聯苯基脒衍生物的製作方法

2023-04-22 19:18:31 4

專利名稱：聯苯基脒衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(Ⅰ)的、新穎和選擇性的、活性的凝血因子Xa(以後稱為「FXa」)抑制劑。
背景技術：
抗凝血療法在諸如心肌硬死、腦血栓形成、外周動脈血栓形成和深位靜脈血栓形成等血栓栓塞的醫學治療和預防中起重要作用。
特別是，為了預防慢性血栓形成，需要能夠長期服用的無害且適用的口服抗凝劑。但至今為止，苄丙酮香豆素鉀是僅有的上述抗凝劑，而其抗凝作用的程度難以控制。因此，需要有容易使用的抗凝血劑。
雖然曾經開發了抗凝血酶劑作為抗凝血劑，但這些藥劑(例如水蛭素)的副作用是有導致出血的危險。現在已開始認識到，對於在凝血級聯繫統中位於凝血酶上遊的FXa的抑制，通常比抑制凝血酶更有效，而且FXa抑制劑不造成明顯的上述副作用，臨床上更為可取。
顯示FXa抑制活性的聯苯基脒化合物公開於第17屆醫學化學討論會，醫學化學分會第6屆年會，摘要集184-185，1997。但是，本發明化合物是新化合物，其明顯不同在於，在可以與SI隱穴相互作用的聯苯基脒和可以與芳基結合位相互作用的環形結構之間的聯結中使用雜原子，以及在連接基苯環上存在取代基，例如羧基。
另外，日本未審查的專利(特許)4-264068公開了作為環狀亞胺基衍生物的聯苯基脒衍生物。但本發明的化合物的不同在於，在苄基位置存在一個徑由雜原子的鍵。
因此，本發明的目的是提供一種可能是具有臨床用途的FXa抑制劑的新化合物。

發明內容
發明者作了各種努力以實現上述目的，結果產生了以下1-10項發明。
1．通式(1)的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽 其中R1是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，硝基，C1-8烷基或C1-8烷氧基；L是一個直接鍵或C1-4亞烷基；R2是氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-8烷基，羧基，C1 -8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲醯基，其中構成氨基甲醯基的氮原子可以被一個或二個C1-8烷基取代，或者可以是胺基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺醯基，磺基，膦醯基，二(羥基羰基)甲基，二(烷氧羰基)甲基，或5-四唑基；R3是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，硝基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，羧基，或C1-8烷氧基羰基；X是以下化學式的任何基團-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-CO-NH-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)-SO2-，-SO2-N(R5)-，其中R4是氫原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，C1-10烷基磺醯基，C3-8環烷基，或芳基，R5是氫原子，C1-10烷基，C3-8環烷基，或芳基，其中R4和R5中的烷基可以被芳基、羥基、氨基、氟原子、氨原子、溴原子，C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基、氨基甲醯基或5-四唑基取代；Y是C4-8環烷基，其中C4-8環烷基內的一個亞甲基可以被羰基代替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基甲醯基、C1-8烷氧羰基、羧基、氨基烷基、一或二烷基氨基、或者一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下式Ⅰ-1或Ⅰ-2的5-8元環 其中，在式Ⅰ-1和Ⅰ-2中，各環系內的亞甲基均可被羰基代替，且該環可以有不飽和鍵，R6是氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，W是C-H，或是氮原子，條件是，當環是5元環時W不能是氮，Z是氫原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羥基(Z是C1烷基時除外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基時除外)、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅰ-3基團 其中在式Ⅰ-3內，R7是C1-8烷基，其中該烷基可以被羥基或C1-8烷氧基取代；芳烷基；或芳基；m是1-3的整數；n是0-3的整數，條件是，當n為0-1時W不是氮原子。
2．一種聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，其中在式(1)內R1是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；L是一個直接鍵或C1-4亞烷基；R2是氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-8烷氧基，羧基，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲醯基，其中氨基甲醯基內的氮原子可以被一個或二個C1-8烷基取代，或者可以是胺基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺醯基，磺醯基，膦醯基，二(羥基羰基)甲基，二(烷氧基羰基)甲基，或5-四唑基；R3是氫原子；X是以下化學式的任何基團-O-，-S-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)SO2-或-SO2-N(R5)-；其中R4是氫原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，或C1-10烷基磺醯基，R5是氫原子，或C1-10烷基，其中R4和R5中的烷基可以被一個芳基、羥基，氨基、氟原子、氯原子、溴原子、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基甲醯基或5-四唑基取代；Y是一個C4-8環烷基，其中構成C4-8環烷基的一個亞甲基可以被羰基代替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基羰基、羧基、氨基烷基、一或二烷基氨基、或一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下的式Ⅱ-15-8元環 其中在式Ⅱ-1內環體系中的亞甲基可以用羰基代替，R6是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；W是C-H，或是氮原子，條件是，當該環是5元環時W不是氮，Z是氫原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羥基(但Z是C1烷基時除外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基時除外)、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅱ-2基團 其中在式Ⅱ-2中，R7是一個C1-8烷基，其中該烷基可以被羥基或C1-4烷氧基取代；芳烷基；或芳基；m是1-3的整數；n是0-3的整數，條件是，當n是0-1時，W不是氮。
3．通式(2)的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽 其中L是一個鍵或C1-4亞烷基；R2是羧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基；氨基甲醯基，其中構成氨基甲醯的氮原子可以被一或二個C1-4烷基取代，或者可以是胺基酸中的氮原子，或C1-4烷基羰基；X是-O-，-N(R4)-或-NH-CO-，其中R4是氫原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基或C1-10烷基磺醯基，該烷基可以任選地被羥基、氨基、氟原子、羧基或C1-8烷氧羰基取代；Y是一個C5-6環烷基，其中構成C5-6環烷基的一個亞甲基可以被氨基甲醯基、C1-4烷氧基或羧基取代；或是以下化學式Ⅲ-1的5-6元環 其中，在式Ⅲ-1內W是C-H或氮原子，條件是，當該環是5元環時，W不是氮原子，Z是氫原子；C1-4烷基，其中該烷基可以被羥基(Z是C1烷基時除外)、氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基取代；C1-4烷基羰基；脒基；或以下的式Ⅲ-2基團 其中式Ⅲ-2內的R7是C1-4烷基，其中該烷基可以被羥基取代；n是0-2的整數，條件是，當n為0-1時，W不是氮原子。
4．一種聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，其中在式(2)內，X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氫原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基或C1-10烷基磺醯基，其中的烷基可任選地被羥基、氨基、氟原子、羧基或C1-8烷氧基羰基取代。
5．一種聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，其中在式(2)內的X是-NH-CO-。
6．一種聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，其中在通式(2)內，L是一個鍵；R2是羧基或甲氧基羰基；X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氫原子、甲基或2-羥乙基；Y是化學式如下的任何基團 n是1。
7．一種前藥，它在體內產生所述1-6項中任一項的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽。
8．一種疑血抑制劑，其中含有至少一種根據上述1-7項中任一項的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，以及一種可藥用的載體。
9．一種用於預防血栓形成或栓子的藥劑，其中含有至少一種根據上述1-7項中任一項的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，以及可藥用的載體。
10．一種用於治療血栓形成或栓子的藥劑，其中含有至少一種根據上述1-7項中任一項的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，以及可藥用的載體。
實施發明的最佳模式下面的敘述詳細說明了本發明。
在關於本發明式(Ⅰ)化合物中取代基的定義中術語「C1-8烷基」是指有1-8個碳原子的支化或直的碳鍵，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-己基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基或異辛基等。其中優選有1-4個碳原子的烷基，特別優選的是甲基和乙基。
術語「C1-8烷氧基」是指有1-8個碳原子的烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基等。其中優選有1-4個碳的烷氧基，特別優選的是甲氧基或乙氧基。
術語「C1-4亞烷基」是指有1-4個碳原子的直鏈亞烷基，包括亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
術語「C1-8烷氧基羰基」是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、庚氧羰基或辛氧羰基等；優選是甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；更優選的是甲氧羰基。
術語「芳氧基羰基」是指苯氧基羰基、萘氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、3-氯苯氧基羰基或4-甲氧基苯氧基羰基等；優選的是苯氧基羰基。
術語「芳基烷氧基羰基」是指苄氧基羰基。4-甲氧基苄氧基羰基或3-三氟甲基苄氧基羰基；優選的是苄氧基羰基。
術語「胺基酸」是指天然的或非天然的市售胺基酸；優選的是甘氨酸、丙氨酸和β-氨基丙酸；更優選的是甘氨酸。
術語「C1-8烷基羰基」是指有1-8個碳原子的直的或支化碳鏈的羰基，包括例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、已醯基、庚醯基或辛醯基等；優選有1-4個碳原子的烷基羰基，更優選的是乙醯基或丙醯基。
術語「C1-8烷基硫基」是指有1-8個碳原子的烷基硫基，包括例如甲硫基、乙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基等，優選的是甲硫基。
術語「C1-8烷基亞磺醯基」是指有1-8個碳原子的烷基亞磺醯基，包括例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、己基亞磺醯基或辛基亞磺醯基等，優選甲基亞磺醯基。
術語「C1-8烷基磺醯基」是指有1-8個碳原子的烷基磺醯基，包括例如甲磺醯基、乙磺醯基、丁磺醯基、己磺醯基或辛磺醯基等，優選甲磺醯基。
術語「一或二C1-8烷基氨基」是指甲氨基二甲基氨基、乙氨基、丙氨基、二乙基氨基、異丙氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、丁氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基或辛氨基等；優選甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基或丙氨基；更優選的是甲氨基或二甲基氨基。
術語「一或二C1-8烷基氨基磺醯基」是指例如甲氨基醯基、二甲基氨基磺醯基、乙氨基磺醯基、丙氨基磺醯基、二乙基氨基磺醯基、異丙基氨基磺醯基、二異丙基氨基磺醯基、二丁基氨基磺醯基、丁氨基磺醯基、異丁基氨基磺醯基、仲丁基氨基磺醯基、叔丁基氨基磺醯基、戊氨基磺醯基、己氨基磺醯基、庚氨基磺醯基或辛氨基磺醯基等；優選甲氨基磺醯基、二甲基氨基磺醯基、乙氨基磺醯基、二乙基氨基磺醯基或丙氨基磺醯基；更優選甲氨基磺醯基或二甲基氨基磺醯基。
術語「二(烷氧羰基)甲基」特別是指二「甲氧羰基」甲基或二(乙氧羰基)甲基等；優選二(甲氧羰基)甲基。
術語「C1-10烷基」是指有1-10個碳原子的直鏈或支化碳鏈，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、異庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基或1-甲基壬基等。其中優選的是有1-4個碳原子的烷基，特別優選甲基或乙基。
術語「C1-10烷基羰基」是指帶有1-10個碳原子的直的或支化碳鏈的羰基，包括例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基或癸醯基等；優選有1-4個碳原子的烷基羰基，更優選乙醯或丙醯基。
術語「C1-10烷基磺醯基」是指有1-10個碳原子的烷基磺醯基，包括例如甲磺醯基，乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、戊磺醯基、異戊磺醯基、新戊磺醯基、己磺醯基、庚磺醯基、辛磺醯基、壬磺醯基或癸磺醯基等；優選有1-4個碳原子的烷基磺醯基，更優選甲磺醯基或乙磺醯基。
術語「C3-8環烷基」是指有3-8個碳原子的環烷基，特別包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；優選環丙基。
術語「芳基」特別是指碳環芳基，例如苯基或萘基，或雜芳基，例如吡啶基或呋喃基，優選苯基。
術語「C4-8環烷基」是指有4-8個碳的環烷基，特別包括環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基等；優選環戊基或環己基。
術語「氨基烷基」是指帶有氨基和1-8個碳原子的直鏈烷基，特別包括8-氨基辛基、6-氨基已基、4-氨基丁基、2-氨基乙基或氨基甲基；優選2-氨基乙基或氨甲基。
術語「一或二烷基氨基」是指甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、丙氨基、二乙基氨基、異丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等；優選甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基、異丙氨基或二異丙基氨基；更優選的是乙氨基、二乙基氨基或異丙基氨基。
術語「一或二烷基氨基烷基」特別是指甲基氨乙基、二甲基氨乙基、乙基氨乙基、甲基氨丙基、二甲基氨丙基、乙基氨丙基、二乙基氨丙基、甲基氨丁基或二甲基氨丁基等；優選甲基氨乙基、二甲基氨乙基或乙基氨乙基。
作為Z與氮原子結合的「C1-10烷基」是指有1-10個碳原子的直的或支化的碳鏈，實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-己基丁基、2-乙基丁基、庚基、異庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基或1-甲基王基等。其中優選1-4個碳原子的烷基，特別優選異丙基或丙基。
術語「芳基羰基」是指苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基或3-三氟甲基苯甲醯基等，優選苯甲醯基。
術語「芳烷基羰基」特別包括苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基、1-萘甲基羰基或2-萘甲基羰基等；優選苄基羰基。
術語「芳烷基」特別包括苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2-萘甲基等；優選苄等。
另外，在關於本發明式(2)化合物中取代基的定義中術語「C1-4烷氧基羰基」是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；優選甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；更優選的是甲氧羰基。
術語「C1-4烷基」是指有1-4個碳原子的直的或支化的碳鏈，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；優選甲基或乙基。
術語「C1-4烷基羰基」是指帶有1-4個碳原子的直的或支化碳鏈的羰基，包括例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基或異丁醯基；優選的是乙醯基或丙醯基。
術語「C5-6環烷基」是指有5-6個碳原子的環烷基，包括環戊基或環己基；優選環己基。
術語「C1-4烷氧基」是指有1-4個碳原子的烷氧基，特別包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基等。其中優選甲氧基或乙氧基。
本發明化合物(1)可以形成酸加成鹽。另外，根據取代基的品種，它也可以與鹼形成鹽。這些鹽在可藥用的範圍內不受限制，具體包括無機鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽等；有機磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等；和有機碳酸鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或扁桃酸鹽。作為與鹼形成的鹽，包括與無機鹼形成的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或鋁鹽，以及與有機鹼形成的鹽，例如甲胺鹽、乙胺鹽、賴氨酸鹽或鳥氨酸鹽等。
優選的本發明化合物列在表1。
在表1列出的化合物中，更優選的本發明化合物是由以下化合物編號規定的化合物。
化合物編號23,29,30,31,53,54,57,58,59,60,91,92,93,115,119,120,121,156,166,168,201,205,206,207,244,245,和246。
下面詳述合成本發明式(1)化合物的典型方法。
根據本發明，在起始物或中間體帶有影響反應的取代基的羥基、氨基或羧基等的情形，最好是將這些官能基適當保護以進行醚化反應，然後移除保護基。對於保護基沒有限制，只要它們是對典型的取代基常用的保護基，並且在保護和去保護過程中對其它成分無不利影響。這些保護基包括例如作為羥基保護基的三烷基甲矽烷基、C1-4烷氧基甲基、四氫吡喃基、醯基或C1-4烷氧基羰基；作為氨基保護基的C1-4烷氧基羰基、苄氧基羰基或醯基；作為羧基保護基的C1-4烷基。去保護反應可以按照對各個保護基團常常實施的方法進行。
在作為本發明式(1)化合物前體的腈類之中，含有氧作為X的化合物可以按照例如以下反應合成 其中R1、R3、L、m和n如式(1)中定義；Y1是指式(1)中定義的Y，但是帶有式Ⅰ-3中定義結構的取代基Z者除外；R8是指氫、氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基，或C1-8烷氧基。
即，如由以上反應(a-1)可見，作為本發明化合物前體的腈可以通過將化學式為Y1-(CH2)n-OH的醇與原料聯苯基烷基溴在鹼存在下混合來生成。
另外，在作為本發明式(1)化合物前體的腈類之中，含有氧作為X的化合物可以根據例如以下反應來合成 (a-2)其中R1、R3、L、m和n同式(1)中的定義；Y1代表式(1)中定義的Y，但是帶有結構如式Ⅰ-3中定義的Z取代基的Y除外。
即，作為本發明化合物前體的腈可以製備如下通過在鹼存在下將式Y1-(CH)2-OH代表的醇與原料3-溴-3-磺苯基烷基溴混合以生成3-溴-3-磺苯基烷基醚，然後通過單羰基化或單烷基化向所形成的醚中引入取代基-L-COOMe，生成3-溴苯基烷基醚，隨後進行與氰基苯基硼酸衍生物的偶合反應。
反應(a-1)和(a-2)中第一步的醚化反應用脂族醚溶劑(如四氫呋喃或二乙醚)、非質子烴類(如苯或甲苯)、非質子極性溶劑(如DMF或HMPA)或它們的混合物進行，作為鹼使用的可以是金屬氧化物(如氧化鋇或氧化鋅)、金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)或金屬氫化物(如氫化鈉)等。反應在攪拌下於0-100℃進行3-72小時。最好是，使用氫化鈉、在無水脂族醚如四氫呋喃或乙醚中在20-80℃進行8-36小時。
作為反應(a-2)第二步的向醚中引入取代基-L-GOOMe的反應可以按照以下反應(ⅰ)或(ⅱ)進行(ⅰ)通過引入一氧化碳進行單羰基化(在L是一個鍵的情形)通過以下步驟可以用甲氧基羰基取代磺。將反應(a-1)第一步中得到的醚溶在甲醇中，加入二價的鈀催化劑和鹼(例如叔胺，如三乙胺)以及任選加入的膦配體(如三苯膦)並在一氧化碳氣氛中於室溫或加熱下攪拌48小時。優選以二(三苯膦)合鈀或乙酸鈀作為催化劑，以二異丙基乙胺或三丁基鋁作為鹼，在60-80℃下進行12-36小時。
(ⅱ)用有機鋅試劑進行單烷基化(在L是C1-8亞烷基的情形)通過以下步驟可以用烷基取代碘。將反應(a-1)第一步中得到的醚和0價鈀催化劑(如四(三苯膦)合鈀)溶於溶劑(如THF或DMF、苯或甲苯、或它們的混合物)中，向此溶液中加入含有化學式為1-Zn-L-COOMe的烷基鋅試劑的THF溶液，在一氧化碳氣氛中於室溫或加熱下攪拌3-48小時。最好是，用四(三苯膦)合鈀作為催化劑和用THF作為溶劑，在20-80℃下反應6-36小時。
反應(a-2)第三步的聯苯化可以通過一滷化物與氰基苯基硼酸在鈀催化劑存在下反應來進行。此反應通常是在DMF中於攪拌下將自反應(a-2)第二步得到的一滷化物和二價鈀催化劑(如乙酸鈀)以及鹼(如三乙胺)和三芳基膦一起加熱來進行，得到所要的氰基聯苯化合物。優選在60-100℃進行2-24小時。
另外，在作為本發明式(1)化合物前體的腈類之中，含有氮作為X的化合物可以按照例如以下反應(b-1)和(b-2)來合成 其中R1、R3、L、m和n的定義同式(1)；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但Y上有結構如式I-3中定義的取代基Z者除外；R10是指取代基R4，但氫和芳基除外；E是一個離去基團，如氯、溴、碘、乙醯氧基或磺醯氧基。 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定義，R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但Y上帶有如式(Ⅰ-3)中所定義結構的取代基Z者除外；Ar代表芳基；E是一個離去基團，如氯、溴、碘、醯氧基或磺醯氧基。
反應(b-1)和(b-2)的N-烷基化可以採用已知的烷基化條件進行。即，起始物聯苯基烷基溴可以與化學式Y1-(CH2)n-OH2的胺在無機鹽(如碳酸鉀)或作為鹼起作用的胺(如叔胺)存在下反應，生成作為本發明化合物的仲胺。此化合物可以與式R4-E的烷基化試劑反應，生成作為本發明化合物的叔胺。以上反應的進行通常是，將胺與烷基化試劑以任選的比率在合適的溶劑中混合，然後在冷卻下，室溫下或加熱下攪拌1-96小時。通常，使用無機鹽(如碳酸鉀或碳酸鈉)或有機叔胺(如三乙胺或吡啶)作為鹼，使用醇(如甲醇或乙醇)、烴類(如苯或甲苯)或不影響反應的溶劑(如THF、二噁烷、乙腈、DMF或DMSO)或它們的混合物作為溶劑，在烷基化試劑與胺的比例為1∶10-10∶1下進行反應。優選在烷基化試劑與胺之比為1∶5-1∶1的條件下在室溫或加熱下進行2-24小時。
在作為本發明式(1)化合物前體的腈類之中，含有硫作為X的化合物可以按照以下反應(C-1)和(C-2)合成 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1是式(1)中定義的取代基Y，但是帶有式(Ⅰ-3)中定義結構的取代基Z者除外；E是一個離去基團，例如氯、溴、碘、磺酸基。 (c-z)其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但帶有式Ⅰ-3中所定義結構的取代基Z者除外；E是一個離去基團，如氯、溴、碘或磺酸基。
反應(C-1)和(C-2)的硫醚化可以採用已知的硫醚化條件進行。通常是將烷基滷化物與硫醇以任意比率在合適的溶劑中於鹼(如氫氧化鈉或氨)存在下混合，並在冷卻下、室溫下或加熱下攪拌30分鐘至96小時。作為溶劑，可以使用不與反應發生作用的化合物，例如水、乙醇、DMF或甲苯；作為鹼，可以使用氫氧化鈉、氨或碳酸銫等。進行反應時最好是將烷基滷化物與硫醇以1∶5-5∶1的比率混合，在室溫或加熱下攪拌30分鐘至24小時。
另外，所形成的硫醚可以在例如以下反應(d)中進行氧化，生成式(1)化合物中含有亞碸或碸作為X的化合物。 其中R1、R3、L、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但是帶有式Ⅰ-3定義結構的取代基Z者除外。
反應(d)的氧化可以根據在「實施化學講座」(第4版)24，Organic Synthesis(有機合成)Ⅵ-雜元素。金屬元素化合物-，P.350-373(日本化學協會編)中所述的方法進行。通常，使用硫醚或亞碸進行反應，用水或醇類如乙醇作為溶劑，用過氧化氫、過乙酸、偏高碘酸或間氯過苯甲酸等作為氧化劑，在冷卻、室溫或加熱下攪拌30分鐘至24小時。優選在0-20℃下反應30分鐘至12小時以得到亞碸，在0-80℃下反應1-12小時以得到碸。
另外，作為本發明式(1)化合物前體的腈類之中，含醯氨基作為X的化合物可以按照例如以下的反應(e-1)和(e-2)合成 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但帶有式Ⅰ-3中定義的結構的Z取代基者除外；G是滷素、醯氧基、對硝基苯氧基或羥基等。 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)的取代基Y，但帶有式Ⅰ-3中定義結構的取代基Z者除外；G是滷素、醯氧基、對硝基苯氧基或羥基等。
(e-1)和(e-2)的反應可以採用已知的醯氨化反應條件進行。通常，醯胺可以通過將羧酸的活性衍生物與胺化合物在鹼存在下於適合醯化的溶劑中混合得到。作為供使用的羧酸活性衍生物，使用活性酯如醯基滷化物、混合酸酐或對硝基苯酚等，在冷卻或室溫條件下反應30分鐘至24小時。優選在滷化烴(如二氯甲烷)、脂族醚(如THF或二乙醚)或諸如乙腈或DMF等溶劑或者它們的混合物中，用叔胺(如三乙胺)作為鹼，在0-20℃下反應1-18小時。
這些醯胺也可以通過胺和羧酸在縮合劑(如碳化二亞胺)存在下進行縮合反應得到。在這種情形，滷化烴類的DMF或氯仿適合作為溶劑，而N，N-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)碳化二亞胺、羰基二咪唑、二苯基磷醯疊氮或二乙基磷醯氰適合作為縮合劑。反應通常在冷卻下或室溫下進行2-48小時。
另外，在作為本發明式(1)化合物前體的腈類化合物中，含有磺醯胺結構作為X的化合物可以按照例如以下反應(f-1)或(f-2)合成 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但帶有結構如式Ⅰ-3中定義的Z取代基的Y除外。 其中R1、R3、R5、L、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但帶有結構如式Ⅰ-3中定義的Z取代基的Y除外。
(f-1)和(f-2)反應可以通過胺與磺酸的活性衍生物在合適的溶劑中於鹼存在下進行，生成所要的磺醯胺。作為磺酸的活性衍生物，優選用磺醯滷化物，反應在滷化烴(如二氯甲烷)、脂族醚(如THF或二乙醚)、諸如乙腈或DMF等溶劑或溶劑混合物中於0-20℃下進行1-24小時，使用叔胺(如三乙胺)作為鹼。
另外，在作為本發明(1)化合物前體的腈類之中，含有尿素結構作為X的化合物可用按照以下反應(g)來合成 其中R1、R3、L、m和n的定義同式(1)；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或是式(1)中定義的取代基R2之中的甲氧羰基；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但是帶有結構如式Ⅰ-3定義的取代基Z的Y除外。
即，含有尿素結構作為X的化合物可以通過作為原料的胺與異氰酸酯衍生物在合適的溶劑中於冷卻至加熱的條件下反應來製得。此反應中使用的溶劑可以是DMF、THF、二噁烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、DMSO、苯或甲苯等。
通過以上反應(a-1)、(a-2)、(b-1)、(b-2)、(c-1)、(c-2)、(d)、(e-1)、(e-2)、(f-1)、(f-2)和(g)製得的作為本發明化合物前體的腈類可以通過以下的脒化反應轉化成苯甲脒衍生物，它們是本發明化合物。 其中R1、R3、L、x、m和n定義同式(1)；Y1代表式(1)中定義的取代基Y，但是帶有結構如式Ⅰ-3定義的取代基Z的Y除外；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)中定義的取代基R2之中的甲氧羰基；R11代表C1-4烷基。此脒化反應採用下面(ⅲ)至(ⅳ)中詳述的反應條件進行(ⅲ)通過用滷化氫在乙醇溶液中醯亞胺化進行脒化由腈類和醇得到亞胺酸酯的反應可以通過將烷氧基甲基苯基苯甲腈於攪拌下溶在有1-4個碳原子(R11OH)的含滷化氫(如氯化氫或溴化氫等)的醇中來進行。反應通常在-20～30℃下進行12-96小時。最好是在氯化氫的甲醇或乙醇溶液中於-10至+30℃進行24-72小時。亞胺酸酯與氨之間的反應是在含有氨或胺(如羥基胺、肼或氨基甲酸酯)的1-4碳原子的醇(如甲醇或乙醇)中，或在脂族醚(如二乙醚)中，或在滷化烴(如二氯甲烷或氯仿)或它們的混合物中攪拌亞胺酸酯來進行，以得到作為本發明化合物的苯甲脒衍生物。此反應經常在-10至+50℃下進行1-48小時。優選在0-30℃下進行2-12小時。
(ⅳ)通過直接鼓入滷化氫氣製備亞胺酸酯進行脒化；腈與醇的反應可進行如下。將腈溶在脂族醚(如二乙醚)或滷化烴(如氯仿)或非質子溶劑(如苯)中，加入等當量或過量的有1-4個碳原子的醇(R11OH)，在-30～0℃和攪拌下鼓入滷化氫(如氯化氫或溴化氫)30分鐘至6小時，然後停止鼓氣，在0-50℃下攪拌3～96小時。優選在-10～0℃和攪拌下於含等當量或過量的甲醇或乙醇的滷化烴中鼓入氯化氫1～3小時，然後停止鼓氣，在10～40℃攪拌8-24小時。將所形成的亞胺酸酯在含有氨或胺(如羥胺、肼或氨基甲酸酯)的有1-4個碳原子的醇(如甲醇或乙醇)溶劑中，或在脂族醚溶劑(如乙醚)或滷化烴溶劑(如氯仿)或其混合物中攪拌，可以轉化成本發明化合物苯甲脒衍生物(1)。此反應通常在-20～+50℃下進行1～4小時。優選在飽和的氨/乙醇溶液中於0-30℃下進行2-12小時。
在本發明式(1)化合物中，具有取代基Y且其中的取代基Z具有式Ⅰ-3定義的結構的化合物，可以通過先用以上反應(h)生成取代基中有仲氨基的苯甲脒化合物，然後進行以下的(j-1)和(j-2)亞胺醯化反應來製得 其中R1、R3、R6、L、W、X、Z、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)定義的取代基R2中的甲氧羰基。 (j-2)其中R1、R3、R6、L、W、X、Z、m和n同式(1)中定義；R9代表氟、氯、溴、羥基或被保護的羥基、氨基或被保護的氨基、C1-8烷氧基，或式(1)定義的取代基R2中的甲氧羰基。
此亞胺醯化反應的進行方式是，將取代基Y中有仲氨基的苯甲脒化合物與等當量或過量的亞胺酸酯在水或有1-4個碳原子的醇(如甲醇或乙醇)或脂族醚(如二乙醚)或滷化烴(如氯仿)或極性溶劑(如DMF和DMSO)或其混合物中於鹼存在下攪拌混合。反應通常在室溫下進行1-24小時。作為鹼，可以使用N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀等。
在本發明的式(1)化合物中，含有羧基作為R2的化合物是通過以上反應(h)、(j-1)和(j-2)製備的苯甲脒化合物中含有甲氧羰基作為R9的化合物進行酯水解而得到的。此水解反應可根據需要在鹼性、酸性或中性條件下進行。在鹼性條件下的反應中，可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鋇等作為鹼；在酸性條件下，可使用的酸包括鹽酸、硫酸或Lewis酸，例如三氯化硼、三氟乙酸或對甲苯磺酸等；而在中性條件下，包括滷離子如碘化鋰或溴化鋰與硫醇或硒醇的鹼金屬鹽，碘代三甲基矽烷和酶(如酯酶)。使用的溶劑包括極性溶劑，例如水、醇、丙酮、二噁烷、THF、DMF、DMSO等或它們的混合物。反應通常在室溫或加熱下進行2-96小時。合適的反應溫度或反應時間等條件隨使用的反應條件而變，可以用常規方法適當選擇。
在由以上方法得到的取代基R2是羧基的化合物中，可以用以下方法(ⅴ)、(ⅵ)或(ⅶ)將羧基轉化成酯(ⅴ)由羧基轉化成烷氧基羰基羧基可以通過以下步驟轉化成烷氧基羰基。將式(1)化合物中含有羧基作為取代基R2的化合物與等當量或過量的烷基化試劑(例如甲基醯氧基氯，如甲基乙醯氧基氯或甲基新戊醯氧基氯，或烯丙基氯，或苄基氯)在滷化烴(如二氯甲烷)或脂族醚(如THF)或非質子溶劑(如DMF)或它們的混合物中，於叔胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在-10～+80℃反應1-48小時。優選用等當量至略微過量的烷基化試劑在二異丙基乙胺存在下於20-60℃反應2-24小時。
(ⅵ)由羧基轉化成芳基烷氧基羰基羧基可以通過以下步驟轉化成芳基烷氧基羰基。將式(1)化合物中含有羧基作為取代基R2的化合物與等當量或過量的醇(如苄基醇)在滷化烴溶劑(如二氯甲烷)中於酸催化劑(如氯化氫、硫酸或磺酸)存在下反應。此反應通常在室溫或加熱下進行1-72小時。優選用等當量至稍過量的醇在二異丙基乙胺存在下於20-60℃反應2-24小時。
(ⅶ)羧基轉化成芳氧基羰基式(1)化合物中含羧基作為取代基R2的化合物通過與等當量或過量的有羥基的芳族化合物(如苯酚)在脂族醚(如二乙醚)溶劑中於縮合劑(如二環己基碳化二亞胺)存在下反應，可以將羧基轉化成芳氧基羰基。此反應通常在0-50℃下進行1-48小時。優選在室溫進行3-24小時。
另外，含羧基作為R2的化合物可以用已知方法轉化成含氨基甲醯基的化合物，例如，用草醯氯等處理羧基以形成酸性滷化物，並與氨溶液反應。類似地，通過與N-甲基-N-甲氧基胺反應，可以將酸性滷化物轉化成N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基，隨後通過與各種烷基鎂試劑反應可以轉化成烷基羰基。
在用以上方法合成的本發明化合物中，含有脒基作為取代基A的化合物可以通過構成脒基的氮的一個電子，用以下方法(ⅸ)、(ⅹ)或(ⅹⅰ)引入各種羰基。
(ⅸ)脒基的芳氧基羰基化芳氧基羰基可以經過構成脒基的氮中電子之一引入，具體方法是，將式(1)化合物中含脒基作為取代基A的化合物與等當量至過量的氯甲酸芳基酯(如氯甲酸苯酯)在水與滷化烴(如二氯甲烷)的混合溶劑中於鹼(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下攪拌。反應通常在-10～+40℃下進行3-48小時。優選用等當量或稍過量的氯甲酸芳基酯在0-30℃反應6-24小時。
(ⅹ)脒基的烷氧羰基化烷氧羰基可以經過構成脒基的氮中的電子之一引入，具體方法是，將式(1)化合物中含脒基作為取代基A的化合物與等當量至過量的烷基碳酸對硝基苯基酯在無水溶劑(如THF或DMF)中於鹼(如金屬氫化物，例如氫化鈉，或叔胺)存在下在-10～+30℃反應3-48小時。優選用等當量至稍過量的烷基碳酸對硝基苯酯在叔胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下於-10～+40℃反應6-24小時。
(ⅹⅰ)脒基的芳基羰基化通過使式(1)化合物中含有脒基作為取代基A的化合物與等當量或過量的芳香羧酸醯氯(如苄醯氯)在滷化烴(如二氯甲烷)或諸如THF、DMF或吡啶等溶劑或其混合物中於鹼(如胺)存在下在-10～+30℃下反應1-48小時，可以經由構成脒基的氮中的電子之一引入芳基羰基。最好是，與等當量至稍過量的芳香羧酸醯氯在胺(如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下於-10～+40℃下反應2-24小時。
另外，式(1)化合物可以通過本領域技術人員經常使用的其它公知的醚化、脒化、水解、烷基亞胺醯化、醯胺化或酯化方法的任意組合來製備。
上面製得的烷氧基甲基苯基苯甲脒衍生物(1)可以通過例如萃取、沉澱、分級層析、分級結晶或重結晶等來分離。另外，本發明化合物的可藥用鹽可以通過化合物進行通常的成鹽反應來製備。
本發明的聯苯基脒衍生物及其可藥用鹽具有抑制FXa活性的作用，可以作為預防和/或治療藥劑，臨床上作為FXa抑制劑對抗血栓栓塞，例如心肌梗塞、腦血栓形成、外周動脈血栓形成或深位靜脈血栓形成。
另外，本發明的聯苯基脒可以與可藥用載體構成藥物組合物，並且可以以各種劑型口服或非腸道給藥。非腸道給藥包括例如靜脈內、皮下、肌內、透皮、直腸內、經鼻和吸入法給藥。
藥物組合物的劑型包括在口服給藥情形下，可以使用例如片劑、丸劑、粒劑、粉劑、溶液、懸浮液、糖漿劑或膠囊等。
作為製備片劑的方法，可以通過使用可藥用載體如賦形劑、粘合劑或崩解劑等的常規技術來形成。同樣，丸劑、粒劑或粉劑形式可以通過使用賦形劑等以常規技術，按照與片劑相同的方式製備。溶液、懸浮液或漿劑形式，可以通過使用甘油酯、醇、水或植物油以常規技術製備。膠囊形式可以通過用顆粒、粉末或溶液等裝入明膠製的膠囊來製備。
在用於非腸道給藥的藥物中，在靜脈內、皮下或肌內給藥的情形，可以以注射方式給藥。注射液可以通過將聯苯基脒衍生物溶在水溶性溶液(如生理鹽水溶液)或由有機酯(例如丙二醇、聚乙二醇或植物油等)構成的水不溶性溶液來製備。
在透皮給藥的情形，可以使用例如藥膏或乳油的劑型。藥膏可以通過將聯苯基脒衍生物與脂肪、油或凡士林混合來製備，乳油可以通過將聯苯基脒衍生物與乳化劑混合來製備。
在直腸給藥的情形，可以是使用明膠軟膠囊的栓劑形式。
在經鼻給藥的情形，可以使用由液體或粉末組合物構成的製劑。作為液體製劑的基料，使用水、鹽溶液、磷酸鹽緩衝液或乙酸鹽緩衝液等，其中還可含有表面活性劑、抗氧化劑、穩定劑、防腐劑或增稠劑。粉劑的基料可以包括吸水性物質，例如高度水溶的聚丙烯酸酯、纖維素低烷基醚、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、直鏈澱粉或支鏈澱粉等，或不吸水物質，例如纖維素、澱粉、蛋白質、膠或交聯的乙烯基聚合物。優選用吸水性物質。這些物質可以混合使用。另外，在粉末製劑中可以加入抗氧化劑、著色劑、防腐劑、保存劑或抗菌劑。液體或粉末製劑可以用例如噴霧裝置給藥。
在滴眼給藥的情形，可以使用水基或非水基滴眼劑。在水基滴眼劑的情形，可以使用滅菌和純化水或生理鹽水作為溶劑。在只用滅菌和純化水作為溶劑時，通過加入懸浮液如表面活性劑或離分子量增稠劑可以形成水基的滴眼懸浮劑，或者通過加入增溶劑如非離子型表面活性劑形成可溶性的滴眼劑。在非水基滴眼劑中，通過使用可注射的非水溶劑作為溶劑，可以形成非水基滴眼懸浮劑。
在用滴眼劑之外的其它方法經眼給藥時，可以使用諸如眼藥膏，敷用的溶液、擴散劑或嵌入劑等劑型。
另外，在經鼻或口吸入的情形，經由例如吸入噴霧裝置等吸入含有聯苯基脒衍生物和通常使用的藥物賦形劑的溶液或懸浮液。另外，可以通過直接發與肺接觸的吸入器施用乾粉形式的聯苯基脒衍生物。
若有必要，可以向這些製劑中加入可藥用的載體，例如等滲劑、保存劑、防腐劑、潤溼劑、緩衝劑、乳化劑、分散劑或穩定劑等。
需要時還可通過加入滅菌劑、用阻留細菌的過濾器過濾或者用加熱或輻射等方法將這些製劑滅菌。或者是，可以製成一種無菌的固體製劑，它可以在使用前即時溶解或懸浮在合適的無茵溶液中以供使用。
本發明的聯苯基脒的劑量依疾病的類型、給藥途徑或患者的症狀、年齡、性別或體重等而不同，但一般來說，在口服給藥的情形約為每人每天1-500mg，優選每人每天10-300mg，而在靜脈內、皮下、肌內、透皮、直腸內、經鼻、滴注或吸入的情形，約為每人每天0.1-100mg，優選0.3-30mg。
當本發明的聯苯基脒作為預防劑使用時，可以根據各自的條件，按照熟知的方式給藥。實施方案下面的製備實施例、實施方案和實驗將對本發明進行示例說明，但本發明的範圍不以任何方式受這些實施例的限制。製備實施例13-氨基-5-羥甲基苯甲酸甲酯 在氮氣流下將85g 3-硝基-5-甲氧羰基苯甲酸溶於200ml THF中，在冰冷卻和攪拌下加入43.4ml硼烷二甲基硫醚複合物。攪拌18小時後，加入200ml水，然後加96g碳酸鉀。用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗。用硫酸鎂乾燥後，將形成的固體溶在800ml乙酸乙酯中，加入750mg 10％pd/c，在氫氣流下繼續攪拌。反應完成後，過濾，將濾液濃縮，得到64g標題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ2.30(s,1H),3.89(s,3H),4.64(s,1H),6.89(s,1H),7.26(s,1H),7.39(s,1H).製備實施例25-羥甲基-3-碘苯甲酸甲酯 將34.3g製備實施例1得到的化合物溶於200ml THF中，在冰冷卻和攪拌下加入75g氫碘酸。
加入100ml含13.73g亞硝酸鈉的溶液。在0℃下攪拌40分之後，加入含34.6g碘化鉀的150ml溶液。在40℃攪拌2小時後，加入300ml水並濃縮之。用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽溶液洗。用硫酸鈉乾燥後，經矽膠柱層析純化，得到23.1g(42％)標題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.81(t,1H,J=5.6Hz),3.92(s,3H),4.72(d,1H,J=5.6Hz),7.93(s,1H),7.98(s,1H),8.29(s,1H).製備實施例3二羥基-(3-氰基苯基)硼烷 將20g 3-溴苯甲腈溶於100ml無水THF中，並在氮氣氛下加入37.6ml三異丙氧基硼烷。將該溶液冷卻至-78℃，在攪拌下於30分鐘內滴加98.3ml 1.6M正丁基鋰己烷溶液。在室溫下攪拌30分後冷卻至0℃，加入220ml 4M硫酸。將溶液加熱回流過夜，然後再冷卻到0℃。加入340ml 5M NaOH，用200ml二乙醚萃取。除去水層，加入6M鹽酸至pH為2。用300ml乙酸乙酯萃取2次，用硫酸鎂乾燥，然後去除溶劑。得到的粗產物自DMF/水中重結晶，得到11.6g(72％)標題化合物，為針形淺黃色晶體。1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ7.6～8.3(m,4H),8.5(brs,2H).製備實施例43-(3-氰基苯基)-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯 在氮氣流下將3.08g自以上製備實施例2得到的化合物溶於500ml無水THF中，向此溶液中加入自製備實施例3得到的2.32g化合物、2.18g碳酸鉀和456mg四(三苯膦)合鈀，在90℃下加熱攪拌過液。加水使反應停止，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，然後去除溶劑。用矽膠柱層析純化，得到2.05g(73％)標題化合物，為無色晶體。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ2.1(brs,1H),3.96(s,3H)，4.84(d,2H,J=3.7Hz),7.5～8.2(m,7H)。
根據與製備實施例4相同的方法，合成列在表2中的製備實施例5-10的化合物。製備實施例113-(3-氰基苯基)-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯 向1.0g自以上製備實施例4得到的化合物加入20ml二乙醚，形成懸浮液，然後慢慢滴加0.5ml三溴化磷。將反應物溶液在室溫下攪拌19小時，進行萃取。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鈉乾燥，然後減壓除去溶劑，得到淺黃色固體形式的標題化合物(1.2g，98％)。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ3.97(s,3H),4.58(s,2H),7.5～7.9(m,5H),8.1～8.2(m,2H).製備實施例123-(3-氰基苯基)-5-(氨甲基)苯甲酸甲酯 將1.1g自以上製備實施例11得到的化合物溶在33ml DMF中，加入325mg疊氮化鈉。室溫下攪拌反應物溶液2小時後，加入80ml水和120ml乙酸乙酯以萃取有機物質，水層用100ml乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用飽和鹽溶液洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，得到淺黃色油質3-(3-氰苯基)-5-(疊氮甲基)苯甲酸甲酯粗產物。GC-MC(M-N2)=264。
將上面得到的3-(3-氰苯基)-5-(疊氮甲基)苯甲酸甲酯置於燒瓶內，溶在66ml乙醇中，加入1.1g鈀/碳酸鋇後，用氫置換燒瓶內的空氣。室溫下繼續攪拌6小時，用硅藻土濾除催化利，將濾液濃縮，用矽膠層析純化，得到794mg標題化合物(兩步總產率90％)。GC-MS(M-H)=265。製備實施例133-(3-氰基苯基)-5-[((N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨甲基]苯甲酸甲酯 將5.5g自以上製備實施例12得到的化合物溶於150ml無水THF中。向此溶液中加入7.92g 4-氨甲基-(N-叔丁氧羰基)哌啶並在室溫下攪拌過夜。將該溶液倒入0.5M硫酸氫鉀溶液中使反應停止，用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥後除去溶劑，得到10g標題化合物(硫酸氫鉀鹽，定量產率)。1H-NMR,(270MHz,CDCl3)δ1.0～1.3(m,2H),1.43(s,9H),1.7～2.0(m,3H)2.6～2.8(m,4H),3.95(s,3H),4.0～4.2(brs,4H),7.5～7.7(m,2H),7.9～8.0(m,2H),8.20(s,2H).
根據與製備實施例13相同的方法，合成表2中列出的製備實施例14化合物。製備實施例153-(3-氰基苯基)-5-[((N-叔丁氧羰基)哌啶-4-羰基)氨甲基]苯甲酸甲酯 將53mg自以上製備實施例12得到的化合物溶於2.0ml氯仿中。向此溶液中加入57mg(N-叔丁氧羰基)異哌啶甲酸、27mg HOBt和48mg EDCI鹽酸鹽，並在室溫下攪拌過夜。將此反應混合物流經Barian公司製造的用於固相萃取的陽離子交換樹脂柱SCX和用於固相萃取的陰離子交換樹脂柱，用甲醇萃取並除去雜質。將萃取液濃縮，得到100mg標題化合物，定量產率。
MS(M+1)=478。
根據與實施例15相同的方法，合成列在表2中的製備實施例16-22化合物。製備實施例233-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基哌啶)-4-基甲基]-N-甲基氨甲基]苯甲酸甲酯 將464g以上製備實施例13的化合物溶在13ml二甲基甲醯胺中，加入276mg碳酸鉀和94μl甲基碘，攪拌6小時後進行萃取。有機層用鹽水洗，用硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，經矽膠層析純化，得到289mg標題化合物(產率61％)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.0～1.9(m,5H),1.49(s,9H),2.22(s,3H)2.
2～2.3(m,2H),2.5～2.8(m,2H),2.70(t,2H,J=12.0Hz),3.57(s,2H),3.96(s,3H),4.0～4.2(m,2H),4.64(s,1H),4.72(s,1H),7.5～7.7(m,2H),7.
72(s,1H),7.85(d,1H,J=7.6Hz),8.
01(s,1H),8.12(s,1H).
按照與製備實施例23相同的方法，合成列在表2的製備實施例24-27化合物。製備實施例283-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-N-乙醯氨基甲基]苯甲酸甲酯 將464g以上製備實施例13的化合物溶於10ml二甲基甲醯胺中並加入277μl三乙胺。加入92μl乙醯氯，繼續攪拌2小時。將其倒入碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽溶液洗，用硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，經矽膠層析純化，得到349mg標題化合物(產率69％)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.0～2.0(m,5H),1.451.46(s,9H),2.15＆2.
21(s,3H),2.5～2.8(m,2H),3.2～3.
3(m,2H),3.96＆3.97(s,3H),4.0～4.
3(m,2H),4.64＆4.72(s,2H),7.4～8.
0(m,6H),8.1～8.2(m,1H).
按照與製備實施例28相同的方法，合成列在表2中的實施例29-32化合物。製備實施例333-(3-氰基苯基)-5-[N-[(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基]-N-三氟乙醯氨甲基]苯甲酸甲酯 在氮氣氛下將2.0g以上製備實施例13的化合物溶於20ml無水DMF中，冷卻至0℃，在攪拌下依次加入1.38ml三乙胺和0.70ml三氟乙酸酐。室溫下攪拌5小時後，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯進行萃取，有機層用稀鹽酸和碳酸氫鈉溶液洗，用硫酸鎂乾燥，去除溶劑。經矽膠柱層析純化，得到1.46g(78％)標題化合物。
MS(M+1)=560。製備實施例343-(3-氰基苯基)-5-[2-[(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 將24g氫化鈉(60％油分散體)懸浮在2.0ml二甲基甲醯胺中，加入含154mg 1-叔丁氧羰基-4-(2-羥乙基)哌嗪的2.0ml二甲基甲醯胺溶液，攪拌10分鐘。冷卻至-30℃後，加入143mg製備實施例11在2.0ml二甲基甲醯胺中的溶液，在-30℃至室溫下攪拌4小時。將其倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑後，用矽膠層析純化，得到21mg(產率10％)標題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),2.4～2.5(m,4H),2.66(t,2H,j=5.9Hz),3.4～3.5(m,4H),3.66(t,2H,j=5.8Hz),3.97(s,3H),4.65(s,2H),7.5～8.2(m,7H)製備實施例353-(3-氰基苯基)-5-[(1-乙醯哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲酸甲酯 將400mg製備實施例9化合物溶於20ml甲醇中，在冰冷卻和攪拌下加入20ml 2N鹽酸。在0℃至室溫下攪拌7小時後濃縮，得到3-(3-氰基苯基)-5-(哌啶-4-基甲氧基甲基)苯甲酸甲酯粗產物。將其溶在20ml二氯甲烷中，加入3.0ml三乙胺。在冰冷卻和攪拌下加入460μl乙醯氯，在0℃至室溫下繼續攪拌18小時，倒入飽和硫酸氫鉀溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉飽和溶液洗，然後用飽和鹽水洗，用硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑後，用矽膠柱層析純化，得到260mg(產率74％)標題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.0～1.3(m,2H),1.7～2.0(m,3H),2.09(s,3H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3.06(td,1H,J=13.2,2.0Hz),3.2～3.5(m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),3.97(s,3H),4.65(s,2H),4.5～4.8(m,1H)7.58(t,1H,J=7.8Hz),7.6～7.8(m,1H),7.72(s,1H),7.85(d,1H,J=7.9Hz),7.90(s,1H),8.03(s,1H),8.17(s,1H)製備實施例363-(3-氰基苯基)-5-((1-(叔丁氧羰基甲基)-4-哌啶基)甲氧基甲基)苯甲酸甲酯 在氮氣氛下將製備實施例37得到的100mg 3-(3-氰基苯基)-5-(哌啶-4-基甲氧基甲基)苯甲酸甲酯溶於5ml無水乙醇中，加入56mg碳酸鉀和69μl溴乙酸叔丁酯並在60℃下攪拌過液。去除溶劑，經矽膠層析純化，得到10mg(7.6％)標題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.2～1.4(m,2H),1.46(s,9H),1.6～1.8(m,3H),2.17(d,J=11Hz,2H),2.96(d,J=9Hz,2H),3.11(s,2H),3.38(d,J=6.3Hz),3.96(s,3H),4.60(s,2H),7.5～7.9(m,5H),8.03(s,1H),8.15(s,1H)製備實施例373-(3-氰基苯基)-5-((2，2，2-三氟-N-((1-(2-羥乙基)(4-哌啶基))甲基)乙醯氨基)甲基)苯甲酸甲酯 向製備實施例35得到的化合物中加入5ml三氟乙酸，在0℃下攪拌30分。除去溶劑，在氮氣氛下向此溶液中加入20ml無水甲醇，再加入300mg碳酸鉀和250μl 2-溴乙醇，在60℃攪拌過液。除去溶劑，經矽膠層析純化，得到220mg(71％)標題化合物。
MS(M+H)=504製備實施例383-(3-氰基苯基)-5-[2-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲酸 將1.43g製備實施例9化合物溶於2ml甲醇中，加入2ml水。加入1.54ml 4N氫氧化鋰溶液並在室溫下攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液酸化後，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂乾燥，除去溶劑，經矽膠柱層析純化，得到1.03g(產率74％)標題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.0～1.3(m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3.05(td,1H,J=13.2,2.0Hz),3.2～3.5(m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),4.65(s,2H),4.6～4.8(m,1H),7.60(t,1H,J=7.8Hz),7.6～7.8(m,1H),7.74(s,1H),7.85(d,1H,J=7.9Hz),7.90(s,1H),8.03(s,1H),8.16(s,1H)製備實施例393-(3-氰基苯基)-5-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯甲酸二甲醯胺 將300mg製備實施例38化合物溶於10ml二氯甲烷中，在0℃下依次加入116μl草醯氯和135μl吡啶，在0℃下攪拌1小時。向此反應溶液中滴加40％二甲胺溶液，室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂乾燥，除去溶劑。形成的粗產物用矽膠柱層析純化，得到268mg(產率84％)標題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ51.0～1.3(m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3.0(brs,4H),3.14(s,3H),3.2～3.5(m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),4.65(s,2H),4.6～4.9(m,1H),7.60(t,1H,J=7.8Hz),7.6～7.8(m，1H),7.74(s,1H),7.86(d,1H,J=7.8Hz),7.92(s,1H),8.04(s,1H),8.17(s,1H)製備實施例401-乙醯基-3-(3-氰基苯基)-5-[2-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基甲基]苯 將291mg製備實施例38化合物溶於10ml二氯甲烷中，在0℃下依次加入116μl草醯氯和135μl吡啶並在0℃下攪拌1小時。隨後加入76mg N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽並在室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂乾燥，除去溶劑。將得到的粗產物溶在10ml四氫呋喃中，在0℃和氮氣氛下加入2.29ml溴化甲基鎂。在0℃攪拌40分鐘後，加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，經矽膠柱層析純化，得到190mg(產率65％)標題一物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ1.0～1.3(m,2H),1.46(s,9H),1.7～2.0(m,3H),2.09(s,3H),2.56(td,1H,J=12.8,2.9Hz),3.06(td,1H,J=13.2,2.0Hz),3.2～3.5(m,2H),3.83(brd,1H,J=13.5Hz),4.65(s,2H),4.5～4.7.(m,1H),7.60(t，1H,J=7.9Hz),7.6～7.8(m,1H),7.70(s,1H),7.85(d,1H,J=7.9Hz)7.90(s,1H),8.02(s,1H),8.16(s,1H)實施例13-(3-脒基苯基)-5-[(4-哌啶基)甲氧基甲基]-5-苯甲酸甲酯·鹽 將6.0g製備實施例9化合物溶於60ml二氯甲烷中並加入3.0ml甲醇。在冰冷卻和攪拌下鼓入氯化氫氣。在0℃下攪拌30分，接著在室溫下攪拌20小時後，將其濃縮成幹固體。加入30ml飽和的氨/乙醇溶液，室溫下攪拌5小時後濃縮。得到的粗產物用Hp-20柱層析法純化(30g，洗脫液水/甲醇)，得到標題化合物(4.89g，產率99％)。1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ1.31. 5(m,2H),1.72.0(m,3H),2.72.9(m,2H),3.23.3(m,2H),3.38(d,2H,J=6.3Hz),3.91(s,3H),4. 64 (s，2H),7. 69(t,1H,J=7,9Hz),7. 86(d,1H,J=7.9Hz),7.99(s,1H),8.02(s,1H),8. 07(d.1H,J=7.6Hz),8.15(s,1H),8.28(s,1H)，8.558.85(brs,1H),9.199.52(s,2H).
按照與以上實施例1相同的反應，只是用HPLC(ODS，洗脫液水/甲醇)代替Hp-20柱層析進行分離與純化，合成表3中列出的實施例2-40化合物。實施例413-(3-脒基苯基)-5-[(1-乙醯基亞氨醯基-4-哌啶基)甲氧基甲基]苯甲酸甲酯·鹽 向4.79g實施例1化合物和3.10g乙醯亞氨酸乙酯單鹽酸鹽中加入50ml乙醇。在冰冷卻和攪拌下滴加5.25ml三乙胺。將溫度由0℃升至室溫後，繼續攪拌36小時，將產物濃縮成幹固體。用HPLC(ODS，洗脫液水/乙醇)純化，得到經合物(4.37g，產率82％)。1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ1.1～1.4(m,2H),1.7～2.1(m,3H),2.50(s,3H),3.0～3.5(m,4H),3.8～4.0(m,1H),3.91(s,3H),4.0～4.2(m,1H),4.64(s,2H),7.74(t,1H,J=7.8Hz),7.87(d,1H,J=7.6Hz),8.00(s,1H),8.03(s,1H),8.07(d,1H,J=7. 6Hz),8.16(s,1H)8.28(s,1H),8.649.20(brs,1H),9.259.54(brs,2H)按照與上面實施例41相同的反應，合成表3中列出的實施例42-57化合物。
另外，利用與以上相同的反應，只是用丙酮亞氨酸乙酯單鹽酸鹽代替乙醯亞氨酸乙酯單鹽酸鹽，合成了列在表3中的實施例58-59化合物。
再者，利用與以上相同的反應，只是用羥基乙醯亞氨酸乙酯單鹽酸鹽代替乙醯亞氨酸乙酯單鹽酸鹽，合成了列在表3的實施例60化合物。實施例613-(3-脒基苯基)-5-[(1-乙醯亞氨醯基-4-哌啶基)甲氧基甲基]苯甲酸·鹽酸鹽 將2.71g實施例41化合物溶於27ml 2N鹽酸中，在70℃下攪拌24小時，濃縮成幹固體，用HPLC法分離和純化(ODS，洗脫劑水/甲醇)，得到標題化合物(2.00g，產率76％)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.2～1.6(m,2H),1.9～2.2(m,3H),2.31(s,3H),3.0～3.4(m,2H),3.47(d、2H,J=5.9Hz) 3.9～4.1(m,2H),4. 65(s,2H),7.6～7.8(m,3H),8.0～8.1(m,2H),8.10(s,1H),8.24(s,1H).
按照與以上實施例61相同的反應，合成了列在表3中的實施例62-68、70和72-83化合物。實施例693-(3-脒基苯基)-5-[[(4-哌啶基)甲基]氨甲基]苯基羰基氨基乙酸·鹽 將73mg實施例68化合物溶於5ml DMF中，向其中加入38mg 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、20mg甘氨酸和50mg三乙胺，室溫下攪拌過夜。除去溶劑，用HPLC(ODS，洗脫液水/甲醇)進行分離和純化，得到標題化合物(25mg，產率30％)。
按照與實施例69相同的反應，合成列在表3中的實施例71化合物。實驗1(1)活性凝血因子X(FXa)的抑制活性的測定將欲分析的物質溶於水或其中加有適當濃度有機溶劑(DMSO、乙醇或甲醇)的水中作為樣品。將70μl樣品用水系列稀釋，加入90μl100mM Tris緩衝液(pH8.4)、20μl含50mU/ml人FXa的50mM Tris緩衝液(pH8.4)和2M底物(Daiichi Chemical S-2765)，溫育30分，加入50μl 50％乙酸，測定吸光度(A405)。用Tris緩衝液代替FXa加入作為空白，用水代替樣品加入作為對照。測定50％抑制活性(IC 50)作為抑制FXa的活性的指示。本發明化合物對人FXa的抑制活性列在表4中。
(2)凝血酶抑制活性的測定向70μl用水系列稀釋的樣品中，加入90μl 100mM Tris緩衝液(pH8.4)、20μl含1U/ml人凝血酶的50 mM Tris緩衝液(pH8.4)和2mM底物(Daiichi Chemical S-2238)，溫育30分，加入50μl 50％乙酸，測定吸光度(A405)。加入Tris級液代替凝血酶形成空白樣，加水代替樣品作為對照樣。測定50％抑制活性(IC50)作為凝血酶抑制活性的指示。本發明化合物的人凝血酶抑制活性列在表4中。
(3)抗凝活性的(APTT)測定向100μl正常人血漿(Ci-Torl，DADE製造)中加入100μl樣品，在37℃下溫育1分鐘。向此溶液中加入保持37℃的100μl APTT試劑(DADT製造)，在37℃溫育2分鐘後，加入100μl 25mM氯化鈣溶液，用AMELUNG製造的凝血測量裝置測定凝血時間。採用加生理鹽水代替分析物時的凝血時間作為對照，計算相應於此凝血時間延長2倍(CT2)時的樣品濃度，以此值作為抗凝活性的指示。本發明化合物的人APTT延長活性列在表4中。
(4)乙醯膽鹼酯酶(AChE)抑制活性的測定將欲分析的物質溶在蒸餾水中作為樣品。向50μl系列稀釋的樣品中加入50μl酶溶液，該酶溶液在蒸餾水中溶有0.1U/ml的人乙醯膽鹼酯酶(Sigma製造，C-5400)。向此溶液中加入由5，5』-dithiobis(Nacarai Tesque生產的，141-01)溶在磷酸鹽緩衝液(0.1M NaH2PO4-Na2HPO4，pH7.0)形成的0.5mM溶液50μl並混合之，在室溫下與50μl溶在磷酸鹽緩衝液中的3mM的乙醯基硫代膽鹼碘化物Wako公司，017-09313溶液反應。用蒸餾水代替欲分析物質構成對照樣，測定吸光率(A450)隨時間變化。作為空白，用磷酸鹽緩衝液代替酶溶液，測定50％抑制活性(IC50)。
本發明化合物的人AChE抑制活性列於表4。
(5)生物利用度(BA)測定將欲分析的物質溶於蒸餾水(對於口服，10mg/kg)或生理鹽水(對於靜脈內給藥，3mg/kg)中以製備給藥溶液。將此溶液施用于禁食的ICR小鼠(雄性，6周齡)，在用藥後5分(僅是靜脈給藥組)、30分、1小時、2小時和4小時，於乙醚麻醇下由心臟抽取全血，離心分離血漿(3500rpm，30分，4℃)以得到樣品(n=4)。採用以上測定FXa抑制活性的方法，事先準備好欲分析物質的校正曲線，測定樣品中欲分析物質的濃度。計算血漿中濃度～時間曲線下面積(AUC)，然後按以下公式計算小鼠中的生物利用度(BA)BA(％)=(AUC PO)/(AUC iV)×(劑量iV)/(劑量PO)×100本發明化合物在小鼠中的生物利用度列在表4中。
工業應用性本發明的聯苯基脒衍生物及其可藥用鹽具有抑制FXa活性的作用，可以作為預防和/或治療藥物，臨床上作為FXa抑制劑用來對抗血栓栓塞形成，例如心肌梗死、腦血栓形成、外周動脈血栓形成或深位靜脈血栓形成。

權利要求
1．一種通式(1)的聯苯基脒衍生物或其可藥用的鹽 其中R1是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，硝基，C1 -8烷基或C1-8烷氧基；L是一個直接鍵或C1-4亞烷基；R2是氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-8烷基，羧基，C1 -8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲醯基，其中構成氨基甲醯基的氮原子可以被一個或二個C1-8烷基取代，或者可以是胺基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基，一或二C1-6烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺醯基，-磺基，膦醯基，二(羥基羰基)甲基，二(烷氧羰基)甲基，或5-四唑基；R3是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，硝基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，羧基，或C1-8烷氧基羰基；X是以下化學式的任何基團-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-CO-NH-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)-SO2-，-SO2-N(R5)-，其中R4是氫原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，C1-10烷基磺醯基，C3-8環烷基，或芳基，R5是氫原子，C1-10烷基，C3-8環烷基，或芳基，其中R4和R5中的烷基可以被芳基、羥基、氨基、氟原子、氯原子、溴原子，C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基、氨基甲醯基或5-四唑基取代；Y是C4-8環烷基，其中C4-8環烷基內的一個亞甲基可以被羰基代替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基甲醯基、C1-6烷氧羰基、羧基、氨基烷基、一或二烷基氨基、或者一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下式Ⅰ-1或Ⅰ-2的5-8元環 其中，在式Ⅰ-1和Ⅰ-2中，各環系內的亞甲基均可被羰基代替，且該環可以有不飽和鍵，R6是氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，W是C-H，或是氮原子，條件是，當環是5元環時W不能是氮，Z是氫原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羥基(Z是C1烷基時除外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基時除外)、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅰ-3基團 其中在式Ⅰ-3內，R7是C1-8烷基，其中該烷基可以被羥基或C1-8烷氧基取代；芳烷基；或芳基；m是1-3的整數；n是0-3的整數，條件是，當n為0-1時W不是氮原子。
2．根據權利要求1的一種聯苯基脒衍生物或其可藥用的鹽，其中在式(1)內R1是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-4烷基或C2-4烷氧基；L是一個直接鍵或C1-4亞烷基；R2是氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-8烷氧基，羧基，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基烷氧基羰基；氨基甲醯基，其中氨基甲醯基內的氮原子可以被一個或二個C1-8烷基取代，或者可以是胺基酸中的氮原子；C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，一或二C1-8烷基氨基，一或二C1-8烷基氨基磺醯基，磺醯基，膦醯基，二(羥基羰基)甲基，二(烷氧基羰基)甲基，或5-四唑基；R3是氫原子；X是以下化學式的任何基團-O-，-S-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)SO2-或-SO2-N(R5)-；其中R4是氫原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基，或C1-10烷基磺醯基，R5是氫原子，或C1-10烷基，其中R4和R5中的烷基可以被一個芳基、羥基，氨基、氟原子、氯原子、溴原子、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基甲醯基或5-四唑基取代；Y是一個C4-8環烷基，其中構成C4-8環烷基的一個亞甲基可以被羰基代替，或者可以被氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基羰基、羧基、氨基烷基、一或二烷基氨基、或一或二烷基氨基烷基取代；或者是以下的式Ⅱ-15-8元環 其中在式Ⅱ-1內環體系中的亞甲基可以用羰基代替，R6是氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，羥基，氨基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；W是C-H，或是氮原子，條件是，當該環是5元環時W不是氮，Z是氫原子；C1-10烷基，其中烷基可以被羥基(但Z是C1烷基時除外)、氨基、C1-8烷氧基(Z是C1烷基時除外)、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基取代；C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，脒基，或以下的式Ⅱ-2基團 其中在式Ⅱ-2中，R7是一個C1-8烷基，其中該烷基可以被羥基或C1-4烷氧基取代；芳烷基；或芳基；m是1-3的整數；n是0-3的整數，條件是，當n是0-1時，W不是氮。
3．根據權利要求1或2的通式(2)聯苯基脒衍生物或其可藥用的鹽 其中L是一個鍵或C1-4亞烷基；R2是羧基，C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基；氨基甲醯基，其中構成氨基甲醯的氮原子可以被一或二個C1-4烷基取代，或者可以是胺基酸中的氮原子，或C1-4烷基羰基；X是-O-，-N(R4)-或-NH-CO-，其中R4是氫原子，C1-10烷基，C1-10烷基羰基或C1-10烷基磺醯基，該烷基可以任選地被羥基、氨基、氟原子、羧基或C1-8烷氧羰基取代；Y是一個C5-6環烷基，其中構成C5-6環烷基的一個亞甲基可以被氨基甲醯基、C1-4烷氧基或羧基取代；或是以下化學式Ⅲ-1的5-6元環 其中，在式Ⅲ-1內W是C-H或氮原子，條件是，當該環是5元環時，W不是氮原子，Z是氫原子；C1-4烷基，其中該烷基可以被羥基(Z是C1烷基時除外)、氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基取代；C1-4烷基羰基；脒基；或以下的式Ⅲ-2基團 其中式Ⅲ-2內的R7是C1-4烷基，其中該烷基可以被羥基取代；n是0-2的整數，條件是，當n為0-1時，W不是氮原子。
4．根據權利要求3的一種聯苯基脒或其可藥用的鹽，其中在式(2)內，X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氫原子、C1-10烷基、C1-10烷基羰基或C1-10烷基磺醯基，該烷基可任選地被羥基、氨基、氟原子、羧基或C1-8烷氧基羰基取代。
5．根據權利要求3的一種聯苯基脒衍生物或其可藥用的鹽，其中在式(2)內，X是-NH-CO-。
6．根據權利要求3或4的一種聯苯基脒衍生物或其可藥用的鹽，其中在通式(2)內，L是一個鍵R2是羧基或甲氧羰基；X是-O-或-N(R4)-，其中R4是氫原子、甲基或2-羥基乙基；Y是任何下式基團 n是1。
7．一種在體內產生根據權利要求1-6中任一項的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽的前藥。
8．一種凝血抑制劑，其中含有至少一種根據權利要求1-7中任一項的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，以及一種可藥用的載體。
9．預防血栓形成或栓子的藥物，其中含有至少一種根據權利要求1-7中任一項的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽，以及一種可藥用的載體。
10．治療血栓形成或栓子的藥物，其中含有至少一種根據權利要求1-7中任一項的聯苯基脒衍生物或可藥用鹽，以及一種可藥用的載體。
全文摘要
本發明涉及通式(1)的聯苯基脒衍生物或其可藥用鹽,它們是具有可臨床使用的FXa抑制劑功能的新化合物。
文檔編號C07D211/28GK1284059SQ98813220
公開日2001年2月14日 申請日期1998年11月19日 優先權日1997年11月20日
發明者原崇行, 中田知久, 鷹野泰伸, 杉浦聰, 堤貴春, 高澤美治, 寶田玲子 申請人:帝人株式會社