具有抗血栓形成活性的丙二醯胺衍生物的製作方法

2023-04-23 07:48:56 1

專利名稱：：具有抗血栓形成活性的丙二醯胺衍生物的製作方法具有抗血栓形成活性的丙二醯胺衍生物本發明涉及式I的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage18(I)R8其中Dl、D2、X和Y具有下面所示的含義。式I的化合物是有價值的藥理學活性化合物。其表現出強的抗血栓形成作用並適用於例如治療和預防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狹窄。它們是血液凝固酶，尤其是因子Vila的抑制劑並且通常可用於其中存在不希望的因子Vila活性的情況中或用於治癒或預防希望抑制因子VIIa的情況。此外，本發明還涉及式I化合物的製備方法、其用途，特別是在藥物中作為活性成分的用途、以及包含其的藥物製劑。正常止血是凝結開始、凝塊形成和凝塊溶解過程之間複雜平衡的結果。除非發生損傷和失血，否則血細胞、特定的血漿蛋白和血管表面之間的複雜相互作用維持著血液的流動性(EP-A-987274)。許多重要的疾病狀態與異常止血有關。例如，由於動脈粥樣硬化斑塊破裂而造成的局部血栓形成是急性心肌梗塞和不穩定型心絞痛的主要原因。用血栓溶解療法或經皮血管成形術對堵塞的冠狀血管血栓進行的處理可能伴有受影響血管的急性血栓溶解再閉合。一直需要安全有效的治療性抗凝劑來限制或阻止血栓形成。最希望研製在不直接抑制凝血酶而是抑制凝血級聯中的其它步驟如因子VHa活性的情況下抑制凝血的活性劑。在狒狒和狗身上進行的臨床前研究已經表明，在凝血級聯早期涉及的目標酶，如因子Xa或因子VIIa，在不產生使用直接凝血酶抑制劑時所觀察到的出血副作用的情況下阻止了血塊形成(L.A.Harker等人，Thromb.Hemostas.74(1995)464)。還有一些實^ii據表明，抑制因子VIIa/組織因子活性抑制了氣嚢血管成形術後的再狹窄(L.A.Harker等人，Haemostasis26(1996)Sl:76)。具有有利性質的特異性因子Vila抑制劑將在醫學實踐中具有重大實踐價值。因子Vila抑制劑尤其是在目前可供選擇的藥物如肝素和相關的硫酸化多糖無效或僅勉強有效的情況中有效。在WO02/28823中已經描述了某些因子Vila抑制劑，其中公開了一些抑制因子VIIa的化合物。但是，這些化合物的性質仍然不理想，仍需要更多的低分子量的因子VIIa-特異性凝血抑制劑，尤其是具有改善的活性的抑制劑。本發明通過提供式I和Ia的新化合物滿足了上述需要，這些化合物表現出因子Vila抑制活性並且是具有更好選擇性和高活性的有利活性劑。丙二醯胺和苯基殘基之間的甲基殘基與X、Y和Z的組合提供了具有高選擇性和活性的化合物。因此，本發明涉及其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理學可耐受的鹽，R15(I)R8其中Tl和T2〗皮此獨立地選自未淨皮取代或^皮R12取代的碳原子以及氮原子Dl和D2彼此獨立地是1)氫原子，2)《(0)-(<^-<:6)-烷基，3)-C(0)-(C-C6)-亞烷基-芳基，4)-ccco-CKd-c^:^^^""^5)-(:(0)-0-(<:-(:6)-亞烷基-芳基，6)《(0)-0-(<:1-<:6)-亞烷基畫0-(:(0)-(<:1-(:6)-烷基，當D2是1)-OH，2)-0-<:(0)-(<:廣(:6)-烷基，3)-0-<:(0)-(0)-<:6)-亞烷基-芳基或4)《(0)-0-(<:1-(:6)-亞烷基-0-(:(0)-(<:1-(:6)-烷基時，Dl是氫原子，Rl和R2;f皮此獨立地是1)氫原子，2)-OH或3)-((^-(:6)-亞烷基-11-(<:-<:6)-亞烷基-\￥，其中T是氧原子、硫原子、-802-或-(1117)-，R17是氫原子或-(d-C6)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此獨立地單_、二一、三-或四-取代，W是氫原子或芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、二'-或四-取，R7、R8、R12、R14、R15和R16彼此獨立地是1)氫原子，2)一(C廣C6)-烷基,3)-OH，4)-0-((:1《6)-烷基，5)卣素或6)掘2，X是l)滷素，2)-(C廣C3)-全氟代烷基，3)-0-(d-C;3)-全氟代烷基，4)-S(OV(d-C;3)-全氟代烷基，其中n是整數1或2，5)-(Co-Ct)-亞烷基-芳基，其中芳基未被取代或被Rl3彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R13是滷素、畫(C廣C3)-全氟代烷基、畫(C廣C4)國烷基、-(C0-C6)-亞烷基-0-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-0-((:1-<:3)-全氟代烷基、-S(O)廣(C廣CO-烷基，其中r是整數1或2，或-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基，其中R6是氫原子或-(d-C6)-烷基，6)-(C(rC4)-亞烷基-Het,其中Het是由1、2或3個環組成的雜環，其中其4至15個環碳原子中的一個或多個被至少1個選自氮、氧或硫的雜原子代替並且其中Het未被取代或彼此獨立地被R5單-、二-、三一或四-取代，其中R5是-(c廣C4)-烷基、滷素、=o、-(<:0-(:6)-亞烷基-0-R6、-(Co-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(Cq-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-(Co-c4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基或-(C(rC4)-亞烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，或7)氫原子，Y是1)-N(R4)-,其中R4是氫原子或-(d-C6)-烷基，2)-C(O)-，3)C(0)-翠4)-,4)-翠4)-C(0)-，5)-O-,6)-S(0)n-,其中n是整數0、l或2，或7)-S(0)m-N(R4)-，其中m是整數0、1或2,Z是1)-(C(rC4)-亞烷基-Het，其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取4戈，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0-R6，3)-(C廣C6)-亞烷基-0-R9,其中R9是氫原子或-(d-C6)-烷基，214)畫(d-C6)-亞烷基-N(R10)-R11，其中RIO和Rll彼此獨立地是氫原子、-(0)-<:4)-亞烷基-c(o)-R6、-(<:0-<:4)-亞烷基-0-116或-(c廣C6)-烷基，5)-(<:0-<:4)-亞烷基誦€:(0)-116，6)6)-炔基，7)-(<^-(:3)-全氟代烷基，8)-((:4)-亞烷基-(<:3-(:7)-環烷基-115，9)-((^-<:4)-亞烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，10)苯基，其中該苯基彼此獨立地被-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基、=0、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、畫(C廣C6)-亞烷基-0-R6或-S(0)s-(C廣C3)-烷基單-、二-、三-或四-取代，其中s是整數0、l或2,11)-S(OV(C廣C3)-烷基，其中r是整數0、l或2，條件是Y是-N(R4)-，或12)-((:1-<:3)-全氟代烷基，或y和z—起是氫原子且x是1)-(C廣C3)-烷基-CN,2)-(CrC3)-全氟代烷基，3)—0-(C廣C3)-，4)-8(0)1-(<:1-(:3)-全氟代烷基，其中m是整數1或2，5)-(Co-C4)-亞烷基-Het，其中Het彼此獨立地被芳基單-、二-、三-或四-取K，或6)被-N(R3)-S(0)p取代的苯基，其中R3是氫原子或-(C廣C6)-烷基且p是整數1或2。2)本發明還涉及其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，formulaseeoriginaldocumentpage23其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)卣素，選自氟、氯、溴和碘，2)-((^畫<:3)-全氟烷基，3)-0-(<:1-(:3)-全氟代烷基，4)-S(OV(C廣C3)-全氟代烷基，其中n是整數1或2，5)-(<^《4)-亞烷基-芳基，其中芳基選自未被取代或被Rl3彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代的苯基、萘基、聯苯基、蒽基或藥基，其中R13是卣素、-(C廣C3)-全氟代烷基、-(C廣CO-烷基、-(C0-C6)-亞烷基-0-R6、-(CG-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(C-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-0-(<:1-(:3)-全氟代烷基、-S(OV(C廣C4)-烷基，其中r是整數1或2，或畫(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基，其中R6是氫原子或-(C廣C6)-烷基，6)-(0)-(:4)-亞烷基-1^1，其中Het選自吖咬基、氮雜吲哚(lH-吡咯並吡啶基)、氮雜苯並咪唑基、氮雜螺環癸烷基、氮雜革基、氮雜環丁烷基、氮丙啶基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基(benzothiofruanyl)、苯並蓉吩基(benzothiophenyl)、苯並嗜唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異哺唑基、苯並異噻唑基、呻唑基、4aH-咔唑基、^啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫會啉基、4，5-二氫哺唑啉基、二嚅唑基、二嚅溱基、1，3-二氧戊環基、1,3-二氧雜環戊烯基、3，3-二氧代[1，3,4]嚅噢嚷基、6H-l，5，2-二瘞喚基、二氫呋喃並[2，3-b]-四氫呋喃基、呋喃基、吹咱基、咪喳烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、lH-吲唑基、二氫吲咮基、吲溱基、吲哚基、3H-吲味基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異會啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異哺唑基、異哺唑啉基、異嗜唑烷基、2-異喝唑啉基、酮基哌溱基、嗎啉基、萘咬基、八氫異喹啉基、嚅二唑基、1，2，3,惡二唑基、1，2，4-哺二唑基、1,2,5-哺二唑基、1，3，4-嗜、二唑基、1，2-氧硫雜環庚烷基、1，2-氧硫雜環戊烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1，4-氧氮雜革基、1，2-哺溱基、1，3-哺嗪基、1，4J惡溱基、嚅唑烷基、哺哇啉基、哺唑基、氧雜環丁烷基、氧雜環辛烷基、菲咬基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞溱基、9,10-氧疏雜蒽基(phenoxathiinyl)、汾哺、喚基、酞喚基、派漆基、哌1^^、蝶1！^、嘌呤基、他喃基、吡漆基、他喳烷基、吡唑啉基、p比峻基、喊噪基、吡咬並嚅唑基、吡咬並咪唑基、吡咬並嘛唑基、吡^^&(pyridinyl)、吡咬基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、p比咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、會唑啉基、查啉基、4H-會喚基、奮楚啉基、查寧環基、四氫吹喃基、四氫異會啉基、四氫會啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咬基、四氫漆汾基、四-秦基、四唑基、6H-l，2，5-鑲二喚基、1，2，3-噢二唑基、1，2，4-蓬二唑基、1,2,5-瘞二唑基、1，3,4-塞二唑基、噻蒽基、1,2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-塞哇基、噻唑基、噻唑烷基、塞唑啉基、噻吩基(thienyl)、硫雜環丁烷基、瘞吩並漆唑基、噢吩並嚅唑基、噻吩並咪唑基、硫雜環丁烷基、硫代嗎啉基、苯石克酚基、蓉吩基(thiophenyl)、蓬喃基、1，2，3-三噪基、1，2,4曙三"秦基、1，3，5-三"秦基、1，2，3-三唑基、1，2,3-三唑基、1,2，4-三唑基、1,2，5-三哇基、1,3，4-三唑基和卩佔噸基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R5是-(d-C4)-烷基、閨素、=0、-(C0-C6)-亞烷基-0-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(C0-C6)-亞烷基-c(o)-o-R6、-(<^0-(:4)匿亞烷基畫(<:3-(:7)-環烷基或-(0<:4)-亞烷基嗎芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，或7)氫原子，Y是1)-N(R4)-，其中R4是氫原子或-(C廣C6)-烷基，2)-C(O)-，3)-C(0)-N(R4)-,4)-N(R4)-C(0)-，5)-O-，6)-S(O)n-，其中n是整數O、l或2，或7)-S(0)m-N(R4)-，其中m是整數0、1或2，Z是1)-(<:0-<:4)-亞烷基-1^"其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取,2)曙(C廣C6)-亞烷基-C(0)畫0-R6，3)-(<:,-<:6)-亞烷基-0畫119，其中R9是氫原子或-(d-C6)-烷基，4)畫(C廣C6)-亞烷基-N(R10)畫R11,其中R10和Rll^皮此獨立地是氫原子、-(Co-C4)-亞烷基-C(0)-R6、-(Co-C4)-亞烷基-0-R6或-(C廣C6)-烷基，5)-(Co-C4)-亞烷基-C(0)-R6，6)—(C2-C6)-炔基，7)-((^-<:3)-全氟代烷基，8)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基-R5，9)-(d-CO-亞烷基-芳基，其中芳基如上面所定義並且未被取代或被R13糹皮jt匕獨立地單-、二-、三-或四-取4戈，10)苯基，其中苯基彼此獨立地被-(Q-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基、=0、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-(CVC6)-亞烷基-0-R6或-S(0)s-(C廣C3)-烷基單-、二-、三-或四-取代，其中s是整數0、l或2，11)-8(0)廣((:1-0:3)-烷基，其中r是整數0、l或2，條件是Y是-N(R4)-，或12)-((^-<:3)-全氟代烷基，或者25Y和Z—起是氫原子且X是1)畫(C廣C3)-烷基畫CN,2)-(0<:3)-全氟代烷基，3)-0-((:1-(:3)-全氟代烷基，4)-S(0)m-(d-C3)-全氟代烷基，其中m是整數1或2，5)-(0)-(:4)-亞烷基-:^，其中Het彼此獨立地被芳基單-、二-、三訓或四_取代，其中芳基選自苯基、萘基、聯苯基、蒽基或芴基，或6)被-N(R3)-S(0)p取代的苯基，其中R3是氬原子或-(。-(:4)-亞烷基-苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R13是氯、溴、氟、-(d-C3)-全氟代烷基、-(d-Q)-烷基、-(Co畫C6)-亞烷基-o-R6、-((:0-<:6)-亞烷基-<:(0)-116、-((:0-(:6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-O-(C廣Qj)-全氟代烷基、-S(OV(C!-C4)-烷基，其中r是整數1或2，或-(C-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基，其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，6)-(Co-C4)-亞烷基-Het，其中Het選自吖p紐、氮雜吲咪(lH-吡咯並吡咬基)、氮雜苯並咪唑基、氮雜螺環癸烷基、氮雜革基、氮雜環丁烷基、氮丙咬基、苯並咪唑基、苯並呔喃基、苯並參汾基、苯並噻吩基、苯並嚅唑基、苯並噻哇基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異嚅唑基、苯並異噻唑基、啼唑基、4aH-咔唑基、^t啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫奮啉基、4，5-二氫喁唑啉基、二嚅唑基、二,嗪基、1，3-二氧戊環基、1，3-二氧雜環戊烯基、3，3-二氧代[l，3，4p惡噻溱基、6H-l，5，2-二瘞溱基、二氫呋喃並[2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、1H-吲唑基、二氫吲咮基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲味基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲咮基、異會啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異瘞唑啉基、異嚅唑基、異哺唑啉基、異嚅唑烷基、2-異-惡唑啉基、酮基哌噪基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、嚅二唑基、1，2，3-噹二唑基、1，2，4-喝二唑基、1,2，5,惡二唑基、1，3，4-嚅二唑基、1，2-氧硫雜環庚烷基、1，2-氧硫雜環戊烷基、1，4-氧氮雜環庚烷基、1，4-氧氮雜簞基、1，2-議惡溱基、1,3-哺溱基、1，4-P惡溱基、嚅唑烷基、,惡唑啉基、哺唑基、氧雜環丁烷基、氧雜環辛烷基、菲咬基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻"秦基、9，10-氧硫雜蒽基、吩嚅"秦基、酞噪基、派噪基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、p達p秦基、吡，定並哺唑基、吡。定並卩米唑基、吡"定並落唑基、吡變基、吡咬基、嗜p定基、他咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氬異會啉基、四氫會啉基、四氫-吹喃基、四氫處喃基、四氫p比1^^、四氫噢汾基、四漆基、四唑基、6H-l，2，5-塞二噪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-塞二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、塞蒽基、1，2-噻噪基、1，3-噻嗪基、1,4-噻漆基、1,3-噢哇基、噻唑基、噻唑烷基、塞唑啉基、瘞吩基、硫雜環丁烷基、瘞吩並瘞唑基、噢吩並嚅唑基、噻吩並咪唑基、硫雜環丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三漆基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1,2,5-三唑基、1，3，4-三唑基和卩佔噸基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，27200880023890.0說明書第11/106頁其中R5是-(c廣co-烷基、氯、溴、氟、=o、-(0)-<:6)-亞烷基-0-R6、-(Co-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(Co-C6)-亞烷基-c(o)-o-R6、-((^-(:4)-亞烷基-(<:3-(:7)-環烷基或-(0)-<:4)-亞烷基-苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，Y是1)-N(R4)-，其中R4是氫原子或-(d-Q)-烷基，2)-C(O)-，3)C(0)畫N(R4)畫，4)-N(R4)-C(0)-，5)-O-，6)-S(0)n-,其中n是整數0、1或2，或7)-S(0)m-N(R4)-，其中m是整數0、1或2，Z是1)-(C-C4)-亞烷基-Het，其中Het如上面所定義並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0-R6，3)-(<^-(:6)-亞烷基-0-1^9，其中R9是氫原子或-(d-C6)-烷基，4)-(C廣C6)-亞烷基-N(R10)-R11,其中R10和Rll;波此獨立地是氫原子、-(€-<:4)-亞烷基-c(o)-R6、-(<:0-<:4)-亞垸基-0-116或-(c廣C6)-烷基，5)-(<:0-(:4)-亞烷基-(:(0)-R6，6)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基-R5，或7)-(0)-<:4)-亞烷基-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、聯苯基、蒽基或藥基，並且其中芳基被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R13是-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基、=o、-((:廣<:6)-亞烷基-C(0)-0-R6或-(d-C4)-亞烷基-0-R6。4)本發明還涉及其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)氯、溴或氟，2)-CF3，3)-OCF3，4)-OCH2CHF2,5)-OCH2CH2CH2F，6)-OCH2-CF3，7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-或二-取代，其中R13是氯、溴、氟、-0-(<:廣(:3)-全氟代烷基、-0-R6、-C(0)-0-R6或-S(0)2-(C廣C2)-烷基其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，或8)Het"其中Het!選自吡啶、嘧啶、噢喳或漆吩基，其中Het未被取代或被氯、溴、氟或-C(0)-0-R6所取代，Y是1)-N(R4)-,其中R4是氫原子或甲基，2)-C(O)-，3)-C(0)-N(R4)-，4)-NH-C(O)-，5)-O-，6)-S(O)-，7)-S(0)2-,或8)-S(0)2-N(R4)-，Z是1)-(0)-05)-亞烷基-1^1，其中Het選自1，3-二氧戊環基、呋喃基、嗎啉基、[1，4]-氧氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、哌溱基、哌啶基、吡嗪基、吡定基、嘧咬基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、蓉唑基、噻汾基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R5是氫原子、-(c廣C2)-烷基、-環丙基、=0、苯基、氟、-(<:0-(:2)-亞烷基-<:(0)-0-議6、-o-r6、c(o)-r6或-(c廣C2)-亞烷基-0畫R6,其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0-R6，3)-(C廣C6)-亞烷基-0-R9，其中R9是氫原子或-(d-C3)-烷基，4)-(<:1-<:4)畫亞烷基畫]\(1110)-1^11，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(0)-(:4)-亞烷基-0-1^或-(d-C2)-烷基，5)-(C。-C2)-亞烷基-C(0)-R6，或6)-(Co-C2)-亞烷基-環己基-R5。5)本發明還涉及其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)氯、溴或氟，2)-CF3，3)-OCF3，4)-OCH2-CHF2，5)-OCH2-CH2-CH2F,6)-OCH2-CF3，7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-或二-取代，其中R13是氯、溴、氟、-0-(<:1-03)-全氟代烷基、-0-R6、-C(0)-0-R6或-S(0)2-(d-C2)曙烷基，其中R6是氫原子或-(CrC4)-烷基，或8)He",其中He^選自p比咬、嘧啶、噻唑或噻汾基，其中Het未被取代或被氯、溴、氟或-C(0)-0-R6所取代，Y是-O-，Z是1)-(Co-C3)-亞烷基-Het，其中Het選自1，3-二氧戊環基、呋喃基、嗎啉基、[1，4]-氧氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌咬基、吡喚基、吡咬基、嘧<!^基、吡咯烷基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、噻唑基、噻吩基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R5是氫原子、-(<^-(:2)-烷基、-環丙基、=0、苯基、氟、-(0)-<:2)-亞烷基-(:(0)-0-議6、-0-R6、C(0)-R6或-(C廣C2)-亞烷基-0-R6，其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0畫R6，3)-(C廣C6)-亞烷基-0-R9，其中R9是氫原子或-(d-C3)-烷基，4)-((^-(:4)-亞烷基-]^(1110)-1111，其中R10和Rll」波此獨立地是氫原子、-(0)-<:4)-亞烷基-0-116或-(d-C2)-烷基，5)-(C(rC2)-亞烷基-C(0)-R6，或6)-(Co-C2)-亞烷基-環己基-R5。6)本發明還涉及其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)氯、溴或氟，2)-CF3，3)-OCF3，4)-OCH2CHF2,5)-OCH2-CH2-CH2F，6)-0-CH2-CF3,7)苯基，其中苯基未被取代或被Ri:5彼此獨立地單-或二-取代，其中R13是氯、溴、氟、-0-((:廣(:3)-全氟代烷基、-0-R6、-C(0)-0-R6或-S(0)2畫(C廣C2)-烷基，其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，或8)Het，，其中Het,選自P比咬、嘧啶、噻唑或噻吩基，其中Het未被_取代或被氯、溴、氟或-C(0)-0-R6所取代，Y是-S(0)2-，Z是1)-(0)-(:3)-亞烷基-1^^其中Het選自1，3-二氧戊環基、呋喃基、嗎啉基、[1，4]-氧氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌咬基、吡溱基、吡澱基、嘧澱基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑基、噻汾基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R5是氫原子、-(C廣C2)-烷基、-環丙基、=0、苯基、氟、-(CVC2)-亞烷基-C(0)-0-R6、-0-R6、C(0)-R6或-(C廣C;j)-亞烷基國OR6，其中R6是氫原子或-(C廣C4)-烷基，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0-R6，3)-(<:1-(:6)-亞烷基-0-議9，其中R9是氫原子或-(d-C3)-烷基，4)-(C,-C4)-亞烷基-N(RlO)-Rl1，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(Co-C4)-亞烷基-0-R6或-(d-C2)-烷基，5)-(Co-C2)-亞烷基-C(0)-R6，或6)-(Co-C2)-亞烷基-環己基-R5。7)本發明還涉及其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中1)1和D2各自是氫原子，Y和Z—起是氫原子，x是i)-((:廣(:3)-烷基《]^，2)-CF2-CF3，3)-OCF2-CHF2，4)-OCH2-CF3，5)-S(0)CF3，6)-S(0)2-CF3，7)被苯基取代的咪喳基，或8)被-NH-S(O):r曱基取代的苯基。8)本發明還涉及其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是氫原子，Y是1)-NH-,2)-NH-C(O)-或3)-S(0)2-，Z是1)Het,其中Het選自嗎啉基和哌咬基，或2)-S(0)2-曱基，條件是Y是-NH-。本文所用的術語烷基應被理解為是指具有直鏈或支鏈的烴殘基。"-(CrC6)-烷基"的實例有含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烴殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丁基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、己基、2，3-二曱基丁基或新己基。"-(CVQ)-亞烷基"的實例有含有l、2、3、4、5或6個碳原子的具有兩個共價鍵的烴殘基如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。術語"-Co-烷基"或"-C-亞烷基"均是共價鍵。33術語"-(C2-C6)-炔基，，是指含有2、3、4、5或6個碳原子和1或2個三鍵的烷基殘基，例如炔基殘基如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。-(C3-C7)-環烷基的實例是含有3、4、5、6或7個環碳原子的環烷基殘基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。部分不飽和的-(C3-C7)-環烷基的實例是諸如環戊烯基或環己烯基，其可以通過任何碳原子進行連接。術語"芳基"應被理解為是指在環中含有6至14個碳原子的芳族烴基。芳基的實例有苯基、萘基(例如1-萘基和2-萘基)、聯苯基(例如2-聯苯基、3-聯苯基和4-聯苯基)、蒽基或藥基。優選的芳基是聯苯基、萘基並且特別是苯基。術語"卣素"是氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴。術語"-Het"是指由1、2或3個環組成的雜環，其中4至15個環碳原子中的一個或多個被至少1個選自氮、氧或硫的雜原子代替。其實例有吖p先基、氮雜吲哚(1H-吡咯並吡pu)、氮雜苯並咪唑基、氮雜螺環癸烷基、氮雜蕈基、氮雜環丁烷基、氮丙咬基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並^惡唑基、苯並蓉哇基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異-惡唑基、苯並異噻唑基、呻唑基、4aH-^唑基、呻啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫壹啉基、4，5-二氫嚅唑啉基、二喁唑基、二嚅嗪基、1,3-二氧戊環基、1,3-二氧雜環戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4嚅噻喚基、6H-1，5,2-二參噪基、二氫呋喃並[2，3-b]-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、1H-吲唑基、二氫p引咮基、卩引p秦基、p引味基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異瘞唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異喁唑基、異嚅唑啉基、異嚅唑烷基、2-異嚅唑啉基、酮基哌溱基、嗎啉基、萘啶基、八氬異喹啉基、^惡二唑基、1，2,3-嗜二唑基、1，2，4-嚅二唑基、1，2，5-哺二唑基、1，3,4-哺二唑基、1，2-氧硫雜環庚烷基、1，2-氧硫雜環戊烷基、1，4-氧氮雜環庚烷基、1，4-氧氮雜簞基、1,2-嚅嗪基、1，3-嚅嗪基、1，4,惡嗪基、嚅唑烷基、^惡唑啉基、嚅唑基、氧雜環丁烷基、氧雜環辛烷基、菲梵基、菲咯啉基、吩嗪基、吩瘞嗪基、9,10-氧硫雜蒽基、吩哺溱基、酞溱基、哌溱基、哌啶基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡療基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、p達喚基、吡啶並哺唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡^!^基、吡咬基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、p比咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹淋基、四氫壹淋基、四氫吹喃基、四氫p比喃基、四氬他^&、四氫噻吩基、四嚷基、四唑基、6H-l，2,5-噻二嗪基、1,2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-瘞溱基、1,4-噻嚷基、1，3-噻唑基、噻唑基、瘞唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環丁烷基、噻吩並噻唑基、噻吩並嚅唑基、噻吩並咪唑基、硫雜環丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三喚基、1，2，3-三哇基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3,4-三唑基和P佔卩屯基。術語"氧代殘基"或"=0"是指殘基如羰基(-C(O)-)或亞硝基(-N二O)。術語"-(d-C3)-全氟代烷基"是被部分或全氟化的烷基殘基，其可得自殘基如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2CH2F、-CHF-CHF-CF3、CHFCHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2或畫CF2-CF2-CH2F。之前所列的許多雜環名稱是不飽和或芳族環系的化學名的事實並不意味著該Het基團將僅得自不飽和的環系。這裡的這些名稱僅用於在環大小和雜原子數及其相對位置方面對該環系進行描述。如上所述，例如Het基團可以是飽和或部分不飽和或芳族的，並且因此可不僅得自之前所列的雜環本身，而且也可得自其所有部分或完全氬化的類似物，並且如果適用的話，還可得自其更高不飽和的類似物。作為由其可衍生出Het基團和任何其它雜環基團的之前所列雜環的完全或部分氫化類似物的實例，可提及的有下面的物質吡咯啉、吡咯烷、四氫呋喃、四氫蓉吩、二氫吡咬、四氫吡咬、p底咬、1，3-二氧戊環、2-咪哇啉、咪唑烷、4，5-二氫-1，3-哺唑、1，3-喝唑烷、4,5-二氫-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氫化-l，4-二哺烷、哌溱、全氫化-1，4-嚅喚(=嗎啉)、2，3-二氫苯並[l，4二氧雜環己烯、3，4-二氫-2H-苯並[1，4r惡溱、全氫化-1，4-蓉溱(=硫代嗎啉)、全氫化氮雜蕈、二氫吲哚、異二氫p引咪、1，2，3，4-四氫-會啉或1，2，3，4-四氫異會啉。式I和Ia化合物中存在的旋光活性碳原子可彼此獨立地具有R構型或S構型。式I和Ia的化合物可以以純對映異構體或純非對映異構體或對映異構體和/或非對映異構體混合物的形式例如外消旋物的形式存在。本發明構體混合物。本發明包括式I和Ia的兩種或兩種以上立體異構體的混合物，並且在混合物中包括該立體異構體的所有比例。在式I和Ia化合物可以以E異構體或Z異構體(或順式異構體或反式異構體)形式存在的情況中，本發明既涉及純的E異構體和純的Z異構體，又涉及所有比例的E/Z混合物。本發明還包括式I和Ia化合物所有的互變異構形式。包括E/Z異構體在內的非對映異構體可以被分離為各異構體，例如用色譜法進行分離。可以用常規方法將外消旋物分離成兩種對映異構體，例如用手性相色謙法或通過拆分來進行分離，例如通過用旋光活性的酸或鹼獲得非對映異構的鹽和^f吏該鹽結晶來進行拆分。立體化學均一的式I和式Ia化合物也可以通過使用立體化學均一的起始材料或使用立體有擇反應來獲得。式I和Ia化合物生理學可耐受的鹽是生理學可接受、特別是可藥用的無毒的鹽。含有酸性基團例如氛基COOH的式I和Ia化合物的該類鹽有例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，並且也可以是具有生理學可耐受的季銨離子如四甲基銨或四乙基銨的鹽，和用氨和生理學可耐受的有才幾胺如甲胺、二曱胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥基乙基)-胺形成的酸加成鹽。式I和Ia化合物中所含的鹼性基團例如氨基或脒基可形成酸加成鹽，例如與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成鹽，或者與有機羧酸和磺酸如曱酸、乙酸、草酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、曱磺酸或對-曱笨璜酸形成鹽。本發明還包括含有例如兩個鹼性基團的式I和Ia化合物與一或兩個酸當量形成的酸加成鹽。式I和Ia化合物的鹽可以用本領域技術人員已知的常規方法獲得，例如通過將式I和Ia化合物與無機或有機酸或鹼在溶劑或稀釋劑中混合來獲得，或者可以通過陽離子交換或陰離子交換由其它鹽獲得。本發明還包括因為生理耐受性低而不能直接適用於藥物中，但是適宜作為例如對式I和式Ia化合物進行進一步化學修飾的中間體或製備生理學可耐受鹽的起始材料的式I和式Ia化合物的所有鹽。如果其含有一個或多個正電基團如三烷基銨基-取代基，例如通過荷正電的氮原子進行連接的式(烷基)3+的基團、或雜環基團中的季化環氮原子，則可以存在於式I和Ia化合物的酸加成鹽中的所述酸的陰離子也是可以是存在於式I和Ia化合物中的陰離子的實例。一般而言，如果式I和Ia的化合物含有一個或多個永久性的荷正電基團如三垸基銨基，則其含有一個或多個生理學可耐受的陰離子或陰離子等同物作為反荷離子。同時含有鹼性基團或荷正電基團和酸性基團例如脒基和羧基的式I和Ia化合物也可以以兩性離子(甜菜鹼型)的形式存在，其同樣被包括在本發明中。本發明還涉及可由其獲得式I和Ia化合物的製備方法。式I和Ia的化合物通常是通過將兩個或多個片段(或構造塊)偶合來進行製備的，所述片段可由式I和Ia逆向合成得到。在式I和Ia化合物的製備中，在合成過程中通常優選或需要在合成步驟中以隨後可轉化成所需官能團的前體形式虧1入可能產生不需要的反應或副反應的官能團。作為前體基團的例子，可提37及的有M(其隨後可被轉化成脒基)或硝基(其可以被轉化成M)。可存在於官能團上的保護基團(或阻斷基團)包括作為氨基和脒基保護基團的烯丙基、叔-丁基、節基、烯丙氧基羰基(Alloc)、叔-丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。可以用酯、烷基、芳基和甲矽烷基保護基團來阻斷幾基。羧酸可以以酯例如曱基、乙基和節基酯的形式被保護。具體地講，在式I和Ia化合物的製備中，可以通過進行一個或多個縮合反應和/或加成反應如醯胺偶合(例如通過在一個構造塊的羧酸基團和另一個構造塊的氨基之間形成醯胺鍵)來對構造塊進行連接。例如，式I和Ia化合物可以通過式III、IV和V的構造塊的偶合來進行製備，(formulaseeoriginaldocumentpage38其中R20和R21彼此獨立地是-OH、F、Cl，或與羰基一起形成一種酯、或活性酯、或混合酸酐或由羧酸與偶合試劑的反應產生的任何其它活性種類，且X、Y和Z如式I和Ia所定義，可以用本身已知的方式，通過在式III描述的羧酸衍生物和式IV描述的NH2-基團之間形成醯胺鍵和在式III描述的羧酸衍生物和式V描述的NH2-基團之間形成醯胺鍵或酯鍵來進行偶合。式III、IV和V的起始化合物以及在式I和Ia合成中用於引入某些結備，或者可以通過下述或本領域技術人員易於獲得的文獻中所迷的類似操作容易地獲得。對於式I和Ia化合物的製備而言，可首先連接式III和IV的化合物，然後，可以將所得中間體產物與式V的化合物縮合，從而得到式I和Ia的化合物。或者，可以首先將式III和V的化合物縮合，然後可以將所得中間體產物與式IV的化合物進行連接，從而得到式I和Ia的化合物。在該類合成過程中的任何該類反應步驟之後，都可以進行保護和去保護步驟以及前體基團向所需最終基團的轉化，並且可進行進一步修飾。在式I和Ia化合物的合成中，可以使用的形成醯胺鍵的各種一般方法都是本領域技術人員眾所周知的，例如可得自肽化學。醯胺偶合步驟可有利地通過使用游離羧酸例如式III的化合物、用常規偶合試劑活化該羧酸基團(優選在原位活化)、然後使被活化了的羧酸衍生物與式IV的氨基進行反應來進行，所述常規偶合試劑如碳二亞胺如二環己基碳二亞胺(DCC)或二異丙基碳二亞胺(DIC)、或N，N，-羰基二唑如N，N'-羰基二咪唑、或脲鐨鹽如O-((氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基)-1，1,3，3-四甲基脲錯四氟硼酸鹽(TOTU)或0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲錯六氟磷酸鹽(HATU)、或氯曱酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、或甲^璜醯氯、或丙基膦酸酐等。醯胺鍵也可以通過使氨基化合物與羧酸卣化物，特別是醯氯(其可在獨立步驟中或在原位由羧酸和例如亞硫醯氯製得)、或羧酸酯或硫代酸酯例如甲酯、乙酯、苯基酯、硝基苯基酯、五氟苯基酯、甲硫酯、苯硫酯或吡啶-2-基硫代酸酯反應，即與式III的化合物反應來形成。所述活化反應和偶合反應通常是在惰性溶劑(或稀釋劑)存在下，例如在非質子溶劑如二曱基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二曱基亞碸(DMSO)、六曱基磷酸三醯胺(HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二喁烷等存在下或在該類溶劑的混合物中進行的。根據具體的過程，反應溫度可以在很寬的範圍內變化，並且可以為例如約-20。C至溶劑或稀釋劑的沸點。根據具體過程，還可能需要或優選加入適宜數量的一種或多種助劑，例如用於調節pH或中和所形成的酸或用於4吏以^口成鹽形式使用的氨基化合物的游離鹼被釋放出來的鹼如叔胺，如三乙胺或二異丙基乙基胺、或鹼金屬醇化物，如甲醇鈉或^又-丁醇鉀、或N-羥基唑系化合物如l-羥基苯並三唑，或催化劑如4-二甲基氨基吡啶。在各種標準參考資料中給出了用於製備活化的羧酸衍生物和形成醯胺鍵和酯鍵的方法的細節以及源文獻，例如，J.March,高等有機化學(AdvancedOrganicChemistry),第4版，JohnWiley&Sons,1992。然後，用標準操作除去在偶合反應獲得的產物中可能仍然存在的保護基團。例如，可以通過用強酸(例如鹽酸、三氟乙酸)處理來將用於保護氨基的叔-丁基保護基團，特別是叔-丁氧基羰基去保護，即轉化成氨基。如已經解釋的那樣，在偶合反應後，一些官能團也可以由適宜的前體基團產生。此外，隨後也可以用已知操作來實現向生理學可耐受鹽的轉化。通常，對含有最終的式I和la化合物或中間體的反應混合物進行後處理，並且如果需要的話，用本領域技術人員已知的常規方法對產物進行純化。例如，可用眾所周知的方法如結晶、色i脊法或反相高效液相色譜法(RP-HPLC)或基於例如化合物的大小、電荷或疏水性的其它分離方法來對合成的化合物進行純化。類似地，可以用眾所周知的方法如M酸序列分析、NMR、IR和質i普法(MS)來對本發明化合物進行鑑定。可以通過用對映異構純的酸或鹼形成鹽、用使用手性固定相的色語法或用手性對映異構純的化合物如氮基酸進行衍生、分離由此獲得的非對映的式I和la化合物拆分成純的對映異構體式I和la的化合物可以以游離形式被分離，或者在存在酸性或鹼性基團的情況中可以;帔轉化成生理學可耐受的鹽。能形成鹽的式I和la化合物(包括其立體異構形式)的生理學可耐受鹽的製備是用本身已知的方式進行的。在使用鹼性試劑如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物並且還有氨或有機鹼，例如三甲基-或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺或鹼性胺基酸，例如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸的情況下，該羧酸形成穩定的鹼金屬、鹼土金屬或任選地被取代的銨鹽。如果式I和Ia的化合物含有鹼性基團，則可以用強酸來製備穩定的酸加成鹽，例如無機酸和有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環己基醯M磺酸、三氟甲基磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸是適宜的。式I和Ia的化合物尤其是可以通過使式V的化合物與N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸VI(其是如流程圖1所述那樣用標準操作分三步由可商業獲得的起始材料製得的)偶合來進行製備formulaseeoriginaldocumentpage41流程圖1:作為一種選擇，可以使用被適宜保護的衍生物，作為脒基前體的氰基或羥基脒。然後，作為最後的步驟，進行前體向脒的轉化。在流程圖2中說明了所得的用於式Ia化合物的合成計劃脒的前體通常是相應的腈類。因為合成的原因，有時可能建議在該合成的任何後期進行向脒的轉化，或者常常最適宜地，甚至在最後階段進行向脒的轉化，從而最終繞開合成期間的一些問題。將氰化物轉化成脒的一些方法是已知的；方法的選擇取決於該轉化的具體化學和與目標分子中其它官能團的潛在相互作用。在本發明情況中特別有用的是眾所周知的Pinner反應或用羥基胺向腈進行親核加成，然後對該羥基脒進行氫化。如果使用後一種方法，則也可以在例如偶合反應中使用中間體羥基脒，在合成後期或最後階段進行氫化(如流程圖2中所述)。脒類和羥基脒類也可以以被保護的狀態使用。可以用在合成期間發揮保護基作用的特殊殘基對脒類和羥基脒類進行修飾。已知的該類基團尤其是羧酸和氨基甲酸的衍生物如苯氧基羰基、千氧基羰基、4-甲氧基苄氧基-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲醯基或乙醯基。式V的化合物可商業獲得或者可以根據下面流程圖和實施例中所給出的操作來進行製備。一般而言，式V的官能團化的胺類可以用文獻中所述的許多途徑來進行製備。例如，式V的胺類的一種適宜前體可以是相應的苯乙酮Va，其可商業獲得或根據下面流程圖和實施例中所給出的操作來進行製備。如流程圖3中所述，可以通過聯合使用氨源(例如氨或醋酸銨)和適宜的氫化物供體或氫氣與適宜催化劑的組合(例如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或H2/Pd-C、H2/Raney-Ni)的還原胺化操作來將該苯乙酮Va轉化成相應的式V的胺42formulaseeoriginaldocumentpage43或者，式V的胺可以由相應的適宜滷素或三氟曱磺酸酯前體，通過Heck-型反應經由相應的烯胺來進行製備。烯胺類提供了使用例如手性銠催化劑與氫氣聯合來進行對映體選擇性氫化的可能性並因此提供了式V類分子的對映體選擇性入口。在流程圖3b中說明了用於式Ia化合物的這種策略formulaseeoriginaldocumentpage43鹼，Pd催化劑，配體加熱或微波1)H2,Rh催化劑，手性配體，加熱或微波(V)2)aq.HCI流程圖3b:在文獻中描述了許多合成式Va的苯乙酮的已知途徑，例如如流程圖4中所述，其可以由適宜的囟素前體VII(例如Br、I)來進行製備，該前體在被轉化成相應的格氏試劑後用醋酸犴捕獲。formulaseeoriginaldocumentpage43或者，式Va的苯乙酮可以由攜帶官能團如-Br、I或OTf的式VIII的起始材料和烷氧基乙烯基三烷基錫試劑，通過Stille反應和隨後的酸性後處理來進行製備，如流程圖5中所述。OEt已r,l,TfO'1.Pd-cat,Sn(n已u，2.HCI(VIII)(Va)流程圖在X表示芳基或雜芳基的情況中，式Va的苯乙酮可以通過文獻中詳細描述的交叉偶合反應來進行製備。例如，可以使用Suzuki-偶合，其利用硼酸或硼酸酯和攜帶官能團如-Cl、-Br、I、-OTf的相應偶合伴倡(如流程圖6中所述)，或者可以使用Negishi-偶合，其利用有機鋅衍生物作為偶合伴侶(如流程圖7中所示)。(Va)流程圖7可以如上所述那才羊將該苯乙酮轉化成式V的相應胺。或者，可以用相應胺或其被保護形式來進行前述交叉偶合(流程圖8),-丫一ZH。NMX-CI,Br,l,OTfCH，或H2NCH3流程圖8Y—ZCI,Br,l,OTf交叉偶合(V)M=-B(0H)2,-ZnBr在Y表示氧連接基的情況中，式Va的苯乙酮可以用文獻中描述的許多方法來進4亍製備。流程圖9就描述了一種有用的策略。在這方面，可以通過與強鹼(例如KF、NaH)聯合，通過親核置換苯乙酮上的適宜離去基團(例如F、Cl)將脂族醇或酚類引入。強鹼(例如NaH、KF)Z-OH-O:,CIXo丫一,XCH，CH，(Va)Y=O流程圖9:可如上所述那樣將該苯乙酮轉化成式V的相應胺'或者，可以使用攜帶羥基官能團的苯乙酮。然後，可以通過聯合使用Z-Cl,Br與適宜鹼(例如K2C03)的標準烷基化或使用脂族醇作為偶合伴侶(Z-OH)的標準Mitsunobu烷基化(DIAD,PPh3)來引入基團Z，如流程圖10中所示。Z-CI,Br,鹼Z-OH,DIAD,PPh流程圖10:45可以如上所迷那樣將該苯乙酮轉化成式V的相應胺。在Y表示氮連接基的情況中，式Va的苯乙酮可以用文獻中描述的許多方法來進4亍製備。在這方面，可以通過在使用或不使用適宜強鹼的情況下對苯乙酮上的適宜離去基團(例如F、Cl)進行親核置換來引入胺，如流程圖11中所示流程圖11:可如上所述那才羊將該苯乙酮轉4匕成式V的相應胺。在Y表示硫連接基的情況中，式Va的苯乙酮可以用文獻中描述的許多方法來進行製備。在這方面，可以用硫氫化鈉NaSH來置換苯乙酮上的適宜離去基團(例如F、Cl)。可以用強的親電子試劑如烷基哄來將所得硫化物烷基化，或者可以將其用於鈀催化的與芳族囟化物進行的交叉偶合反應。在第二步中，可以通過與適宜的氧化試劑(例如過石克酸氬鉀試劑、KMn04)反應而將用這些或其它方法產生的石克化物氧化成相應的碸(流程圖12):f^^^F'C'"NaSH*H20,NMP,力口熱^;S^^SHZ-Br,l,鹼或Z-Br,l,Pd-cat.,商己體石鹹，力口熱(Va)流程圖12:可以如上所述那樣將該苯乙酮轉化成式V的相應胺。本發明還涉及化合物N-(4-^-苯基)-丙醯胺酸乙酯、N-(4-^-苯基)-丙醯胺酸、N-[4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-丙醯胺酸乙酯和N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸，它們是式I和Ia化合物製備中的有用中間體。起始材料的手性與丙二酸酯偶合的含有不對稱中心的胺或醇可以以手性或外消旋或任何其它立體異構形式應用，包括所有類型的混合物。本發明還涉及含有有效量的至少一種式I和Ia化合物和/或式I和Ia化合物的生理學可耐受的鹽和/或任選的式I和Ia化合物的立體異構形式和適宜藥用和生理學可耐受的賦形劑、添加劑和/或其它活性化合物和助劑的藥物。本發明化合物抑制了血液凝固酶因子Vila的活性，該抑制為直接抑制(在外部Tenase複合物(與膜-蛋白輔因子、組織因子締合的因子Vila)內或以可溶性亞基的形式)，或者為間接抑制(通過抑制因子Vila組裝到所述外部Tenase複合物中)。作為這種抑制的結果，因子VIIa的兩種底物、即因子X和因子IX都不會被活化，凝血酶原將不會通過活化的因子Xa被活化成凝血酶，凝血酶產生將被抑制，凝血因此將被阻止。因為其對因子Vila的抑制活性，式I和Ia的化合物是有用的藥理學活性化合物，其適用於例如影響血液凝固(或凝血)和纖維蛋白溶解並適用於治療(包括治療和預防)疾病，例如心血管病症、血栓栓塞性疾病或再狹窄。式I和la化合物及其生理學可耐受的鹽可以以藥物的形式被給藥於動物，優選哺乳動物，並且特別是人，用於治療或預防。其可以以其自身的形式被給藥，或者可以彼此混合給藥或者以藥物製劑的形式進行給藥，該藥物製劑允許進行腸或胃腸外給藥並包含作為活性成分的有效量的至少一種式I和Ia的化合物和/或其生理學可耐受的鹽以及可藥用的載體。因此，本發明還涉及用於製備抑制因子Vila或影響血液凝固或纖維蛋白溶解或用於治療(包括治療或預防)所述疾病的藥物的式I和Ia化合物和/或其生理學可耐受的鹽。其實例有心血管病症、血栓栓塞性疾病或再狹窄的治療。此外，本發明還涉及含有有效量的至少一種式I和Ia化合物和/或其生理學可耐受的鹽和可藥用的載體，例如一種或多種可藥用的栽體物質和/或添加劑的藥物製劑。該藥物可以被口服給藥，例如以丸劑、片劑、塗漆(lacquered)片、包衣片、顆粒、硬和軟明皿嚢、溶液、糖漿、乳劑、混懸液或氣霧劑混合物的形式進行給藥。然而，也可以以例如栓劑的形式直腸給藥，或以注射溶液或輸入溶液、微嚢、植入劑或棒劑的形式胃腸外給藥，例如靜脈內、肌內或皮下給藥，或者以例如軟骨、溶液或酊劑的形式經皮或局部給藥，或者以其他方式例如以氣霧劑或鼻噴霧的形式進行給藥。本發明的藥物製劑是以本身已知和本領域技術人員熟悉的方式進行製備的，除式I和Ia的化合物(化合物混合物)和/或其(它們)的生理學可耐受的鹽外，還使用可藥用的惰性無機和/或有機載體物質和/或添加劑。對於丸劑、片劑、包衣片和硬明膠膠嚢的生產而言，可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。用於軟明膠膠嚢和栓劑的載體物質有例如脂肪類、蠟類、半固體和液體多元醇、天然或硬化油類。用於製備溶液例如注射溶液或乳劑或糖漿的適宜載體有例如水、生理鹽水、醇類、甘油、多元醇類、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油類。用於微嚢、植入劑或棒劑的適宜載體物質有例如乙醇酸和乳酸的共聚物。該藥物製劑通常含有約0.5至約90重量％的式I和Ia的化合物和/或它們生理學可耐受的鹽。活性成分式I和la的化合物和/或其生理學可耐受鹽在所述製劑中的量為約0.5至約1000mg,優選地為1至500mg。除式I和Ia的活性成分和/或它們生理學可耐受的鹽以及載體物質外，該藥物製劑還可含有一種或多種添加劑，例如，填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤溼劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、用於獲得儲庫作用的物質、用於改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧劑。其還可含有兩種或多種式I和Ia的化合物和/或它們生理學可耐受的鹽。如果一種藥物製劑含有兩種或多種式I和Ia的化合物，則各化合物的選擇可以以該藥物製劑特定的綜合藥理學性質為目標。例如，可以將具有較短作用持續時間的高效化合物與較低功效的長效化合物聯合。式I和Ia化合物中取代基選擇的靈活性使得可以對該化4、物的生物學和物理化學性質進行很好地控制並因此使得可以對該類所需化合物進行選擇。此外，除至少一種式I和Ia的化合物和/或其生理學可耐受的鹽外，該藥物製劑還可含有一種或多種其它治療或預防活性成分。作為因子Vila的抑制劑，式I和Ia的化合物以及它們生理學可耐受的鹽通常適用於治療和預防其中因子Vila的活性起一定作用或具有不希望的程度、或通過抑制因子VIIa或降低其活性可產生有利影響的情況，或用於預防、緩解或治癒醫生希望抑制因子VIIa或降低其活性的情況。因為因子Vila的抑制影響血液凝固和纖維蛋白溶解，因此，式I和Ia的化合物以及它們生理學可耐受的鹽通常適用於降低凝血，或用於預防和治療其中血液凝固系統的活性起一定作用或具有不希望的程度、或可通過降低凝血產生有利影響的情況，或者用於預防、緩解或治癒醫生希望降低血液凝固系統活性的情況。本發明的一個特定主題是通過施用有效量的化合物I或其生理學可耐受的鹽以及其藥物製劑來降低或抑制不需要的凝血，特別是個體的凝血。可以用式I和Ia的化合物和/或其生理學可耐受的鹽來治療例如異常的血栓形成、急性心肌梗塞、心血管病症、不穩定型心絞痛、血栓栓塞、與血栓溶解療法或經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)有關的急性血管閉合、短暫腦缺血發作、中風、間歇性跛行、冠狀或外周動脈的旁路移植術、血管腔狹窄、冠狀動脈或靜脈血管成形術後再狹窄、長期血液透析患者血管通路開放性的維持、腹部、膝蓋或髖部手術後下肢靜脈中發生的病理性血栓形成、腹部、膝蓋或髖部手術後下肢靜脈中發生的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的風險、或在膿毒性休克、病毒感染或癌症期間血管系統中發生的彌散性全身血管內凝血病，或降低炎性響應、纖維蛋白溶解，或用於治療冠心病、心M塞、心絞痛、血管再狹窄，例如血管成形術如PTCA後的再狹窄、成人呼吸窘迫症候群、多器官衰竭和彌散性血管內凝血症、可在手術後發生的深靜脈或近端靜脈血栓形成。由於其藥理學活性，本發明的化4、物可以替代其它抗凝劑如肝素。與其它抗凝劑相比，使用本發明的化合物可以例如節約成本。當使用式I和Ia的化合物時，其劑量可以在寬限度內變化，並且如通常和醫生已知的那樣，在各個體情況中應與個體情況適配。其取決於例如所用的具體化合物、所治療疾病的性質和嚴重程度、給藥方式和時間表、或所治療的情況是急性還是慢性的、或者是否進行預防。可以用醫學領域眾所周知的臨床方法來確定適宜的劑量。在重約75kg的成人中獲得所需結果的日劑量通常為約0.01至約100mg/kg，優選約0.1至約50mg/kg，特別是約0.1至約10mg/kg(各情況中均為mg/kg體重)。日劑量可以被分成若干個部分例如2、3或4個部分進行施用，特別是在施用相對大數量的情況中。根據個體行為，通常需要向上或向下偏離所示日劑量。式I和Ia的化合物也可有利地在個體外部用作抗凝劑。例如，可將有效量本發明化合物與新抽取的血樣接觸以阻止血樣凝固。此外，式I和Ia的化合物及其鹽也可用於診斷目的，例如用於體外診斷，以及在生物化學研究中作為助劑或工具。因此，式I和Ia的化合物可被用於試驗中以便確定因子Vila的存在或以基本純的形式分離因子VIIa。可以用放射性同位素對本發明化合物進行標記，然後，用用於探測特定標記的常規方法來探測與因子Vila結合的被標記化合物。因此，式I和Ia的化合物或其鹽可有利地用作用於探測體內、體外或離體的因子Vila活性的位置或數量的探針。此外，式I和Ia的化合物還可用作製備其它化合物，特別是可由式I和Ia化合物獲得的、例如可通過取代基的引入或官能團的修飾而由式I和la化合物獲得的其它藥物活性成分的合成中間體。不言而喻地是，基本上不影響本發明各種實施方案的活性的修飾也包括在所公開的本發明內。因此，以下實施例是用來說明而非限制本發明的。50實施例縮寫AcOEt乙酸乙酯ACN乙腈環境溫度10°C至50°CDCM二氯甲烷DIPEAN，N-二異丙基乙基胺DMF二曱基甲醯胺DMSO二甲基亞碸FA甲酸h小時HATU0-(7-氮雜苯並三唑-l-基)-N，N，N',N'-四甲基脲鐨六氟磷酸鹽HOAtl-羥基-7-氮雜苯並三唑HPLC高效液相色傳LC/MS液相色傳質語MeOH甲醇PyBrop溴代-三-吡咯烷-l-基-錟六氟磷酸鹽RT室溫Rt保留時間TBDMS-C1諫又-丁基二曱基氯珪烷TEA三乙胺TFA三氟乙酸中間體的合成中間體l:N-(4-絲-苯基V丙醯胺酸乙酯向4-氛基苯甲腈(18.0g，0.149mol)和三乙胺(27.34ml，0.194mol)在DCM(600ml)中的溶液中加入位於DCM(30ml)中的乙基丙二醯氯(25.0g，21.36ml，0.149mol)。將該反應混合物在RT下攪拌1.5h。向該紅色的溶液中加入水。將有機相用碳酸氫鈉和HC1(1M)洗滌，然後用硫酸鎂進行乾燥，過濾並對其進行蒸發。將粗產物用乙酸乙酯/正-庚烷重結晶，從而得到24.05g(69%)標題化合物。中間體2:N-(4-氰基-苯基)-丙醯胺酸將中間體1(11.1g，47.9mmol)溶解於曱醇(300mL)中並向其中加入溶解於水(IOOmL)中的氫氧化鋰(1.72g，71.8mmol)。將該反應在RT下攪拌一夜。將溶劑蒸發，加入水並將水層用乙酸乙酯洗滌，用鹽酸(4N)酸化並再次用乙酸乙酯萃取。將有機層分離出來，用硫酸鈉乾燥，過濾並對其進行蒸發，從而得到8.75g(收率89%)標題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+:205。中間體3:N44-(N-羥基甲脒基)-苯基l-丙醯胺酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage52向N-(4-氰基-苯基)-丙醯胺酸乙酯(19.8g，85.26mmol)在乙醇(800ml)中的溶液中加入鹽酸羥胺(17.78g，255.80mmol)和三乙胺(107ml，767.3mmol)。將該反應混合物在RT下攪拌20h。將溶劑蒸發並將粗產物溶解於乙酸乙酯中。加入水並將7JC相用乙酸乙酯進行萃取。將所合併的有枳4目用硫酸鎂乾燥，蒸發，從而得到白色固體形式的產物(16.82&74%)。中間體4:N-(4-曱脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽向N-[4-(N-羥基曱脒基)-苯基-丙醯胺酸乙酯(16.9g，63.41mmol)和曱酸銨(20.0g，317.1mmol)在冰醋酸(400ml)中的溶液中加入Pd/C，10。/0(675mg)。將該混懸液在回流下攪拌5h。將該反應混合物用珪藻土過濾並對其進行蒸發。將粗產物溶解於乙醇(400ml)中並用氫氧化鈉水溶液(2M，300ml)對其進行處理。將該反應混合物在RT下攪拌4h,然後向其中加入鹽酸(2N)(pH=8)。將該混懸液過濾並將固體溶解於ACN/7jC中，用三氟乙酸進行酸化(pH=1)。冷凍乾燥，得到白色固體形式的產物(9.88g，46%)。實施例化合物的合成用這裡所公開的方法製備、分離了下面的實施例並對其進行了鑑定。下面的實施例表示了本發明的部分範圍，其並不意味著對本發明的範圍進行限制。可以類似地製備沒有詳細描述的其它實施例。實施例1:5-(2-溴-4-KS)-l-[2-(4-曱脒基-苯基氬基曱醯基)-乙醯基氨基卜乙基)-苯氧基)-煙酸*乙酸鹽步驟l:5-(4-乙醯基-2-溴-苯氧基)-煙酸甲酉li旨將5-羥基煙酸甲酯(1.0g，6.53mmol)、3，-溴-4，-氟苯乙酮(1.42g，6.53mmol)、18-冠醚-6(155.3mg，0.59mmol)和氟化鉀(40wt.。/。披氧化鋁，996mg,6.86mmol)溶解於ACN(IOmL)中。將該反應回流3天。在冷卻後，將該混合物用2N碳酸鉀水溶液淬熄，用乙醚萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發並用矽膠色譜進行純化(乙酸乙酯:正-庚烷l:4)。得到mg(收率:28%)純淨化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+:351步驟2:5-[4-(1-氨基-乙基)-2-溴-苯氧基卜煙酸曱酯向得自步驟1的化合物(630mg，1.79mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入醋酸銨(1.39g，17.9mmo1)。將其在環境溫度下攪拌一夜後，加入氰基硼氫化鈉(135.7mg，2.16mmol)並將該反應回流6h。將溶劑蒸發，將固體溶解於乙酸乙酯中並用水萃取。將有機層分離出來，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並對其進行蒸發，從而得到606mg(收率96%)粗品。LC/MS(方法D)(M+H)+:352步驟3:5_(2_溴_4一{1_[2-(4-^-苯基氨基甲醯基)-乙醯基氮基]-乙基}-苯緣)-煙酸曱酯向600mg(1.71mmol)得自步驟2的化合物、N-(4-^-苯基)畫丙醯胺酸(中間體2)(349mg，1.71mmol)、HOAt(233mg，1.71mmol)和HATU(649mg，1.71mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入DIPEA(0.88mL，5.12mmol)並將該溶液在環境溫度下攪拌48h。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到360mg(收率外。/Q)白色固體形式的產物。LC/MS(方法D)(M+H)+:538步驟4:5-[2-溴-4-(l-口-[4-(N-羥基甲脒基)-苯基氨基甲醯基j-乙醯基氨基卜乙基)-苯氧基卜煙酸曱酯將得自步驟3的產物(360mg，0,67mmol)和鹽酸羥胺(280mg，4.02mmol)溶解於異丙醇中並向其中加入TEA(0.65mL,4.69mmol)。將該反應在70。C下加熱並攪拌4h。將冷卻了的混合物用水處理並用乙酸乙酯進行萃取。將有機層分離出來，用硫酸鈉乾燥，過濾並對其進行蒸發。最後得到310mg(收率81%)純淨化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+:571步驟5:5-[2-溴-4-(1-{2-[4-(]\-羥基甲脒基)-苯基氨基甲醯基-乙醯基氨基}-乙基)-苯氧基]-煙酸*鹽酸鹽55formulaseeoriginaldocumentpage56將得自步驟4的化合物(230mg，0.40mmol)溶解於MeOH(10mL)中並向其中加入溶解於H20(2.5mL)中的氫氧化鋰(14.5mg，0.60mmol)。將該反應混合物在50。C下攪拌2h，然後在環境溫度下攪拌一夜。將該反應混合物用水淬熄，用1M鹽酸酸化至pH6並用乙酸乙酯進行萃取。大部分產物留在含水層中，將其凍幹，從而得到265mg粗品化合物。LC/MS(方法D)(M)+:556步驟6:5_(2-溴-4-{1-[2-(4-曱脒基-苯基氨基甲醯基)-乙醯基氨基]-乙基卜苯氧基)-煙酸*三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage56將得自步驟5的產物(50mg,0.075mmol)溶解於乙酸(5mL)中並向其中加入鈀披活性碳(10%，8mg,0.007mmol)和醋酸酐(7.75^L，0.082mmol)。將該反應在環境溫度下氫化(l巴Hz)2.5h。將該混合物過濾，減壓除去有機溶劑並將殘餘物用製備型HPLC進行純化，從而得到18mg(收率37%)產物。LC/MS(方法D)(M+H)+:541步驟7:5-(2-溴-4-{(8)-1-[2-(4-甲脒基-苯基氮基曱醯基)-乙醯基氨基]-乙基}-苯氧基)-煙酸*乙酸鹽(實施例l)通過手性製備型HPLC[柱:(S，S)Whelk-O250x50mm，公司RegisTechnologies,Inc.,8210AustinAvenue,MortonGrove,1L60053，USA;洗脫劑庚烷、乙醇和甲醇(l:l:l)+0.1%醋酸銨(等度洗脫)，流速:50mL/minj將得自步驟6的外消旋產物(16mg,24.45pmol)分離成其對映異構體。將相關級分凍幹。收率4mg(27。/。)。LC/MS(方法D)主峰(M+H)+:541(Rt=0.94min)實施例2:N-^[3—溴-4-(3-羥基甲基-苯氧基)-苯基卜乙基)-N'-(4-甲脒基-苯基)-丙二醯胺*三氟乙酸鹽Br步驟l:3-(叔-丁基-二曱基-矽烷氧基甲基)-苯酚1\OH向3-羥基苯甲醇(5.00g，40.3mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入咪哇(13.7g，201.4mmol)和TBDMS-C1(6.68g,44.3mmol)並將該溶液在RT下攪拌lh。將該反應用水淬熄，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發並用矽膠色譜進行純化(乙酸乙酉旨:正-庚烷l:4)。最後得到5.16g(收率:54%)純淨化合物。LC/MS(方法D)(M+H-叔丁基，-二甲基)+:156步驟2:"(3-溴-4-3-(叔-丁基-二甲基-矽烷氧基曱基)-苯氧基]-苯基)-乙酮o將得自步驟l的產物(l.OOg，4.19mmol)、3，-溴-4，-氟苯乙酮(910mg，4.19mmol)、18-冠醚-6(99.8mg，0.38mmol)和氟化鉀(40wt.Q/。披氧化鋁，640mg，4.40mmol)溶解於ACN(5mL)。將該反應在120。C下在樣吏波中攪拌30min。將該混合物用水淬熄，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，57蒸發並用矽膠色譜進行純化(乙酸乙酯:正-庚烷l:10)。最後得到l.35g(收率74%)標題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+:436步驟3:W3-溴-4-[3-(叔-丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-苯氧基-苯基卜乙基胺與實施例1、步驟2的製備類似地使得自步驟2的化合物(1.35g，3.10mmol)進行反應，從而得到1.28g(收率95。/。)固體產物。LC/MS(方法D)(M+H-NH2)+:422步驟4:N-(l-p-溴4-(3-羥基甲基-苯氧基)-苯基-乙基)-N'-(本M-苯基)-丙二醯胺與實施例1、步驟3的製備類似地使得自步驟3的化合物(1.28g，2.93mmol)反應，從而得到129mg(收率9%)標題化合物。在製備型HPLC分離期間除去TBDMS保護基團。步驟5:formulaseeoriginaldocumentpage58N-(l-[3-溴-4-(:3-羥基曱基-苯氧基)-苯基-乙基)-N'書-(N-羥基甲脒基)-苯基-丙二醯胺與實施例1、步驟4的製備類似地對得自步驟4的粗品(129mg,0.25mmol)進行轉化，得到125mg(收率91%)標題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+:542步驟6:N-(l-[3—溴-4-(3-羥基甲基-苯氧基)-苯基l-乙基卜N'-(4-甲脒基-苯基)-丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例2)與實施例1、步驟6的製備類似地對得自步驟5的化合物(85mg，0.13mmol)進行轉化，從而得到18mg(收率22。/。)白色固體形式的標題產物。LC/MS(方法A)主峰(M-H)+:524(Rt=1.18min)實施例ION-(4-甲脒基-苯基)-^-{(8)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二醯胺將832pl(10.5mmol)2-甲氧基乙醇溶解於15ml無水DMSO中並向該溶液中加入NaH(504mg(10.5mmol))。將其在RT下攪拌1小時後，加入1.44g(7mmol)4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮並將該混合物再攪拌1小時。將該反應用冰/水淬熄，用DCM萃取，用石危酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發並用矽膠色鐠進行純化。收率1.13g(62%)。LC/MS(方法A)(M+l)+:262.08步驟2:1畫[4-(2畫甲氧基-乙氧基)-3畫三氟曱基-苯基-乙基胺三氟乙酸鹽^^。步驟l:l-[4-(2-甲氧基國乙氧基)-3畫三甲基-苯基]-乙酮59向溶解於30mL甲醇中的得自步驟1的1.1g(4.1mmol)l-[4-(2畫甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮中加入3.3g(42mmol)NBUC02CH3並將該混合物在環境溫度下攪拌約3h。隨後，加入400mg(6.3mmol)NaBH3(CN)並將該反應混合物回流6h。然後，將該溶液蒸發，將殘餘物溶解於40mLDMF中，將固體濾出並將殘餘物再蒸發至乾燥。將該粗品用反相色譜進行純化。收率840mg(以三氟乙酸鹽形式被分離，2.2mmol，53%)。LC/MS(方法A):247.07(MW:263.1)步驟3:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-U-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二醯胺將211mg(0.660mmol)N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸(中間體4)溶解於無水DMF中並向該溶液中加入273mg(0.73mmol)得自步驟2的胺、98.8mg(0.73mmol)l-幾基曙7-偶氮基苯並三哇、307mg(2.4mmol)N，N-二異丙基-乙基-胺和338mg(0.73mmol)溴代-三-吡咯烷-l-基-錟六氟硫酸鹽。將其在環境溫度下攪拌24h後，將該反應混合物過濾，減壓蒸發並用製備型HPLC進4亍純化。收率95mg(25%)，無色固體。LC/MS(方法A)(M+H)+:467.30步驟4:對映異構體的分離用手性製備型HPLC[柱:(S，S)Whelk-O250x50mm,洗脫劑庚烷、乙醇和甲醇(l:l:l)+0.1%醋酸銨(等度洗脫)，流速50mL/min將得自步驟3的外消旋產物(卯mg，0.17mmol)分離成其立體異構體。將相關級分凍千，得到23mg(26%)相關的對映異構體。LC/MS(方法A)(M+H)+:467.30(Rt(1.047min.)實施例14:N-(4-甲脒基-苯基)-^-((8)-1-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基卜3-三氟甲基-苯基}-乙基)-丙二醯胺*乙酸鹽將4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酮(500mg，2.43mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(649mg，7.28mmol)和碳酸鉀(335mg，2.43mmol)在DMSO(6mL)中的溶液在150。C下在^:波中攪拌30min。將冷卻了的反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑。最後得到547mg(收率82%)標題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+:276步驟2:-3-三氟甲基-苯基}-乙基)-丙二醯胺*乙酸鹽(實施例3)用手性製備型HPLC[柱:(S，S)Whelk-Ol250x50mm，洗脫劑庚烷、乙醇和甲醇(5:1:1)+0,1%醋酸銨(等度洗脫)，流速100mL/min將得自步驟3的外消旋產物(38mg，64.0^miol)分離成其對映異構體。將相關級分凍幹，從而得到9mg(收率26。/。)純淨化合物。LC/MS(方法A)主峰(M+H)+:479(R產1.24min)實施例17N-(4-甲脒基-苯基)-N'-KS)-l-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-l三氟甲基-苯基j-乙基}-丙二醯胺步驟l:1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮將1.02g(5mmol)4-羥基-3-三氟曱基-苯乙酮溶解於10ml無水THF中並將其冷卻至0°C。隨後，加入660mg(5.511111101)他咬-4-甲醇、1.443g(5.5mmol)三苯基膦和1.213g偶氮二甲酸二異丙酯，將該混合物在0。C下攪拌lh然後在環境溫度下攪拌12h。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用疏酸鈉乾燥，過濾，蒸發並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到585mg(以三氟乙酸鹽的形式分離，收率29%)無色晶體形式的產物。LC/MS(方法A)(M+H)+:296.06(Rt1.15min.)將該產物直接用於步驟2。步驟2:l-4-(吡咬-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基胺將585mg(1.43mmol)步驟1中製得的化合物溶解於15ml無水MeOH中並向該溶液中加入l.llg(14.3mmol)NH4C02CH3。在環境溫度下6h後，加入1.35g(2.2mmol)NaCNBH3並將該混合物回流6h。將該混合物減壓蒸發並將其溶解於20mLDMF中，將固體濾出並將其再次蒸發。將所得油狀物用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到182mg(43%)無色晶體形式的產物。LC/MS(方法A)(M+H)+:297.09(Rt0.71min.)將該產物不進行進一步純化地用於步驟3。步驟3:N-(4-曱脒基-苯基)-N'-U-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基卜乙基}-丙二醯胺將134.1mg(0.4mmol)N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸女三氟乙酸鹽(中間體4)溶解於無水DMF中並向該溶液中加入118.5mg(0.4mmol)得自步驟2的胺、509mg(0.8mmol)1-丙烷-膦酸酐和51.7mg(0.4mmol)N,N-二異丙基-乙基-胺。將其在環境溫度下攪拌24h後，將該反應混合物過濾，蒸發至乾燥並用製備型HPLC進行純化。得到45mg(18%)無色晶體。LC/MS(方法A)(M+H)+:500.3(Rt1.05min.)步驟4:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-KS)-l-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二醯胺64用手性製備型HPLC[柱:(S，S)Whelk-O250x50mm,洗脫劑庚烷、乙醇和甲醇(3:1:1)+O，l%醋酸銨(等度洗脫)，流速50mL/min將得自步驟3的外消旋產物(18mg)分離成其對映異構體。將相關級分凍幹，從而得到4mg(22Q/q)純淨化合物。LC/MS(方法A)(M+H)+:500.3(Rt0.823min.)實施例204-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲醯基)-乙醯基氨基]-乙基}-2-三氟-甲基-苯氧基)-丁酸向4-羥基-3-(三氟甲基)-苯乙酮(2.042g，10mmol)在50mlDMF中的溶液中加入1.52g(11mmol)K2CC1.951g(10mmol)4-溴-丁酸乙酯。將該反應混合物在80QC下攪拌1h。將溶劑蒸發；將殘餘物溶解於100mlDCM中並用30ml水萃取兩次。將所得有機相用Na2S04乾燥，蒸發並用矽膠色語進行純化(流動相庚烷/乙酸乙酯=3/1)，得到3.02g(95。/。)淡黃色油狀物形式的標題化合物。LC/MS(方法A)(M+l)+:319.3步驟l4-(4-乙醯基-2-氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯步驟24-[4-(1-氨基-乙基)-2-三氟曱基-苯氧基]-丁酸乙酯65向3.02g(95mmol)位於50mlMeOH中的得自步驟1的苯乙酮中加入7.31g醋酸銨(95mmol)。將其在環境溫度下攪拌12h後，加入715mg(11.4mmol)氰基硼氫化鈉並將該混合物在回流下加熱8h。將溶劑減壓蒸發，將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯中並將有機相用水萃取三次。將有機層分離出來，用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物用矽膠色譜進行處理得到1.0g(3.13mmol;收率為33%)粗品。LC/MS(方法A)(M+l)+:303.08(MW319.14;Rf1.25min.)步驟34-(4-{1-2-(4-甲脒基-苯基氨基甲醯基)-乙醯基氨基I-乙基}-2-三氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯將268mg(0.8mmol)N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸(中間體4)溶解於無水DMF中並向該溶液中加入255.5mg(0.8mmol)得自步驟2的胺、1.018g(1.6mmol)1-丙烷-膦酸酐和103.4mg(0.8mmol)N,N-二異丙基-乙基-胺。將該溶液在環境溫度下攪拌18h。然後，將該反應混合物蒸發，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用水進行萃取。將分離出來的有機層用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發並將所得殘餘物用製備型HPLC進行純化。得到170mg(2.7mmol，收率為330/。)純淨化合物。LC/MS(方法A)(M+l)+:523.18(MW319.14;Rf1.407min.)。步驟44-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲醯基)-乙醯基氨基卜乙基}-2-三氟-曱基-苯氧基)-丁酸買施例28:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-(l-[4-(嗎^-4-磺醯基)-:-三氟甲基-苯基卜乙基)-丙二醯胺*三氟乙酸鹽TFA步驟l:4-(4-溴-2-三氟甲基-^t醯基)-嗎啉V將4-溴-2-三氟甲基-苯磺醯氯(5.00g，15,46mmol)在THF(5ml)中的'溶液加入到嗎啉(1.62ml，18.55mmol)和三乙胺(2.15ml,15.46mmol)在四氫呋喃中的溶液中。將該反應混合物在RT下攪拌12h。加入乙酸乙酯(80ml)，將有才幾相分離出來，用水(20ml)、鹽酸(lM，20ml)和鹽水(20ml)洗滌並用為i酸鈉乾燥。在蒸發後，得到產物(5.708g，99。/。)並將其在不進行進一步純化的情況下用於下一步中。向170mg(2.7mmol)位於15ml曱醇中的得自步驟3的4-(4-{1-[2-(4-曱脒基-苯基氨基曱醯基)-乙醯基-M]-乙基}-2-三氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯中加入一當量1N的氫氧化鈉水溶液並將該反應混合物在環境溫度下攪拌2h。然後，通過加入lNHCl水溶液將該混合物酸化至pH3並通過過濾分離所得沉澱。在凍幹後，得到29mg(0.059mmol，22。/Q)純淨化合物。LC/MS(方法A)(M+l)+:495.2(Rf0,981min.)NHNH!167步驟2:1一[4-(嗎啉-4-磺醯基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮。、/=<r^在-10。C下，將異丙基氯化鎂溶液(2MTHF溶液，10ml，20.04mmol)滴力口到步驟1所得產物(5.00g,13.36mmo1)在THF(30ml)中的溶液。將該混合物在該溫度下攪拌1h，然後在-15。C下將其滴加到醋酐(12.6ml，133.60mmol)中。將該反應混合物在0。C下攪拌2h並使其緩慢升溫至RT。向其中加入水(IOOml)並將該反應混合物在60。C下攪拌15min。將該混合仏A*TTT"TTPH"TJE/i7鵬4在ifiSL頃TVTTTm一1/洽，化rb麼ffl處，k、法逸田祐酸鈉乾燥並對其進行蒸發。用矽膠柱色譜對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/正-庚烷進行洗脫，得到所需產物(2.00g,44%)。步驟3:1_[4-(嗎啉-4-磺醯基)-3-三氟甲基-苯基卜乙基胺將醋酸銨(4.57g，59.29mmol)和氰基硼氬化鈉(373mg，5.93mmol)加入到步驟2中獲得的化合物(2.00g，5.93mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。將該反應混合物回流5h。然後，通過加入三氟乙酸(pKN2)將該混合物淬熄並將其蒸發至乾燥。用製備型HPLC對該粗品進行純化並將相關級分凍幹，得到所需產物(1.48g，55。/。)。LC/MS(方法E)(M+H)+:338步驟4:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-KS)-l-4-(嗎H磺醯基)-3-三氟甲基-苯基j-乙基卜丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例5)將DIPEA(0.23mL，1.33mmol)加入到得自步驟3的產物(200mg，0.44mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸三氟乙酸鹽(中間體4)(148mg，0，44mmol)和TOTU(145mg，0.44mmol)在DMF(6mL)中的溶液中。將得到的溶液在環境溫度下攪拌12h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到l56mg(收率54%)白色固體形式的產物。LC/MS(方法F)(M+H)+:541實施例29N-(4-甲脒基-苯基)-N'-[(S)-l-(3-五氟乙基-苯基)-乙基-丙二醯胺;三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage69步驟l:三氟甲磺酸3-五氟乙基-苯基酯在0。C下，向3-五氟乙基-苯酚(2.0g,9.43mmol)和三乙胺(1.24g，1.63ml，12.26mmol)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.76ml，2.99g,10.37mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌6h。加入二氯甲烷(15ml)並將有機相用氯化銨溶液(飽和的，2x10ml)、碳酸鈉溶液(1M，2x15ml)和鹽水(15ml)洗滌。將有機相用石克酸鈉乾燥並真空濃縮，得到一種油狀物(2.83g，87%)，將其在不進行進一步純化的情況下用於接下來的步驟中。N-[l-(3-五氟乙基-苯基)-乙烯基]-乙醯胺向步驟1的粗品(0.75g，2.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入N-乙烯基乙醯胺(0.37g，4,36mmo1)、三乙胺(243mg，0.33m，2.40mmol)、醋酸4巴(20mg，4mor/Q)和二(二苯基膦基)丙烷(40mg，0.1mmol)。將該反應混合物在130。C下用孩史波加熱30min。將紅色的溶液稀釋並用鹽酸(1M，2x15ml)及碳酸氫鈉(飽和的，20ml)洗塗。將有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發。用矽膠柱色鐠對粗品進行純化，用乙酸乙酯/正-庚烷洗脫(2:l)得到所需產物。步驟3:l-(3-五氟乙基-苯基)-乙基胺向N-[l-(3-五氟乙基-苯基)-乙烯基卜乙醯胺(110mg，0.39mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入(+)-1,2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷醯亞基(phospholano))苯(環辛二烯)銠(I)三氟曱磺酸鹽(0.3mg)。將該反應混合物用5巴的H2進行氫化並對其進行蒸發。將殘餘物溶解於乙醇和鹽酸(6M，0.7ml)中並將該溶液回流2天。用製備型HPLC進行純化並將相關級分凍幹得到所需產物。步驟4:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-[(S)-l-(3-五氟乙基-苯基)-乙基]-丙二醯胺;三氟乙酸鹽(實施例29)向得自步驟3的產物(5mg，14pM)在DMF(0.2ml)中的溶液中加入TOTU(5mg，14^M)和N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸三氟乙酸鹽(中間體4)(5mg，14pmol)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌12h。將該混合物用70三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到3mg(收率42%)白色固體形式的產物。LC/MS(方法F)(M+H)+:541實施例64N-[l-(4-乙醯基氨磺醯基-3-氯-苯基)-乙基]-N'-(4-曱脒基-苯基)-丙二醯胺;三氟乙酸鹽向4-溴-2-氯笨璜醯氯(2.50g，8.45mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入氨水溶液(25%,6.3ml，84.5mmol)。將該反應混合物在RT下攪拌4h。向其中加入乙酸乙酯(70ml)和水(50mL)。將有才幾相分離出來，用鹽酸(1M，50ml)和鹽水(2x30ml)洗滌並用硫酸鈉乾燥。在蒸發後，得到白色固體形式的產物(2.05g，90M)，將其在不進行進一步純化的情況下用於下一步。步驟2:4-乙醯基-2-氯-恭璜醯胺向步驟l所得產物(l.Og,3.70mmol)在ACN(8ml)中的溶液中加入Cul(35mg，185]Limol)、PdCl2(PPh3)2(389mg，554pmol)和l-(乙氧基乙烯基)三丁基-氫化錫(2.5ml，2.60g，7.39mmol)。將該混合物在100°C下用微波加熱30min。在冷卻後，將反應混合物用1NHC1(4ml)酸化並將其攪拌20min。用NaHC03將該反應混合物調至pH=7並用AcOEt對其進行萃取。將有機相用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥並對其進行蒸發。用矽膠柱步驟l:4-溴-2-氯-笨璜醯胺色鐠對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/正-庚烷進行洗脫(l:l)得到所需產物(650mg，75%)。步驟3:4，N-二乙醯基-2-氯-苯磺醯胺向步驟2所得產物(0,40mg，1.71mmol)在ACN(3ml)中的溶液中加入醋酸酐。在60。C下向其中加入濃硫酸(2.8jiil，5mg，51jnM)並將該反應混合物在該溫度下攪拌40min。將冷卻了的反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑。得到所需產物(收率460mg，97%)並將其在不進行進一步純化的情況下用於接下來的步驟中。步驟4:N-乙醯基-4-(l-氨基-乙基)-2-氯-苯磺醯胺將醋酸銨(I.IOg，14.87mmol)和氰基硼氫化鈉(93mg，1.49mmol)加入到步驟3所得化合物(410mg,1.49mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。將該反應混合物回流2h。然後，將冷卻了的混合物用三氟乙酸處理以達到pH=2並將其蒸發至乾燥。用製備型HPLC對該粗品進行純化並將相關級分凍幹得到所需產物(210mg，36%)。步驟5:N-ll-(4-乙醯基氨磺醯基-3-氯-苯基)-乙基-N'-(4-甲脒基-苯基)-丙二醯胺;三氟乙酸鹽向得自步驟4的產物(210mg，537pmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體3，180mg，537pmol)和TOTU(176mg，537inmol)在72DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(276jaL，208mg，1.6mmol)並將該溶液在環境溫度下攪拌2h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，得到白色固體形式的所需產物(收率135mg，42%)。LC/MS(方法F)(M+H)+:479.1實施例66:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-(l-[3-氯-4-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-苯基卜乙基卜丙二醯胺*三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage73步驟l:1_(3-氯-4-巰基-苯基)-乙酮formulaseeoriginaldocumentpage73將硫氫化鈉(NaSHxIi20)(10.97g，148.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(100ml)中在160。C下在氬氣下脫水。在140。C下向該混合物中加入3,4-二氯-苯乙酮(11.20g,59.25mmol)並將其在160。C下繼續攪拌3h。減壓除去溶劑並向該粗品中加入水(100ml)和鹽酸(6N)。將沉澱過濾，洗滌並用珪膠色鐠進行純化，用乙酸乙S旨/正-庚烷進行洗脫，從而得到7.55g(收率:68%)所需產物。LC/MS(M+H)+:196步驟2:l-[3-氯-4-(四氫-吡喃-4-基硫基)-苯基-乙酮formulaseeoriginaldocumentpage73在0。C下，將得自步驟1的產物(3.0g，16.07mmol)加入到氫化鈉(964.3mg，32.14mmol)在DMF中的混懸液中。5分鐘後，加入4-碘-四氫國p比喃(3.41g，16.07mmol)並將該反應混合物在RT下攪拌1h。將該反應混合物在0。c下用水淬熄並用三氟乙酸中和。蒸發並用矽膠柱色語對該粗品進行純化，用乙酸乙西旨/正-庚烷進行洗脫，得到所需產物(1.385g，32%)。步驟3:1_[3-氯-4-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-苯基]-乙酮在0。C下，將得自步驟2的產物(1.38g，5.10mmol)在甲醇(25ml)和四氫咬喃(25ml)中的溶液滴加到過硫酸氫鉀試劑(5.64g，9.17mmol)在7jC(25ml)中的溶液中。將該混懸液在RT下攪拌2天。加入水(25ml)並將該反應混合物用DCM萃取。將所合併的有機相用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。蒸發並用矽膠柱色譜對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/正-庚烷進行洗脫，得到所需產物(1.04g，67%)。步驟4:1-[3-氯-4-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-苯基]-乙基胺將醋酸銨(2.65g，34.35mmol)和氰基硼氯化鈉(216mg,3.44mmol)加入到得自步驟3的化合物(1.04g，3.44mmol)在曱醇(10mL)中的混懸液中。將該反應混合物回流5h。然後，通過加入三氟乙酸(pHK2)將該混合物淬熄並將其蒸發至乾燥。用製備型HPLC對該粗品進行純化並將相關級分凍幹，得到所需產物(740mg,52。/。)。將DIPEA(0.31mL,1.79mmol)加入到得自步驟4的產物(250mg，0.60mmol)、^(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體4)(201mg，0.60mmol)和TOTU(196mg，0.60mmol)在DMF(6mL)中的溶液中並將得到步驟5:74的溶液在環境溫度下攪拌12h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到195mg(收率S3。/。)白色固體形式的產物。LC/MS(方法F)(M+H)+:442.。實施例73:N-(4-甲脒基畫苯基)-N，-[l-(3-三氟曱亞磺醯基-苯基)誦乙基j-丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例73)在10分鐘內向1-(3-三氟曱硫基-苯基)-乙酮(1.4g，6.36mmol)在甲醇(30ml)和THF(30ml)中的溶液中滴加過硫酸氫鉀試劑，單過硫酸鹽化合物(10.94g，17.8mmol)在水(50ml)中的溶液。將該反應混合物在60。C下攪拌3天。真空除去有機溶劑並將水相用二氯甲烷進行萃取。將所合併的有機層蒸發並用矽膠柱色語對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/正-庚烷進行洗脫，得到所需產物(0.66g,44。/。)。以副產物的形式得到1-(3-三氟甲磺醯基-苯基)-乙酮(190mg,12%)，用其來進行實施例77的合成。步驟2:1—(3-三氟甲亞磺醯基-苯基)-乙基胺將醋酸銨(0.62g，8.04mmol)和氰基硼氬化鈉(51mg，0.80mmol)加入到得自步驟1的化合物(0.2g,0.80mmol)在甲醇(5mL)中的混懸液中。將該反應混合物回流5h。然後，通過加入鹽酸(6N)達到pH二4來將該混合物淬步驟1:l-(3-三氟甲亞磺醯基-苯基)畫乙酮熄。蒸發並用製備型HPLC對該粗品進行純化並將相關級分凍幹，得到所需產物(130mg，68%)。步驟3:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-[l-(3-三氟甲亞磺醯基-苯基)-乙基卜丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例73)將DIPEA(213mg，280pl，1.64mmol)加入到得自步驟2的產物(130mg，0.55mmol)、畫(4-甲脒基-苯基)陽丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體3)(184mg，0,55mmol)和TOTU(180mg，0.55mmol)在DMF(4mL)中的溶液中並將得到的溶液在環境溫度下攪拌12h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到67mg(收率22%)白色固體形式的產物。LC/MS(方法E)(M+H)+:440。實施例74:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-(l-[4-(吡啶-4-磺醯基)-3-三氟甲基-苯基j-乙基卜丙二醯胺*三氟乙酸鹽步驟l:l-(4-巰基-3-三氟曱基-苯基)-乙酮〇F將硫氫化鈉7jC合物(NaSHxH20)(15.81g，213.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(150ml)中在160。C下在氬氣下脫水。在140。C下向該混合物中加入(4-氯-3-三氟甲基)苯乙酮(19.00g,85.36mmol)並將其在160。C下繼續攪拌3h。減壓除去溶劑並向該粗品中加入水(100ml)和鹽酸(6N)。將沉澱過濾，洗滌並用矽膠色讒進行純化，用乙酸乙酯/正-庚烷進行洗脫，從而得到13.00g(收率69%)所需產物。76步驟2:1-[4-(吡啶-4-J^危基)-3-三氟甲基-苯基卜乙酮向得自步驟1的產物(4.5g，22.44mmol)在二惡烷(60ml)中的溶液中加入4-溴吡澱(3.50g，22.48mmol)、DIPEA(7.7ml，5.81g，44.97mmol)、三(二亞節基丙酮)二4巴(0)(468mg，0.51mmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基-佔噸(591mg，1.02mmol)。用微波將該反應混合物在150。C下加熱30min。將該反應混合物蒸發並將粗產物用矽膠色鐠法進行純化，用乙酸乙西旨/正-庚烷進行洗脫(l:l)，從而得到所需產物(4.80g，79%)。步驟3:l-4-(吡啶-4-磺醯基)-3-三氟甲基-苯基-乙酮〇F在0。C下，向得自步驟2的產物(4.80g，16.15mmol)在甲醇(80ml)和四氫呋喃(80ml)中的溶液中滴加過石克酸氫鉀試劑，單過石危酸鹽化合物(17.87g，29.07mmol)在水(80ml)中的溶液。將該混懸液在RT下攪拌4天。加入水(IOOml)並將該反應混合物用DCM萃取。將所合併的有機相用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。蒸發並用矽膠柱色語對該粗品進行純化，用DCM/曱醇二20:1洗脫得到所需產物(2.80g，530/0。步驟4:1-[4-(吡啶-4-磺醯基)-3-三氟曱基-苯基-乙基胺formulaseeoriginaldocumentpage77將醋酸銨(6.50g，85.03mmol)和"^硼氫化鈉(534mg，8.50mmol)加入到得自步驟3的化合物(2.80g，8.50mmol)在甲醇(60mL)中的混懸液中。將該反應混合物在RT下攪拌16h。然後，通過加入三氟乙酸達到pH=3來將該混合物淬熄。蒸發並用製備型HPLC對該粗品進行純化，將相關級分凍幹得到所需產物(1.18g,31%)。步驟5:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-U-[4-(吡啶-4-磺醯基)-3-三氟曱基-苯基I-乙基}-丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例74)將DIPEA(0.58ml，3.38mmol)加入到得自步驟4的產物(500mg，1.13mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸A三氟乙酸鹽(中間體4)(377mg，1.125mmol)和TOTU(369mg，1.125mmol)在DMF(8mL)中的溶液中並將得到的溶液在環境溫度下攪拌2h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到320mg(收率44%)白色固體形式的產物。LC/MS(方法E)(M+H)+:533。實施例77:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-[(S)-l-(3-三氟曱磺醯基-苯基)-乙基-丙二醯胺A三氟乙酸鹽步驟l:1_(3-三氟甲磺醯基-苯基)-乙基胺formulaseeoriginaldocumentpage78將醋酸銨(0.58g，7.53mmol)和氰基硼氫化鈉(47mg,0.75mmol)加入到得自步驟1、實施例73的副產物(0.19g,0.75mmol)在甲醇(5mL)中的混懸液中。將該反應混合物回流5h。然後，通過加入鹽酸(6N)達到pH=4來將該混合物淬熄。蒸發並用製備型HPLC對該粗品進行純化，將相關級分凍幹得到所需產物(lllmg，58%)。N-(4-甲脒基-苯基)-N'-[(S)-l-(3-三氟甲磺醯基-苯基)-乙基I-丙二醯胺六三氟乙酸鹽(實施例77):將DIPEA(168mg，220|al，1.30mmol)加入到得自步驟1的產物(lllmg，(U3mmol)、^(4_曱脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體4)(146mg，0.43mmol)和TOTU(142mg，0.43mmol)在DMF(3mL)中的溶液中並將得到的溶液在環境溫度下攪拌12h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到67mg(收率28%)白色固體形式的產物。LC/MS(方法E*)(M+H)+:440。通過手性製備型HPLC[柱:(S，S)Whelk-O250x50mm，洗脫劑庚烷、乙醇和甲醇(3:1:1)+0.1%醋酸銨(等度洗脫)，流速50mL/min]將得自步驟2的外消旋產物(35mg)分離成其對映異構體。將相關級分凍幹，從而得到12mg(34%)純淨化合物。LC/MS(方法E*)(M+H)+:440,ll(Rt1.20min.)實施例83:N-(l-(3-溴-4-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基)-乙基)-N'-(4-甲脒基-苯基)-丙二醯胺*三氟乙酸鹽步驟2:步驟l:4-(4-乙醯基-2-溴-苯基氨基甲醯基-哌啶-l-甲酸叔-丁酯formulaseeoriginaldocumentpage79向得自步驟1,實施例92的產物(5.65g，24.6mmol)在DMF(35ml)中的溶液中加入TOTU(8.62g，26.3mmol)和哌啶-l，4-二曱酸單-叔-丁酯(6.03g，28mmol)及DIPEA(7.0ml)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌20h，然後將其蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200ml)中，用鹽水(50ml)和碳酸氫鈉(飽和的，50ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發並用矽膠柱色i普對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/庚烷進行洗脫，得到所需產物(3.72g，360/0。步驟2:4-[4-(l畫絲畫乙基)-2-溴-苯基絲甲醯基卜哌咬-l-甲酸叔畫丁酯將醋酸銨(3.17mg，41.0mmol)和氰基硼氫化鈉(260mg，4.10mmol)加入到位於甲醇(40mL)中的得自步驟2的產物(1.74g，4.1mmol)中。將該反應混合物在60°C下攪拌4h。然後，通過加入鹽酸(6N)達到pH=4來將該混合物淬熄。蒸發並用製備型HPLC對該粗品進行純化，將相關級分凍幹得到所需產物(710mg，41%)。步驟3:N-(l-p-溴-4-[(哌啶-4-羰基)-氨基-苯基)-乙基)-N'-(4-甲脒基-苯基)-丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例83):向得自步驟2的產物(122mg，226|nmoI)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體4)(50mg，226拜ol)和TOTU(74mg，226nmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(40pL，30mg,226jimol)並將該溶液在環境溫度下攪拌12h。用三氟乙酸將該混合物酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，以白色固體形式得到所需產物。LC/MS(方法E)(M+H)+:580.0080實施例84:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-(H4-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基卜乙基)-丙二醯胺*三氟乙酸鹽向4-氨基苯乙酮(6.76g，50mmol)在DMF(250ml)中的溶液中加入TOTU(16.40g，50mmol)、boc-異哌啶甲酸(11.46g,50mmol)和DIPEA(8.6ml，50mmol)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌12h。真空除去溶劑。將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯(250ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(2x50ml)、鹽酸(1N，50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機相用石充酸鈉乾燥，蒸發並用乙酸乙酯重結晶。得到白色結晶固體形式的產物(收率12.2g，70%)。步驟2:4-4-(1-氨基-乙基)-苯基氨基甲醯基]-哌啶-l-甲酸叔-丁酯向步驟1得到的化合物(5.0g，14.43mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入醋酸銨(11.12g，144mmol)和氰基硼氫化鈉(955mg，14.43mmol)。將該反應混合物回流3h。然後，通過在0°C下加入濃鹽酸達到pH=4來將該混合物淬熄。蒸發並用製備型HPLC對粗品進行純化，在將相關級分凍幹後，得到所需產物(收率4.26g，64。/。)。步驟l:4-(4-乙醯基-苯基^J^甲醯基)-哌咬-l-甲酸叔-丁酯81步驟3:4-(4-{1-[2-(4-曱脒基-苯基氨基甲醯基)-乙醯基氨基]-乙基}-苯基-氨基甲醯基)-哌咬-l-甲酸叔-丁酯*三氟乙酸鹽向得自步驟2的產物(90mg，0.2mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入TOTU(64mg，0.2mmol)和N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸三氟乙酸鹽(中間體4)(52mg，0.23mmol)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌12h。將該混合物蒸發並將殘餘物用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到42mg(收率32%)白色固體形式的產物。步驟4:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-(l-(4-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基)-乙基)-丙二醯胺六三氟乙酸鹽(實施例84):向得自步驟3的產物(42mg)在二氯甲烷(lml)中的混懸液中加入TFA(1.5ml)。將該反應混合物在RT下攪拌2h，蒸發並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，得到白色固體形式的產物(32mg，收率29%)。實施例88:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-(l-[4-(哌啶-3-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二醯胺*三氟乙酸鹽步驟l:3-(4-乙醯基-2-三氟甲基-苯氧基)-哌咬-l-曱酸叔-丁酯在0oC下，向氫化鈉(408mg，10.2mmol)在DMSO(15ml)中的混懸液中加入l-boc-3-羥基哌咬(2.00g，10.2mmol)。將其在10°C下繼續攪拌30分鐘並向其中滴加4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酮(1.40g，6.79mmol)。將該反應混合物在RT下攪拌lh，然後在0。C下將其轉移到水(200ml)中。向其中加入二氯甲烷(300ml)。將有機相用水(200ml)洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發並用珪膠柱色鐠對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/庚烷=1:1進行洗脫，得到所需產物(1.80g，68。/0)。步驟2:3-[4-(1-氨基-乙基)-2-三氟甲基-苯氧基卜哌啶-l-甲酸叔-丁酯將醋酸銨(3.00g，38.72mmol)和氰基硼氫化鈉(243mg，3.87mmol)加入到位於曱醇(25mL)中的得自步驟1的產物(1.50g，3.87mmol)中。將該反應混合物在60。C下攪拌6h。然後，通過加入鹽酸(6N)達到pH=4來將該混合物淬熄。蒸發並用製備型HPLC對該粗品進行純化，將相關級分凍幹得到所需產物(875mg，45%)。步驟3:3-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基曱醯基)-乙醯基氨基]-乙基}-2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-l-甲酸叔-丁酯向得自步驟3的產物(300mg，0.6mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入TOTTJ(196mg,0.6mmol)和N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸三氟乙酸鹽(中83間體4)(200mg，0.6mmol)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌1h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到2卯mg(收率69%)白色固體形式的產物。步驟4:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-U-[4-(哌啶-3-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例88):向得自步驟3的產物在二氯曱烷(15ml)中的溶液中加入TFA(1.5ml)。將該反應混合物在RT下攪拌1h，蒸發並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，得到白色固體形式的產物(147mg，收率卯％)。實施例90:N-(4-甲脒基-苯基)-N，-[l-(4'-曱磺醯基氨基-聯苯-3-基)-乙基卜丙二醯胺六三氟乙酸鹽步驟l:]\-[3'-(1-氨基-乙基)-聯苯-4-基]-甲磺醯胺向(S)-l-(3-溴-苯基)-乙基胺(IOOmg，0.50mmol)在ACN(1.6ml)中的溶液中加入[(4-甲基磺醯基)氨基苯基j硼酸(108mg，0.50mmol)、碳酸鈉(53mg,0.50mmol)、7JC(0.5ml)和四(三苯基-膦)鈀(O)。將該反應混合物在100。C下用樣i波加熱30min。將該混合物過濾並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到110mg(收率54。/。)所需產物。84步驟2:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-[l-(4'-甲磺醯基氨基-聯苯-3-基)-乙基l-丙二醯胺六三氟乙酸鹽(實施例90):將DIPEA(38jnl，223pmol)加入到得自步驟1的產物(30mg，74Hmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體4)(25mg，74pmol)和TOTU(24mg，74jnmol)在DMF(2mL)中的溶液中並將得到的溶液在環境溫度下攪拌3h。將該混合物用三氟乙酸酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到17mg(收率38Q/。)白色固體形式的產物。LC/MS(方法F)(M+H)+:493.18(Rt1.32min.)實施例92:^{1-[3-溴-4-(嗎#"4-脇0-苯基]-乙基}-1\'-(4-甲脒基-苯基)-丙二醯胺*三氟乙酸鹽將N-(4-乙醯基-2-溴-苯基)-乙醯胺(10.0g，39.05mmol)在濃鹽酸(200mL)中的溶液在回流下攪拌5h。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用飽和NaHC03水溶液(75mL)處理，用CH2C12(2x70mL)萃取並用Na2S04乾燥。蒸發，得到產物(8.35g，100。/。)，將其在不進行進一步純化得情況下用於步驟2中。步驟2:4-乙醯基-2-溴-苯曱腈步驟l:1-(4-氨基-3-溴-苯基)-乙酮在0。C下，向步驟1所得產物(9.50g，44.38mmol)在乙酸(160mL)中的溶液中加入硫酸(95%，7.4mL)。在攪拌10min後，緩慢加入NaN02(3.06g，44.38mmol)在水(30mL)中的溶液。將其繼續攪拌30min。將該反應混合物滴加到CuCN(3.975g，44.38mmol)和KCN(8.667g，133.1mmol)在水(60mLi)中的溶液中。將其繼續在00C下挽掉30min並在RT下攪拌2h。然後，將該反應混合物傾倒到水(400mL)中。將所得混懸液過濾，得到紅色固體形式的所需產物(5.7g，57%),將其在不進行進一步純化的情況下用於接下來的步驟中。步驟3:4-乙醯基-2-溴-苯甲酸將步驟2所得產物(0.5g，2.23mmol)在AcOH(2.5mL)、H20(2.5mL)和濃H2S04(2.5mL)中的溶液回流5h。在冷卻後，用10NNaOH將該反應混合物調至pH=10並用AcOEt進行洗滌。將水層用濃HC1酸化至pH=l,然後用AcOEt進行萃取。將有機相用1120洗滌，用Na2S04乾燥並將其減壓蒸發。將粗產物在不進行進一步純化的情況下用於接下來的步驟中。步驟4:1-13-溴-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙酮向步驟3獲得的產物(230mg,0.95mmol)和TOTU(310mg，0.95mmol)在匪F(2mL)中的溶液中加入嗎啉(83pL，0.95mmol)和DIPEA(162^L,0.95mmol)。將該反應混合物在RT下攪拌2h。向其中加入乙酸乙酯(20ml)86和水(20ml)，將有機相分離出來，用鹽酸(lM,20ml)、水(20ml)、鹽水(2x20ml)洗滌並用Na2S04乾燥。在蒸發並用快速柱色語進行處理後，得到油狀物形式的產物(160mg，54%)。步驟5:-乙基}-丙二醯胺;三氟乙酸鹽步驟6:formulaseeoriginaldocumentpage88步驟l:1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氟-苯基-乙酮向2-氟-5-乙醯基苯基硼酸(5.00g，27.48mmol)在ACN(80mL)和H20(20mL)中的溶液中加入2-溴-5-氯噢汾(5.43g，27.48mmol)、碳酸鈉(2.91g，27.48mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(635mg，0.02mmol)。將該反應混合物回流3h。在冷卻後，向其中加入乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)。將7jC相用乙酸乙酯萃取並將所合併的有機相用硫酸鈉乾燥。蒸發並用珪膠柱色i普對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/庚烷進行洗脫，得到所需產物(2.95g，42%)。在0。C下，將四氫-吡喃-4-醇(1.01g，5.01mmol)滴加到氫化鈉(200mg，5.01mmol)在DMSO(10ml)中的混懸液中。在將其在10。C下攪拌30min後，向其中滴加得自步驟1的產物(850mg，3.34mmol)在DMSO(2ml)中的溶液並將其在RT下繼續攪拌lh。將該反應用冰/水(50ml)淬熄。加入乙酸乙酯(50ml)並將7JC相用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將所合併的有機相用鹽水(2x50ml)洗滌，用石克酸鈉乾燥，過濾，蒸發。以定量的收率得到產物並將其在不進行進一步純化的情況下用於下一步中。步驟2:l-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基-乙酮步驟3:l-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基卜乙基胺向步驟2得到的化合物(1.20g，3.56mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中力口入醋酸按(2.75g，35.63mmo1)和f^硼氫化鈉(224mg，3.56mmo1)。將該反應混合物回流6h。然後，用三氟乙酸將冷卻了的混合物調至pHN2並將其蒸發至乾燥。用製備型HPLC對粗品進行純化並將相關級分凍幹，得到所需產物(420mg，26%)。N畫(4-甲脒基-苯基)-N'-U-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基-乙基}-丙二醯胺;三氟乙酸鹽向得自步驟3的產物(420mg，0.93mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體4)(312mg，0.93mmol)和TOTU(305mg，0.93mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入DIPEA(0.5ml，2.79mmol)並將該溶液在環境溫度下攪拌2h。用三氟乙酸將該混合物酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到232mg(收率38。/0白色固體形式的產物。LC/MS(方法E)(M+H)+:540.16實施例106:N-(4-曱脒基-苯基)-N'-(l-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基卜乙基}-丙二醯胺*三氟乙酸鹽步驟4步驟l:4-(2，4-二溴-#^醯基)-嗎淋已「^1^何-\，向嗎淋(1.6ml,17.9mmol)和三乙胺(2.1ml,15.5mml)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中加入二溴-^t醯氯(5.00g，15.0mmol)在THF(10ml)中的溶液。將該反應混合物在RT下攪拌2h。然後，加入乙酸乙酯(80ml)。將有機相分離出來，用7jC(20ml)、鹽酸(lM，20ml)和鹽水(20ml)洗滌並用Na2S04乾燥。在蒸發後，得到產物(5.95g，100%)並將其在不進行進一步純化的情況下用於下一步中。步驟2:1-3-溴-4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基-乙酮向步驟l所得產物(4.8g，12.5mmol)在ACN(15ml)中的溶液中加入Cul(119mg，0.62mmol)、PdCl2(PPh3)2和l-(乙氧基乙烯基)三丁基-氫化錫(5.4g，14.95mmol)。將該混合物回流3h。在冷卻後，將該反應混合物用INHC1(7ml)酸化並攪拌20min。將該反應混合物用飽和NaHC03水溶液中和並用AcOEt萃取。將有才A^目用Na2S04乾燥並對其進行蒸發。用矽膠柱色譜對該粗品進行純化，用乙酸乙酯/正-庚烷進行洗脫，得到所需產物(2.95g，68%)。步驟3:l-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基-乙酮formulaseeoriginaldocumentpage90將步驟2的產物混懸於ACN(16mL)和H20(4mL)中。向其中加入Na2C03(578mg，5.46mmol)、噻汾畫2-氯-5畫硼酸(887mg,5.46mmol)和Pd(PPh3)4(630mg，0.55mmol)。將該反應混合物回流2h。在冷卻後，加入AcOEt和H20。將有機相用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌並用Na2S04乾燥。在蒸發後，得到產物(2.2g)，將其在不進行進一步純化的情況下用於接下來的步驟中。步驟4:l-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(嗎淋-4-磺醯基)-苯基-乙基胺向由步驟3得到的化合物(2,2g，5.7mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入醋酸銨(4.39g，57.0mmol)和氰基硼氫化鈉(358mg，5.7mmol)。將該反應混合物回流4h。其後，用三氟乙酸將該混合物酸化至p1^2，然後將其蒸發至乾燥。用製備型HPLC對粗品進行純化並將相關級分凍幹得到所需產物(0.96g，34%)。N-(4-甲脒基-苯基)-N'-((S)-l-[4-(嗎l4-磺醯基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基》詞丙二醯胺*三氟乙酸鹽向得自步驟4的產物(0.96g，1.92mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體4)(0.64g，1.92mmol)和TOTU(0.63g，1.92mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入DIPEA(1.0mL，5.75mmol)並將該溶液在環境溫度下攪拌12h。用三氟乙酸將該混合物酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到0.62g(收率M5。/。)白色固體形式的產物。步驟5:91實施例125:N-(4-甲脒基-苯基)-N'-(l-[4-(嗎啉-4-磺醯基)-3-噻唑-2-基-苯基l-乙基卜丙二醯胺*三氟乙酸鹽將醋酸銨(555mg，7.20mmol)和氰基硼氫化鈉(45mg，0.72mmol)加入到得自步驟2、實施例106的產物(250mg，0.72mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中。將該反應混合物在60。C下攪拌3h。然後，通過加入鹽酸(6N)達到pH=2來將該混合物淬熄。蒸發並用製備型HPLC對該粗品進行純化，將相關級分凍幹得到所需產物(120mg,48%)。步驟2:1_[4-(嗎啉-4-磺醯基)-3-噻唑-2-基-苯基-乙基胺向步驟1獲得的胺(IOOmg,286pmol)在THF(0.3ml)中的溶液中加入碳酸鈉(30mg，286pM)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)(20mg，29pmol)和2-塞唑基溴化鋅(1.145ml，573|nmol)。用微波將該混懸液在120。C下加熱90分鐘。將該反應混合物冷卻至RT並向其中加入二氯甲烷(20ml)。將有機相用氯化氫(2N，20ml)洗滌並將水相調至pH=11。將水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取。將所合併的有機相用硫酸鈉乾燥並對其進行蒸發。得到所需的步驟l:1一[3-溴-4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基]-乙基胺92胺(收率60mg，59%),將其在不進行進一步純化的情況下用於接下來的反應中。步驟3:N-(4-甲脒基-苯基)-^'-{1-[4-(嗎啉-4-磺醯基)-3-瘞唑-2-基-苯基-乙基}-丙二醯胺*三氟乙酸鹽(實施例I25):向得自步驟3的產物(60mg，0.17mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸*三氟乙酸鹽(中間體4)(57mg，0.17mmol)和TOTU(56g，0.17mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(58pL，0.34mmol)並將該溶液在環境溫度下攪拌10h。用三氟乙酸將該混合物酸化並用製備型HPLC進行純化。將相關級分凍幹，從而得到白色固體形式的產物。下面的實施例是與上述類似地來進行製備的。tableseeoriginaldocumentpage93formulaseeoriginaldocumentpage94tableseeoriginaldocumentpage95tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99tableseeoriginaldocumentpage100formulaseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106tableseeoriginaldocumentpage107formulaseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109tableseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage112tableseeoriginaldocumentpage113formulaseeoriginaldocumentpage114tableseeoriginaldocumentpage115tableseeoriginaldocumentpage116tableseeoriginaldocumentpage117tableseeoriginaldocumentpage118tableseeoriginaldocumentpage119tableseeoriginaldocumentpage120tableseeoriginaldocumentpage121LC/MS譜是根據下面的方法進行記錄的方法A:柱YMCJTshereH8033x2.1mm4|am溶劑ACN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFAC流速為1.3mL/min)梯度5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3.0min)電離ESI+方法B:柱SynergiHydro畫RP20x4.0mm,2|iim溶劑H2O+0.1%曱酸ACN+0.1%甲酸梯度90:10(0min)至10:90(3min)至0:100(5min)。MS法LCT系統，掃描範圍100-1000電離ESI+方法D:柱YMCJ'shereODSH8020x2.1mm4jum溶劑ACN:H:;0+0.050/oTFA(流速為lmL/min)梯度4:96(0min)至95:5(2min)至95:5(2.4min)至96:4(2.45min)電離ESI+方法E:柱YMCJ'shere33x2mm,4|nm溶劑H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA95:5(0min)至5:95(2.5min)至95:5MS法LCT系統，0.33s質量掃描時間170-1300電離ESI+方法F:柱YMCJ'shere33x2mm,4拜溶劑H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA95:5(0min)至5:95(3.7min)MS法MUX系統0.15s質量掃描時間100-1500電離ESI+方法L:柱(S，S)Whelk-Ol，250x4mm,溶劑Hep:EtOH:MeOH1:1:1+0,1%NH4Ac電離ESI+WPT.r^jtRJSrir而^i古沐喪:yM千^1.柱WatersAtlantisdC18OBD30x100mm5jwn溶劑ACN:H2O+0.lMTFA(流速為60mL/min)梯度10:90(0min)至90:10(10min)藥理學試驗通過測定抑制50%酶活性的式I和la化合物的濃度，即ICso值來對式l和Ia化合物抑制因子VIIa或其它酶如因子Xa、凝血酶、纖溶酶或胰蛋白酶的能力進行評估，所述lCso與抑制常數Ki相關聯。在生色測定中使用純化的酶。在用水解的相對速度(與未抑制的對照相比)對式I和la化合物濃度的對數作圖後，通過線性回歸來測定造成底物水解速度降低50%的抑制劑濃度。為了計算抑制常數Ki，用公式幻=1(:5/{1+(底物濃度/Km)就與底物竟爭方面對ICs。值進行校正，其中Km是Michaelis-Menten常數(Chen和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)，3099-3108;I.H.Segal,EnzymeKinetics,1975，JohnWiley&Sons,紐約，100-125;其被以引入本文作為參考)。因子Vila(FVIIa)試驗用基本如之前描述(J.A.Ostrem等人，Biochemistry37(1998)1053-1059，其^^皮引入本文作為參考)的生色測定來測定式I和la化合物對因子VIIa/組織因子活性的抑制活性(被表示為抑制常數Ki(FVIIa)的形式)。動力學測試是在25°C下，在半面積(half-area)微量滴定板(CostarCorp.,Cambridge,Massachusetts)中用動力板讀數器(MolecularDevicesSpectramax250)進行的。一種典型的試驗由25pi人因子Vila和TF(其終濃度分別為5nM和10nM)和40pi用10。/qDMSO/TBS-PEG緩衝劑(50mMTris，15mMNaCl，5mMCaCl2，0.05%PEG8000,pH8.15)稀釋的抑制劑所組成。在預培養15分鐘後，通過加入35^1生色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-對-硝基醯基苯胺，PharmaciaHeparInc.,500fiM終濃度)來開始該試驗。得到下面的試驗結果(抑制常數Ki(FVIIa))。表2:tableseeoriginaldocumentpage123權利要求1.其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中T1和T2彼此獨立地選自未被取代或被R12取代的碳原子以及氮原子，D1和D2彼此獨立地是1)氫原子，2)-C(O)-(C1-C6)-烷基，3)-C(O)-(C0-C6)-亞烷基-芳基，4)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基或5)-C(O)-O-(C0-C6)-亞烷基-芳基，6)-C(O)-O-(C1-C6)-亞烷基-O-C(O)-(C1-C6)-烷基，當D2是1)-OH，2)-O-C(O)-(C1-C6)-烷基，3)-O-C(O)-(C0-C6)-亞烷基-芳基或4)-C(O)-O-(C1-C6)-亞烷基-O-C(O)-(C1-C6)-烷基時，D1是氫原子，R1和R2彼此獨立地是1)氫原子，2)-OH或3)-(C0-C6)-亞烷基-T-(C0-C6)-亞烷基-W，其中T是氧原子、硫原子、-SO2-或-N(R17)-，R17是氫原子或-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，W是氫原子或芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，R7、R8、R12、R14、R15和R16彼此獨立地是1)氫原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-OH，4)-O-(C1-C6)-烷基，5)滷素或6)-NH2，X是1)滷素，2)-(C1-C3)-全氟代烷基，3)-O-(C1-C3)-全氟代烷基，4)-S(O)n-(C1-C3)-全氟代烷基，其中n是整數1或2，5)-(C0-C4)-亞烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R13是滷素、-(C1-C3)-全氟代烷基、-(C1-C4)-烷基、-(C0-C6)-亞烷基-O-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(O)-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(O)-O-R6、-O-(C1-C3)-全氟代烷基、-S(O)r-(C1-C4)-烷基，其中r是整數1或2，或-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基，其中R6是氫原子或-(C1-C6)-烷基，6)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het是由1、2或3個環組成的雜環，其中其4至15個環碳原子中的一個或多個被至少1個選自氮、氧或硫的雜原子代替並且其中Het未被取代或彼此獨立地被R5單-、二-、三-或四-取代，其中R5是-(C1-C4)-烷基、滷素、＝O、-(C0-C6)-亞烷基-O-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(O)-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(O)-O-R6、-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基或-(C0-C4)-亞烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，或7)氫原子，Y是1)-N(R4)-，其中R4是氫原子或-(C1-C6)-烷基，2)-C(O)-，3)-C(O)-N(R4)-，4)-N(R4)-C(O)-，5)-O-，6)-S(O)n-，其中n是整數0、1或2，或7)-S(O)m-N(R4)-，其中m是整數0、1或2，Z是1)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，2)-(C1-C6)-亞烷基-C(O)-O-R6，3)-(C1-C6)-亞烷基-O-R9，其中R9是氫原子或-(C1-C6)-烷基，4)-(C1-C6)-亞烷基-N(R10)-R11，其中R10和R11彼此獨立地是氫原子、-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-R6、-(C0-C4)-亞烷基-O-R6或-(C1-C6)-烷基，5)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-R6，6)-(C2-C6)-炔基，7)-(C1-C3)-全氟代烷基，8)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基-R5，9)-(C1-C4)-亞烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，10)苯基，其中該苯基彼此獨立地被-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基、＝O、-(C0-C6)-亞烷基-C(O)-O-R6、-(C1-C6)-亞烷基-O-R6或-S(O)s-(C1-C3)-烷基單-、二-、三-或四-取代，其中s是整數0、1或2，11)-S(O)r-(C1-C3)-烷基，其中r是整數0、1或2，條件是Y是-N(R4)-，或12)-(C1-C3)-全氟代烷基，或Y和Z一起是氫原子且X是1)-(C1-C3)-烷基-CN，2)-(C1-C3)-全氟代烷基，3)-O-(C1-C3)-，4)-S(O)m-(C1-C3)-全氟代烷基，其中m是整數1或2，5)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het彼此獨立地被芳基單-、二-、三-或四-取代，或6)被-N(R3)-S(O)p取代的苯基，其中R3是氫原子或-(C1-C6)-烷基且p是整數1或2。2.如權利要求1所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的具有式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)滷素，選自氟、氯、溴和碘，2)-(CrC3)-全氟代烷基，3)-0-((:1-€3)-全氟代烷基，4)-S(OV(C廣C3)-全氟代烷基，其中n是整數1或2,5)-(0(:4)-亞烷基-芳基，其中芳基選自未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代的苯基、萘基、聯苯基、蒽基或芴基，其中R13是自素、-(C廣C:O-全氟代烷基、—(C廣C4)-烷基、-(C0-C6)-亞烷基-0-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-0-((:廣(:3)-全氟代烷基、-S(O)r-(d-Ct)-烷基，其中r是整數1或2，或-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基，其中R6是氫原子或-(d-C6)-烷基，6)-(<:0-(:4)-亞烷基-116"其中Het選自吖梵基、氮雜吲哚(lH-吡咯並吡咬基)、氮雜苯並咪唑基、氮雜螺環癸烷基、氮雜革基、氮雜環丁烷基、氮丙咬基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並塞吩基、苯並噻吩基、苯並嚅唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異嚅唑基、苯並異噻唑基、啼唑基、4aH-啼唑基、^啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、4，5-二氫嗜唑啉基、二嚅唑基、二喁溱基、1，3-二氧戊環基、1，3-二氧雜環戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]嚅噻溱基、6H-l，5，2-二瘞噪基、二氫呋喃並[2，3-b]-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪哇烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、1H-P引唑基、二氫-引哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異瘞唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異嚅唑基、異喁唑啉基、異嗝唑烷基、2-異嚅唑啉基、酮基哌，秦基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、嚅二唑基、1，2，3-嚅二唑基、1,2,4-嚅二唑基、1,2,5-嗜二唑基、1，3，4-嗜、二喳基、1，2-氧硫雜環庚烷基、1,2-氧硫雜環戊烷基、1，4-氧氮雜環庚烷基、1，4-氧氮雜蕈基、1,2-嚅溱基、1，3-哺溱基、1,4-嚅溱基、嚅唑烷基、嚅唑啉基、哺唑基、氧雜環丁烷基、氧雜環辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞溱基、9,10-氧硫雜蒽基、吩嚅嗪基、酞噪基、哌嗪基、哌梵基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡噪基、吡哇烷基、吡唑啉基、吡唑基、p達-秦基、吡咬並嗜唑基、吡吱並咪唑基、吡咬並噢唑基、吡t基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、會唑啉基、會啉基、4H-會溱基、喹喔啉基、套寧環基、四氫呋喃基、四氫異壹啉基、四氫會啉基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、四氫吡t基、四氬漆汾基、四噢基、四唑基、6H-l，2，5-漆二噪基、1,2,3-瘙二哇基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二喳基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、瘞峻啉基、噻吩基、硫雜環丁烷基、噻吩並噻喳基、噻吩並哺唑基、蓬吩並咪喳基、硫雜環丁烷基、硫代嗎啉基、^P危酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三噪基、1，2，4-三喚基、1，3，5-三嚷基、1，2，3-三唑基、1,2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3，4-三唑基和P佔噸基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R5是-(CrC"-烷基、滷素、=0、-(C0-C6)-亞烷基-0-R6、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(C0-C6)-亞烷基-c(o)-o-R6、-(<:-(:4)-亞烷基-(<:3-(:7)-環烷基或-(0:-(:4)-亞烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代,或7)氫原子，Y是l)-N(R4)-，其中R4是氫原子或-(d-C6)-烷基，2)-c(o)-，3)C(0)-翠4)-，4)-N(R4)-C(0)-，5)-O-,6)-S(0)n-，其中n是整數0、l或2，或7)-S(0)m-N(R4)-，其中m是整數0、1或2，Z是1)-(C(rC4)-亞烷基-Het，其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、—一一、三-或四-取4戈，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0-R6，3)-(C廣C6)-亞烷基-0-R9，其中R9是氫原子或-(C,-C6)-烷基，[4)-(d-C6)-亞烷基誦N(R10)-R11，其中RIO和Rll彼此獨立地是氫原子、-(0)-<:4)-亞烷基-C(0)-R6、-(0(:4)-亞烷基-0-116或-(C廣Q)-烷基，[5)-(Co-C4)-亞烷基-C(0)畫R6，[6)-(C2-C6)-炔基，[7)-(d-C3)-全氟代烷基，[8)-(C(rC4)畫亞烷基國(C3-C7)畫環烷基-R5，[9)-(<:1-<:4)-亞烷基-芳基，其中芳基如上面所定義並且未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，[10)苯基，其中苯基彼此獨立地被-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基、=0、-(C0-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-(d-Q)-亞烷基-0-R6或-S(0)s-(C廣C3)-烷基單-、二-、三-或四-取代，其中s是整數0、l或[11)-8(0)廣(<:1-<:3)-烷基，其中r是整數0、l或2，條件是Y是-N(R4)-，或[12)-(CrC3)-全氟代烷基，或者Y和Z—起是氫原子且X是[1)-((:1-(:3)-烷基《[2)-(d-C3)-全氟代烷基，[3)-0-((:1-0:3)-全氟代烷基，[4)、(0)1-((:1-(:3)-全氟代烷基，其中m是整數1或2，[5)-(Co-C4)-亞烷基-Het，其中Het彼此獨立地被芳基單-、二-、三-或四_取代，其中芳基選自苯基、萘基、聯苯基、蒽基或芴基，或[6)被-N(R3)-S(0)p取代的苯基，其中R3是氫原子或-(C!-C6)-烷基且p是整數l或2。3,權利要求2所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式la的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是1)氯、溴或氟，2)-(C廣C3)-全氟代烷基，3)畫O畫(d-C3)-全氟代烷基，4)-S(0)n-(d-C3)-全氟代烷基，其中n是整數1或2,5)-(0)-(:4)-亞烷基-苯基，其中苯基未被取代或被Rl3彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R13是氯、溴、氟、-(d-C3)-全氟代烷基、-(C廣CO-烷基、-(Co-C6)-亞烷基-o-R6、-(<:。-(:6)-亞烷基-<:(0)-116、-(0)-<:6)-亞烷基-c(o)-o-R6、-0-((:廣<:3)-全氟代烷基、-8(0)廣((:1-<:4)-烷基，其中r是整數1或2，或-(Co-C4)-亞烷基-(CVC7)-環烷基，其中R6是氫原子或-(C廣C4)-烷基，6)-(0)-<:4)-亞烷基-1161其中Het選自吖咬基、氮雜卩引哚(lH-吡咯並吡啶基)、氮雜苯並咪唑基、氮雜螺環癸烷基、氮雜蕈基、氮雜環丁烷基、氮丙咬基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並嚅哇基、苯並瘞哇基、苯並三哇基、苯並四喳基、苯並異嚅唑基、苯並異噻唑基、呻唑基、4aH-^唑基、^t啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、4，5-二氫哺、唑啉基、二嗜唑基、二嗜嗪基、1,3-二氧戊環基、1，3-二氧雜環戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]嚅噻溱基、6H-l，5，2-二塞喚基、二氫呋喃並[2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、1H-吲唑基、二氫巧l咮基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲哚基、異查啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異喁唑基、異嚅唑啉基、異嚅唑烷基、2-異嚅唑啉基、酮基哌，秦基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、嚅二唑基、1,2，3-哺二唑基、1，2，4-嚅二唑基、1,2，5-嚅二唑基、1,3,4J惡二唑基、1，2-氧硫雜環庚烷基、1，2-氧硫雜環戊烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1，4-氧氮雜蕈基、1，2-喵"秦基、1，3-哺*基、1，4-嚅噪基、嚅唑烷基、喁唑啉基、嚅唑基、氧雜環丁烷基、氧雜環辛烷基、菲t基、菲咯啉基、吩嗪基、吩瘞嗪基、9,10-氧硫雜蒽基、吩哺嗪基、酞溱基、哌溱基、哌^、蝶t基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、鈦喚基、吡咬並哺唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並蓬唑基、吡兒基、吡咬基、嘧"!t^基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、會啉基、4H-會溱基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氬異會啉基、四氫壹啉基、四氫-吠喃基、四氫吡喃基、四氬吡^&、四氫瘞汾基、四漆基、四唑基、6H-l，2，5-噻二噪基、1，2，3-瘞二唑基、1，2，4-噢二哇基、1,2,5-噻二唑基、1，3，4-塞二唑基、塞蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環丁烷基、塞吩並噻喳基、噻吩並嚅唑基、噻吩並咪喳基、硫雜環丁烷基、硫代嗎啉基、^^克酚基、噻吩基、噻喃基、1,2，3-三嚷基、1，2,4-三嗪基、1，3，5-三喚基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1,2，5-三唑基、1，3,4-三唑基和P佔p屯基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R5是-(C廣C4)-烷基、氯、溴、氟、二O、-(C(rC6)-亞烷基-OR6、-(Co-C6)-亞烷基-C(0)-R6、-(CQ-C6)-亞烷基-C(0)-0-R6、-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C7)-環烷基或-(C0-C4)-亞烷基-苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，Y是1)-N(R4)-,其中R4是氫原子或-(d-C4)-烷基，2)-C(O)-，3)-C(0)-翠4)-，4)-N(R4)-C(0)-，5)-O-，6)-S(0)n-，其中n是整數0、l或2，或7)-S(0)m-N(R4)-，其中m是整數0、1或2，Z是1)-(Co-CO-亞烷基-Het，其中Het如上面所定義並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)畫0-R6，3)-(C廣C6)-亞烷基-0-R9，其中R9是氫原子或-(C廣C6)-烷基，4)-(<:1-<:6)-亞烷基畫]\(1110)-1111，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(0)-(:4)-亞烷基-C(0)-R6、-(0)-(:4)-亞烷基-0-1^或-(C廣Q)-烷基，5)-((:0畫<:4)-亞烷基國(:(0)-1^，6)-(Co-C4)畫亞烷基-(C3-C7)-環烷基-R5，或7)-(0)-<:4)-亞烷基-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、聯苯基、蒽基或芴基，並且其中芳基被R13彼此獨立地單-、二-、三-或四-取代，其中R13是-(Co-C4)-亞烷基-(C:rC7)-環烷基、-O、畫(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0-R6或-(C廣C4)-亞烷基-0-R6。4.權利要求2和3所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)氯、溴或氟，2)-CF3，3)OCF3，4)-OCH2-CHF2，5)-OCH2-CH2-CH2F，6)-0-CH2CF3，7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-或二-取代，其中R13是氯、溴、氟、-0-(<:1-<:3)-全氟代烷基、-0-R6、-C(0)-0-R6或-S(0)2-(C廣C2)-烷基其中R6是氫原子或-(CrC4)-烷基，或8)Het"其中Het!選自P比咬、嘧啶、噻唑或噻吩基，其中Het未被取代或被氯、溴、氟或-C(0)-0-R6所取代，Y是l)-N(R4)-，其中R4是氫原子或甲基，2)-C(O)-，3)-C(0)-N(R4)國，4)-NH畫C(O)-，5)-o-，6)-s(o)隱，7)-S(0)2-，或8)-S(0)2-N(R4)-，Z是1)-(Co-C3)-亞烷基-Het，其中Het選自1，3-二氧戊環基、呋喃基、嗎啉基、[1，4-氧氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌咬基、吡，秦基、吡t基、嘧梵基、吡咯烷基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、塞唑基、噻吩基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R5是氫原子、-(C廣C2)-烷基、-環丙基、=0、苯基、氟、-((^-<:2)-亞烷基-(:(0)-0-116、-0-R6、C(0)-R6或-(C廣C2)-亞烷基-OR6，其中R6是氫原子或-(C廣C4)-烷基，2)-((^-(:6)-亞烷基-<:(0)-0畫1^6，3)-(C廣C6)-亞烷基-0-R9，其中R9是氫原子或-(d-C3)-烷基，4)-(Cj-C4)-亞垸基-N(RlO)-Rl1，其中R10和Rll彼此獨立地是氬原子、-(Co-C4)-亞烷基-0-R6或-(C廣C2)-烷基，5)-(C(rC2)-亞烷基-C(0)-R6，或6)-(CVC2)-亞烷基-環己基-R5。5.權利要求2至4所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)氯、溴或氟，2)-CF3，3)-0-CF3，4)-OCH2-CHF2，5)-OCH2-CH2CH2F，6)-OCH2-CF3，7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-或二-取代，其中R13是氯、溴、氟、-O-(d-QO-全氟代烷基、-0-R6、-C(0)-0-R6或-S(0)2畫(C廣C2)-烷基，其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，或8)Hetj，其中Heti選自吡啶、嘧啶、噻唑或噻吩基，其中Het未被取代或被氯、溴、氟或-C(0)-0-R6所取代，Y是-O-，Z是1)-(0)-(:3)-亞烷基-1^1，其中Het選自1，3-二氧戊環基、呋喃基、嗎啉基、[1,4]-氧氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌咬基、p比"秦基、p比p定基、嘧"^t^、p比咯烷基、四氫吹喃基、四氫他喃基、蓬唑基、噻吩基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R5是氫原子、-(<:1-<:2)-烷基、-環丙基、=o、苯基、氟、-(0)-(:2)-亞烷基-<:(0)-0-1^6、-O畫R6、C(0)-R6或-(C廣C2)-亞烷基OR6，其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，2)-(C廣C6)-亞烷基-C(0)-0-R6，3)-(C廣C6)曙亞烷基-0-R9，其中R9是氫原子或-(CrC3)-烷基，4)-(<:1-<:4)-亞烷基-1^(1110)-1111，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(C(rC4)-亞烷基-0-R6或畫(C廣C2)-烷基，5)-((:。-(:2)-亞烷基-(:(0)-116，或6)-(Co-C2)-亞烷基-環己基-R5。6.權利要求2至4所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是l)氯、溴或氟，2)-CF3，3)-OCF3，4)-OCH2-CHF2,5)-OCH2-CH2-CH2F,6)-OCH2-CF3，7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單-或二-取代，其中R13是氯、溴、氟、-O-(d-Qj)-全氟代烷基、-0-R6、-C(0)-0-R6或-S(0)2-(C廣C2)-烷基，其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，或8)He",其中Het,選自吡啶、嘧啶、噻唑或噻吩基，其中Het未被取代或^皮氯、溴、氟或-C(0)-0-R6所取代，Y是-S(0)2-，Z是1)-(0)-<:3)-亞烷基-^^，其中Het選自1,3-二氧戊環基、呋喃基、嗎啉基、[1，4]-氧氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌梵基、吡嚷基、吡《基、嘧咬基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、爆唑基、噻吩基，並且其中Het未被取代或被R5彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R5是氫原子、-((^-<:2)-烷基、-環丙基、=0、苯基、氟、-((^-<:2)-亞烷基-(:(0)-0-116、-o-R6、c(o)-R6或-(c廣C2)-亞烷基-0畫R6,其中R6是氫原子或-(d-C4)-烷基，2)-(<:廣(:6)-亞烷基畫(:(0)畫0-116，3)-(<:廣(:6)-亞垸基-0-119，其中R9是氫原子或-(d-Qj)-烷基，4)畫(C廣C4)畫亞烷基-N(R10)-R11，其中R10和Rll彼此獨立地是氬原子、-(0)-<:4)-亞烷基-0-116或-(C廣C2)-烷基，5)-(<^-(:2)-亞烷基-(:(0)-116，或6)-((^-0:2)-亞烷基-環己基-R5。7.權利要求2所述的式Ia的化合物，其選自N-(4-氰基-苯基)-丙醯胺酸乙酯、N-(4-氰基-苯基)-丙醯胺酸、N-[4-(N-幾基甲脒基)-苯基l-丙醯胺酸乙酯和N-(4-甲脒基-苯基)-丙醯胺酸。8.權利要求2所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，Y和Z—起是氬原子，X是1)畫(C廣C3)-烷基-CN，2)-CF2-CF3,3)-OCF2-CHF2，4)-OCH2-CF3，5)-S(0)-CF3，6)-S(0)2-CF3，7)4皮苯基取代的咪喳基，或8)被-NH-S(0)r曱基取代的苯基。9.權利要求2所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理學可耐受的鹽，其中Dl和D2各自是氫原子，X是氫原子，Y是1)-NH畫，2)-NH-C(O)-或3)-S(0)2-，Z是l)Het，其中Het選自嗎啉基和派咬基，或2)-8(0)2-甲基，條件是Y是-NH-。10.—種製備外又利要求l至9中一項或多項所述的式I或Ia化合物的方法，其包括連接式III、IV和V的構造塊，formulaseeoriginaldocumentpage16(V)其中R20和R21彼此獨立地是-OH、F、Cl或者與羰基一起形成一種酯或活性酯或混合酸酐，或由羧酸與偶合試劑的反應產生的任何其它活性種類，且R1、R2、R7、R8、R14、R15、R16、Tl、T2、X、Y和Z如式I所定義，其中所述連接是通過在式III描述的羧酸衍生物和式IV描述的NH2-基團之間形成醯胺鍵和在式III描述的羧酸衍生物和式V描述的NH2-基團之間形成醯胺鍵或酯鍵來進行的。11.一種藥物製劑，其包含至少一種權利要求l至9中一項或多項所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式I和Ia化合物或其生理學可耐受的鹽，以及可藥用的栽體。12.權利要求1至9中一項或多項所述的其所有立體異構體形式及其任何比例的混合物形式的式I和Ia化合物或其生理學可耐受的鹽在製備用於抑制因子Vila或影響血液凝固或纖維蛋白溶解的藥物中的用途。13.權利要求12所述的用途，其用於異常血栓形成、急性心肌梗塞、心血管病症、不穩定型心絞痛、血栓栓塞、與血#:-溶解療法或經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)有關的急性血管閉合、短暫腦缺血發作、中風、間歇性跛行、冠狀或外周動脈的旁路移植術、血管腔狹窄、冠狀動脈或靜脈血管成形術後再狹窄、長期血液透析患者血管通路開放性的維持、腹部、膝蓋或髖部手術後下肢靜脈中發生的病理性血栓形成、腹部、膝蓋或髖部手術後下肢靜脈中發生的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的風險、或在膿毒性休克、病毒感染或癌症期間血管系統中發生的彌散性全身血管內凝血病，或降低炎性響應、纖維蛋白溶解，或用於治療冠心病、心肌梗塞、心絞痛、血管再狹窄，例如血管成形術如PTCA後的再狹窄、成人呼吸窘迫症候群、多器官衰竭和彌散性血管內凝血症、可在手術後發生的深靜脈或近端靜脈血栓形成。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物。式(I)的化合物是有價值的藥理學活性化合物。其表現出強的抗血栓形成作用並適用於例如治療和預防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狹窄。其是血液凝固酶，尤其是因子VIIa的抑制劑，並且通常可用於其中存在不希望的因子VIIa活性的情況或用於治療或預防需要抑制因子VIIa的情況。本發明還涉及式I化合物的製備方法、其用途，特別是在藥物中作為活性成分的用途、以及包含該化合物的藥物製劑。文檔編號A61P7/00GK101687797SQ200880023890公開日2010年3月31日申請日期2008年6月26日優先權日2007年7月10日發明者A·C·斯科泰塞,H·施泰因哈根,H·西萊特,H·馬特,K·W·紐恩施萬德,M·弗爾曼,M·洛倫茨,R·基希什,V·魏納申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司