol.L-1)、24(EC50＝0.16mmol.L-1)、28(EC50＝0.14mmol.L-1)也能很好地促進過氧化損失的血管內皮細胞的增殖，其EC50值均低於0.30mmol.L-1。
具體實施方式
實施例12-苯乙烯基-3，5，6-三甲基吡嗪(A1)的製備取2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5(1.65g，9.7mmol)於二頸瓶中，加入新蒸餾的亞磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加熱至微沸，TLC監測反應完全，冷卻至室溫。在冰鹽浴條件(-5℃以下)，加入無水四氫呋喃(10ml)和60％NaH(質量比，0.78g，19.4mmol)，充分攪拌40min，再緩慢滴入苯甲醛(1.03g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合液，室溫攪拌12h，TLC監測反應完全，乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，殘留物用快速柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10體積比)，甲醇重結晶，得黃色晶體2-苯乙烯基-3，5，6-三甲基吡嗪1.1g，產率49％，mp60-62℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1626(νCH＝CH)，1595，1574，1491，1450，(νCH＝CH，Ar)，1405，1395(νC＝N)，746，691(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.78(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.28(each 1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz，)，7.60(2H，d，Ar-H，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，Ar-H，J＝7.5Hz)，7.30(1H，t，Ar-H，J＝7.3Hz)，2.62(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.51(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.53，149.22，147.04，145.38(pyrazine-C)，136.88，134.03，128.71，128.37，127.19，122.89(-CH＝CH-Ar-C)；21.83(-CH3)，21.75(-CH3)，20.99(-CH3).ESI-MSm/z225.3(M+1).
實施例22-(3-羥基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A2)如實施例1所述方法，不同的是緩慢滴入3-羥基苯甲醛(1.78g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5體積比)，得白色晶體0.9g，產率40％，mp202-204℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3055(ν＝CH)，1631(νCH＝CH)，1607，1578，1489，1468(νCH＝CH，Ar)，1407(νC＝N)，872，778，687(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)9.49(1H，s，-OH)，7.59(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.20(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.10(1H，s，Ar-H)，6.72(1H，d，Ar-H，J＝7.3Hz)，2.56(3H，s，-CH3)，2.50(3H，s，-CH3)，2.44(3H，s，-CH3)；13C-NMR(DMSO，δppm)149.41，178.67，146.25，137.63(pyrazine-C)，157.54，137.63，133.02，129.62，122.77，118.26，115.51，113.41(-CH＝CH-Ar-C)，21.31(-CH3)，21.25(-CH3)，20.40(-CH3)；ESI-MSm/z 241.4(M+1).
實施例32-(3-氯苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A3)的製備如實施例1所述方法，不同的是緩慢滴入3-氯苯甲醛(1.46g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5體積比)，得黃色晶體0.7g，產率27％，mp92-94℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3054(ν＝CH)，1631(νCH＝CH)，1589，1559，1473(νCH＝CH，Ar)，1424，1405(νC＝N)，872，799，685(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.73(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.29(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.60(1H，s，Ar-H)，7.47(1H，d，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.32(1H，t，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，Ar-H，J＝7.4Hz)，2.64(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)150.62，149.27，147.29，144.85(pyrazine-C)，138.91，134.72，132.52，129.93，128.19，126.84，1125.50，124.39(-CH＝CH-Ar-C)；21.78，20.96(3-CH3)；ESI-MSm/z259.2(M+1).
實施例42-(4-氟苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A4)的製備如實施例1所述方法，不同的是緩慢滴入4-氟苯甲醛(1.21g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5體積比)，得淡黃色片晶1.1g，產率43％，mp88-90℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1635(νCH＝CH)，1599，1508(νCH＝CH，Ar)，1447，1416(νC＝N)，824(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.20(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.58(2H，t，Ar-H，J＝8.3Hz)，7.08，(2H，t，Ar-H，J＝8.4Hz)，2.66(3H，s，-CH3)，2.57(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.31，148.83，146.70，144.90(pyrazine-C)，132.49，130.23，128.46，122.46，115.46，115.31(-CH2＝CH2-Ar-C)，21.44(-CH3)，21.41(-CH3)，20.79(-CH3)；ESI-MSm/z 243.4(M+1).
實施例52-(2，5-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A5)的製備如實施例1所述方法，不同的是緩慢滴入2，5-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶3體積比)，得橙黃色片晶1.1g，產率40％，mp124-126℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3036(ν＝CH)，1619(νCH＝CH)，1604，1495，1462(νCH＝CH，Ar)，1443，1417(νC＝N)，839，810，708(γ＝C面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.03(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.34(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.18(1H，sd Ar-H，J＝2.8Hz)，6.87(2H，m，Ar-H)，3.88(3H，s，-OCH3)，3.84(3H，s，-OCH3)，2.62(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 285.3(M+1).
實施例62-(2-羥基-3-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A6)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(1.47g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶3)，得黃色片晶0.9g，產率35％，mp187-188℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3052(ν＝CH)，1625(νCH＝CH)，1602，1581，1477(νCH＝CH，Ar)，1441，1399(νC＝N)，717(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)9.02(1H，s，-OH)，8.02(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.35(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.32(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，6.92(1H，d，Ar-H，J＝7.8Hz)，6.80(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，3.83(3H，s，-OCH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.50(3H，s，-CH3)，2.49(3H，s，-CH3)；13C-NMR(DMSO，δppm)148.89，148.03，146.80，145.14(pyrazine-C)，149.21，144.88，128.37，123.73，122.36，119.12，118.81，111.54(-CH＝CH-Ar-C)，56.02(-OCH3)，21.59(-CH3)，21.49(-CH3)，20.71(-CH3)；ESI-MSm/z 271.4(M+1).
實施例72-(2-羥基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A7)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2-羥基苯甲醛(1.18g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶3)，得黃色晶體0.8g，產率35％，mp221-222℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3068(ν＝CH)，1620(νCH＝CH)，1601，1539，1498，1458(νCH＝CH，Ar)，1408(νC＝N)，742(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)9.90(1H，s，-OH)，7.97(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.39(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.69(1H，d，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.13(1H，t，Ar-H，J＝8.3Hz)，6.89(1H，d，Ar-H，J＝8.1Hz)，6.83(1H，t，Ar-H，J＝7.6Hz)，2.54(3H，s，-CH3)，2.47(3H，s，-CH3)，2.43(3H，s，-CH3)；13C-NMR(DMSO，δppm)149.10，148.73，146.79，145.40(pyrazine-C)，153.67，129.05，128.77，127.82，124.11，120.66，120.20，115.93(-CH＝CH-Ar-C)，21.28(-CH3)，21.25(-CH3)，20.55(-CH3)；ESI-MSm/z 241.2(M+1).
實施例82-(2，3-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A8)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2，3-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色晶體0.7g，產率25％，mp87-88℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3069(ν＝CH)，1634(νCH＝CH)，1576，1559，1477(νCH＝CH，Ar)，1455，1429(νC＝N)，787(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)7.92(1H，d，＝CH-，J＝15.9Hz)，7.43(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.44(1H，d，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.11(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，Ar-H，J＝8.2Hz)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.76(3H，s，-OCH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.48(3H，s，-CH3)，2.44(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 285.4(M+1).
實施例92-(4-硝基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A9)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入4-硝基苯甲醛(1.46g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色針晶0.9g，產率35％，mp175-177℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3073(ν＝CH)，1694(νCH＝CH)，1591，1490，1447(νCH＝CH，Ar)，1413(νC＝N)，1339(νNO2)，818(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.27(2H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，7.87(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.44(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.75(2H，Ar-H，J＝8.7Hz)，2.69(3H，s，-CH3)，2.59(3H，s，-CH3)，2.57(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 270.6(M+1).
實施例102-(4-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A10)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入4-甲氧基苯甲醛(1.32g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色針晶1.1g，產率45％，mp101-102℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1625(νCH＝CH)，1602，1510，1447(νCH＝CH，Ar)，1418(νC＝N)，808(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.15(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.57(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，6.94(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，3.86(3H，s，-OCH3)，2.64(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 255.4(M+1).
實施例112-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A11)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入3，4-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色晶體1.0g，產率36％，mp121-123℃。
快速柱分離條件IR(KBr，cm-1)3060(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1598，1515，1459(νCH＝CH，Ar)，1417(νC＝N)，841，811，766(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.74(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.14(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.20(1H，dd，Ar-H，J＝8.2Hz)，7.13(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，d，Ar-H，J＝8.3Hz)，3.97(3H，s，-OCH3)，3.93(3H，s，-OCH3)，2.64(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.28，148.72，146.50，145.31(pyrazine-C)，148.80，133.59，129.81，121.87，120.79，120.30，110.96，109.46(-CH＝CH-Ar-C)，55.65(-OCH3)，55.49(-OCH3)，21.47(-CH3)，21.39(-CH3)，20.91(-CH3)；ESI-MSm/z 285.5(M+1).
實施例122-(4-苯丁烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A12)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入苯基烯丙醛(1.28g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得黃色晶體0.7g，產率28％，mp118-120℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3023(ν＝CH)，1615(νCH＝CH)，1607，1533，1487，1450(νCH＝CHAr)，1403(νC＝N)，749(γ＝C面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.61，7.05，6.85(4H，-CH＝CH-CH＝CH-，J＝14.4Hz)，7.49(2H，d，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.36(2H，t，Ar-H，J＝7.5Hz)，7.27(1H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，δppm)148.98，148.84，146.66，145.17(pyrazine-C)，136.86，135.20，134.13，128.43，127.64，126.62，126.34(-CH＝CH-CH＝CH-Ar-C)，21.47(-CH3)，21.39(-CH3)，20.91(-CH3)；ESI-MSm/z 251.6(M+1).
實施例132-(3-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A13)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入3-甲氧基苯甲醛(1.32g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色晶體1.0g，產率41％，mp87-89℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3051(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1602，1577，1485，1455(νCH＝CH，Ar)，1436，1401(νC＝N)，873，778，686(γ＝C面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.80(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.27(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.32(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.23(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，6.90(1H，dd，Ar-H，J＝8.1Hz)，3.88(3H，s，-OCH3)，2.68(3H，s，-CH3)，2.58(6H，s，2-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.63，149.17，147.14，145.32(pyrazine-C)，159.94，138.47，133.98，129.68，123.40，119.83，113.97，112.63(-CH＝CH-Ar-C)，55.32(-OCH3)，21.79(-CH3)，21.75(-CH3)，21.01(-CH3)；ESI-MSm/z 255.8(M+1).
實施例142-(2，4-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A14)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2，4-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色晶體1.3g，產率48％，mp142-144℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3069(ν＝CH)，1604，1574，1499，1453(νCH＝CH，Ar)，1438，1399(νC＝N)，879，831(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.99(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.26(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.56(1H，d，Ar-H，J＝8.5Hz)，6.55(1H，d，Ar-H，J＝8.5Hz)，6.50(1H，s，Ar-H)，3.91(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，2.61(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)160.81，158.60，148.28，146.09(pyrazine-C)，129.79，128.96，128.52，124.63，121.46，119.04，104.71，98.23(-CH＝CH-Ar-C)，55.19(-OCH3)，55.10(-OCH3)，21.46(-CH3)，21.36(-CH3)，20.74(-CH3)；ESI-MSm/z 285.3(M+1).
實施例152-(2-呋喃基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A15)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2-呋喃甲醛(0.93g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶20)，得黃棕色晶體1.0g，產率50％，mp56-58℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3112(ν＝CH)，1636(νCH＝CH)，1565，1486，1443(νCH＝CH，Ar)，1398(νC＝N)，745(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.58(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.18(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.44(1H，s，furan-H)，6.46-6.44(2H，m，furan-H，J＝Hz)，2.60(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)，2.51(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.35，149.12，147.08，145.14(pyrazine-C)，153.16，142.82，121.07，120.95，111.94，111.03(-CH＝CH-thiophene-C)，21.80(-CH3)，21.73(-CH3)，20.88(-CH3)；ESI-MSm/z 215.2(M+1).
實施例162-(2-氟苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A16)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2-氟苯甲醛(1.20g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得黃色晶體0.4g，產率18％，mp77-80℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3057(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1577，1487，1456(νCH＝CH，Ar)，1404，1391(νC＝N)，743(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.90(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.39(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.63(1H，t，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.27(1H，Ar-H)，7.17(1H，t，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.10，7.27(1H，Ar-H)，2.64(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)161.52，159.85(pyrazine-C)，129.37，128.17，126.75，125.08，123.98，115.79，115.64(-CH＝CH-Ar-C)；21.51(-CH3)；ESI-MSm/z 243.5(M+1).
實施例172-(2，3，4-三甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A17)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.90g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得黃色晶體0.7g，產率24％，mp64-67℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)1624(νCH＝CH)，1592，1493，1463(νCH＝CH，Ar)，1415(νC＝N)，792(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.92(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.30(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，735(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，6.73(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，3.96(3H，s，-OCH3)，3.92(3H，s，-OCH3)，3.91(3H，s，-OCH3)，2.62(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 315.3(M+1).
實施例182-(2-甲基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A18)的製備取2-甲基氯苄(1.36g，9.7mmol)於二頸瓶中，加入新蒸餾的亞磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加熱至微沸，TLC監測反應完全，冷卻至室溫。在冰鹽浴條件(-5℃以下)，加入無水四氫呋喃(10ml)和60％NaH(質量比，0.78g，19.4mmol)，充分攪拌40min，再緩慢滴入3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛(1.46g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合液，室溫攪拌12h，TLC監測反應完全，乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，殘留物用快速柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，甲醇重結晶，得黃色晶體1.0g，產率46％，mp142-144℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1598，1571，1484，1445(νCH＝CH，Ar)，1404(νC＝N)，745(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.02(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.18(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.66(1H，Ar-H)，7.23(3H，m，Ar-H)，2.62(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 239.1(M+1).
實施例192-(4-甲基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A19)的製備如實施例18所述，不同的是取4-甲基氯苄(1.36g，9.7mmol)和新蒸餾的亞磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)混合，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得橙黃色晶體0.5g，產率23％，mp76-79℃。
快速柱分離條件IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1571，1510，1484，1446(νCH＝CH，Ar)，1404(νC＝N)，808(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.03(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.18(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.66(1H，Ar-H)，7.23(3H，m，Ar-H)，2.62(3H，s，-CH3)，2.57(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)，2.50(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 239.4(M+1).
實施例202-(4-氯苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A20)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入4-氯苯甲醛(1.45g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得桔黃色晶體0.7g，產率29％，mp79-81℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3061(ν＝CH)，1633(νCH＝CH)，1591，1566，1490，1443(νCH＝CH，Ar)，1409(νC＝N)，810(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.75(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.26(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.54(2H，d，Ar-H，＝8.2Hz)，7.37(2H，d，Ar-H，J＝8.5Hz)，2.63(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.83，149.21，147.14，145.05(pyrazine-C)，135.51，133.99，132.68，128.9，128.32，123.57(-CH＝CH-Ar-C)；21.73(-CH3)，21.71(-CH3)，20.91(-CH3)；ESI-MSm/z 259.2(M+1).
實施例212-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A21)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.90g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得黃色晶體0.7g，產率22％，mp132-134℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)1628(νCH＝CH)，1578，1504，1454(νCH＝CH，Ar)，1419(νC＝N)，810(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.73(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.17(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，6.83(2H，s，Ar-H)，3.94(6H，s，-OCH3)，3.90(3H，s，-OCH3)，2.65(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.12，148.77，146.63，144.99(pyrazine-C)，153.12，133.78，132.33，122.12，104.18(-CH＝CH-Ar-C)；60.63，55.90(-OCH3)，21.43(-CH3)，21.38(-CH3)，20.74(-CH3)；ESI-MSm/z 315.3(M+1).
實施例222-(2-噻吩基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A22)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2-噻吩甲醛(1.09g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色晶體1.0g，產率48％，mp142-144℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3065(ν＝CH)，1625(νCH＝CH)，1540，1517，1444，(νCH＝CH，Ar)，1402(νC＝N)，726(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.92(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.08(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.27(1H，d，thiophene-H，J＝2.2Hz)，7.21(1H，d，thiophene-H，J＝3.4Hz)，7.05(1H，thiophene-H，J＝3.6Hz)，2.61(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.09，148.80，146.59，144.76(pyrazine-C)，142.24，127.48，127.44，126.54，125.08，122.07(-CH＝CH-thiophene-C)，21.43(-CH3)，21.40(-CH3)，20.52(-CH3)；ESI-MSm/z231.2(M+1).
實施例232-(3-甲基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A23)的製備如實施例1所述，所不同的是緩慢滴入3-甲基苯甲醛(1.16g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得黃色晶體0.2g，產率10％，mp67-68℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3032(ν＝CH)，1630(νCH＝CH)，1601，1580，1483，1443(νCH＝CH，Ar)，1400(νC＝N)，852，788，686(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.26(1H，d，＝CH-，J＝17.5Hz)，7.41(1H，s，Ar-H，)，7.40(1H，d，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.28(1H，t，Ar-H，J＝7.5Hz)，7.14(1H，d，Ar-H，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.40(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.12，148.77，146.72，145.16(pyrazine-C)，137.93，136.63，133.89，128.86，127.49，128.27，124.11，122.50(-CH＝CH-Ar-C)，21.45(-CH3)，21.40(-CH3)，20.70(-CH3)，21.10(-CH3)；ESI-MSm/z 239.3(M+1).
實施例242-[2-(3，5，6-三甲基吡嗪基)]-3，5，6-三甲基吡嗪(A24)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛(1.46g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶5)，得黃色晶體0.2g，產率10％，mp182-184℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)1629(νCH＝CH)，1444，1408(νC＝N)，826(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.96(2H，s，-CH＝CH-)，2.70(6H，s，-CH3)，2.57(6H，s，-CH3)，2.54(6H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 269.5(M+1).
實施例252-(2-氰基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A25)的製備如實施例18所述，所不同的是取2-氰基氯苄(1.36g，9.7mmol)和新蒸餾的亞磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)混合，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得淡黃色晶體0.9g，產率38％，mp171-174℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3056(ν＝CH)，2222(ν-CN)，1632(νCH＝CH)，1595，1564，1481，1449(νCH＝CH，Ar)，1404(νC＝N)，777(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.09(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.52(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.82(1H，d，Ar-H，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.62(1H，t，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.40(1H，t，Ar-H，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s，-CH3)，2.58(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)144.07，139.91，131.74，128.30(pyrazine-C)，133.17，132.43，129.27，127.80，127.69，126.40，117.70，111.29(-CH＝CH-Ar-C)；21.45(-CH3)，21.07(-CH3)，20.54(-CH3)，21.10(-CH3)；ESI-MSm/z 250.4(M+1).
實施例262-(3-氰基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A26)的製備如實施例18所述，所不同的是取3-氰基氯苄(1.36g，9.7mmol)和新蒸餾的亞磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)混合，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得黃色晶體1.2g，產率50％，mp149-151℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3056(ν＝CH)，2225(ν-CN)，1635(νCH＝CH)，1596，1576，1479，1443(νCH＝CH，Ar)，1412，1391(νC＝N)，856，797，681(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.33(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.88(1H，s，Ar-H)，7.81(1H，d，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.59(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.50(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)150.27，149.12，147.16，144.06(pyrazine-C)，137.94，130.99，130.11，131.09，129.23，125.19，118.37，112.75(-CH＝CH-Ar-C)，118.37(-CN)，21.62(-CH3)，21.46(-CH3)，20.60(-CH3)；ESI-MSm/z 250.4(M+1).
實施例272-(2-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A27)的製備如實施例1所述，所不同的是緩慢滴入2-甲氧基苯甲醛(1.34g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得白色晶體0.25g，產率10％，mp91-93℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3051(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1602，1577，1485，1455(νCH＝CH，Ar)，1436，1401(νC＝N)，758(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.09(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.36(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，Ar-H，J＝6.7Hz)，6.99(1H，t，Ar-H，J＝7.4Hz)，6.95(1H，t，Ar-H，J＝7.4Hz)，6.89(1H，d，Ar-H，J＝8.2Hz)，3.91(3H，s，-OCH3)，2.61，2.55，2.50(each3H，s，3-CH3)；ESI-MSm/z 255.4(M+1).
實施例282-(2-氯苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A28)的製備如實施例1所述，不同的是緩慢滴入2-氯苯甲醛(1.45g，9.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)混合物，洗脫劑為乙酸乙酯∶環己烷(1∶10)，得白色晶體0.6g，產率23％，mp56-59℃。
光譜分析數據IR(KBr，cm-1)3054(ν＝CH)，1623(νCH＝CH)，1561，1471，1447(νCH＝CH，Ar)，1406(νC＝N)，758(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.15(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.29(1H，d，＝CH-，J＝15.1Hz)，7.73(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.51(1H，Ar-H)，7.43(1H，Ar-H)，7.37(1H，Ar-H)，2，61(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)，2.51(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 259.2(M+1).
權利要求
1.川芎嗪芪類衍生物，是2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪類衍生物，具有如下結構通式
其中Ar為羥基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。
2.如權利要求1所述的川芎嗪芪類衍生物，其特徵在於，具有如下結構之一
3.權利要求2所述的川芎嗪芪類衍生物的製備方法，其特徵在於，所述化合物A1～A17、A20～A24、A27～A28的製備，步驟如下取中間體2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪9.7mmol於二頸瓶中，加入新蒸餾的亞磷酸三乙酯9.7mmol，混合液加熱至微沸，反應完全，在冰鹽浴條件-5℃以下，加入無水四氫呋喃10ml和60％NaH19.4mmol，充分攪拌40min，再緩慢滴入芳香醛9.7mmol和無水四氫呋喃25ml混合液，室溫攪拌12h，乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，殘留物用快速柱層析分離，甲醇重結晶，得A1～A17、A20～A24、A27～A28，反應式如下
式中R為氟、氯、羥基、甲氧基或硝基，上述快速柱層析分離的洗脫溶劑系統為乙酸乙酯/環己烷；上述芳香醛為苯甲醛、2-羥基苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、2，5-二甲氧基苯甲醛、2-羥基-3-甲氧基苯甲醛、2-羥基苯甲醛、2，3-二甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、(E)-肉桂醛、3-甲氧基苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、呋喃甲醛、2-氟苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，3，4-三甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、噻吩甲醛、3-甲基苯甲醛、3，5，6-三甲基吡嗪-2甲醛、2-甲氧基苯甲醛或2-氯苯甲醛。
4.權利要求2所述的川芎嗪芪類衍生物的製備方法，其特徵在於，所述化合物A18～A19、A25～A26的製備，步驟如下，以下試劑濃度均為質量體積比取滷代苄9.7mmol於二頸瓶中，加入新蒸餾的亞磷酸三乙酯9.7mmol，混合液加熱至微沸，反應完全，在冰鹽浴條件-5℃以下，加入無水四氫呋喃10ml和60％NaH19.4mmol，充分攪拌40min，再緩慢滴入中間體3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6 9.7mmol和無水四氫呋喃25ml混合液，室溫攪拌12h，乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，殘留物用快速柱層析或重結晶提純，得A18～A19、A25～A26，反應式如下 式中R為甲基或氰基，上述快速柱層析分離的洗脫溶劑系統為乙酸乙酯/環己烷；上述滷代苄為鄰甲基氯苄、對甲基氯苄、鄰氰基氯苄或間氰基氯苄。
5.如權利要求3所述的川芎嗪芪類衍生物的製備方法，其特徵在於，所述的中間體2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5是按如下步驟製備的(1)中間體2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的製備方法將川芎嗪三水合物160mmol、冰醋酸40ml和30％過氧化氫160mmol的混合物於70℃加熱反應4h，補充加入30％過氧化氫160mmol，繼續反應4h，冷卻至室溫，以50％氫氧化鈉溶液調節pH至10，三氯甲烷提取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪單氮氧化合物粗品。然後加入醋酐160mmol，加熱回流2.5h，減壓蒸除過量的醋酐，得到黑色漿狀川芎嗪乙醯化物，冷卻後加入20％氫氧化鈉溶液155ml，放置過夜，三氯甲烷提取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己烷重結晶，得黃色針狀結晶415.5g，mp88～89℃；(2)中間體2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5的製備方法將所得2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪102mmol用二氯甲烷300ml溶解，取氯化亞碸102mmol，在冰浴條件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反應30min，再室溫反應2.5h，TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙醇溶解，加入5％KOH乙醇溶液100ml，攪拌片刻，過濾，蒸除溶劑，得黃色固體2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪521.1g，mp102～105℃；以上試劑濃度均為質量體積比。
6.如權利要求4所述的川芎嗪芪類衍生物的製備方法，其特徵在於，所述的中間體3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6是按如下方法製備的將2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、DCC20mmol和無水二甲基亞碸10ml相混合，攪拌下慢慢滴加無水磷酸5mmol，反應放熱，內溫緩慢升高，析出固體，冷至室溫，用乙酸乙酯洗滌固體，過濾，加入等量水混合，振搖，水層鹼化至pH9～10，分離有機層，乙酸乙酯萃取水層數次，合併有機層，無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，得淡黃色固體，快速柱分離，得白色晶體3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6 0.75g，mp79～80℃。
7.川芎嗪芪類衍生物藥物組合物，含有權利要求1所述的川芎嗪芪類衍生物，與藥用輔料製成不同劑型的藥物。
8.權利要求1所述的川芎嗪芪類衍生物在製備抗缺血、抗動脈粥樣硬化和冠心病等心腦血管疾病藥物中的應用。
全文摘要
川芎嗪茋類衍生物、製備方法和藥物組合物與應用，屬於川芎衍生物藥物技術領域。具有如下結構通式其中Ar為羥基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。將中間體2－氯甲基－3，5，6－三甲基吡嗪和滷代苄、亞磷酸三乙酯加熱回流反應，在冰鹽浴條件加入無水四氫呋喃和NaH，滴入芳香醛和無水四氫呋喃的混合液攪拌，萃取，乾燥過濾，蒸除溶劑，殘留物用快速柱層析分離，甲醇重結晶，即得川芎嗪茋類衍生物。川芎嗪茋類衍生物與藥用輔料製成不同劑型的藥物組合物，用於製備抗缺血、抗動脈粥樣硬化和冠心病等心腦血管疾病藥物。
文檔編號C07D409/06GK101085760SQ20071001490
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月13日 優先權日2007年6月13日
發明者劉新泳, 鄧利娟 申請人:山東大學