緩解或治療普通感冒及流感症狀的藥物與其製備方法
2023-05-24 12:12:46
緩解或治療普通感冒及流感症狀的藥物與其製備方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及一種緩解或治療普通感冒及流感症狀的藥物與其製備方法。所述藥物中，如複方氨酚類製劑，含有結晶形式的對乙醯氨基酚，其X-射線粉末衍射圖譜在反射角2θ為5.7±0.2°、7.7±0.2°、10.6±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°等處有特徵峰，其差示掃描量熱法熱分析圖在178℃～182℃具有峰值。本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚具有更好的質量穩定性和晶型穩定性，更有利於保障其藥物製劑，如複方氨酚烷胺製劑，在臨床應用中的療效和安全性，更適合作為原料藥使用。
【專利說明】緩解或治療普通感冒及流感症狀的藥物與其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及一種藥物與其活性成分的製備方法，尤其涉及一種緩解或治療普通感冒及流感症狀的藥物與其活性成分的製備方法。
【背景技術】
[0002]含有對乙醯氨基酚的藥物目前品類眾多，如(小兒)複方氨酚烷胺製劑，如顆粒劑、(分散)片劑、膠囊劑等，適用於緩解普通感冒及流行性感冒引起的發熱、頭痛、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症狀。製劑中含有活性成分對乙醯氨基酚，其化學名為N-(4-羥基苯基)乙醯胺，又稱對羥基苯基乙醯胺、撲熱息痛、對乙醯氨基苯酚、對羥基乙醯苯胺、醋氨酹。對乙醯氨基酹是非那西丁(phenacetin)的體內代謝產物,屬於苯胺類。通過抑制下丘腦體溫調節中樞前列腺素合成酶，減少前列腺素PGEl緩激肽和組胺等的合成和釋放，PGEl是主要是作用神經中樞，它的減少將導致中樞體溫調定點下降，體表溫度感受器感覺相對較熱，進而通過神經調節引起血管擴張的導致外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用，其抑制中樞神經系統前列腺素合成的作用與阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解熱鎮痛作用強，抗風溼作用弱，對血小板凝血機制無影響。口服吸收迅速，完全，在體液內分布均勻，大部分在肝臟代謝，中間代謝產物對肝臟有毒，以葡萄糖醛酸結合物形式或從腎臟排洩，半衰期一般為1-4小時。僅對輕、中度疼痛有效，無明顯抗炎作用。
[0003]同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效，該種現象在口服固體製劑方面表現得尤為明顯。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在於提供一種緩解或治療普通感冒及流感症狀的藥物，該藥物中含有結晶形式的對乙醯氨基酚。
[0005]結晶形式的對乙醯氨基酚，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在反射角2 Θ 為 5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2°、12.6±0.2 °、13.5±0.2 °、16.5±0.2 °、18.4±0.2 °、18.9±0.2 °、19.9±0.2 °、21.5±0.2 °、22.3±0.2 °、24.8±0.2 °、26.8±0.2 °、27.3±0.2 °、28.5±0.2 °、30.7±0.2°、33.6±0.2°、39.2±0.2°、41.3±0.2°、52.2±0.2°、56.6±0.2° 處有特徵峰。上述結晶形式的對乙醯氨基酚，使用Cu-K α輻射，其X-射線粉末衍射圖譜與圖1所顯示的數據一致。
[0006]上述結晶形式的對乙醯氨基酚，其差示掃描量熱法熱分析圖在178°C~182°C具有一峰值。上述結晶形式的對乙醯氨基酚，其示掃描量熱法熱分析圖與圖2—致。
[0007]上述結晶形式的對乙醯氨基酚，其紅外吸收光譜在1750±2、1705±2、1636±2、1618 ±2、1571 ±2、1552 ±2、1513 ±2、1412 ±2、1359 ±2、1329 ±2、1317 ±2、1291 ±2、1261±2、1242±2、1220±2、1212±2、1204±2、1182±2、1171±2、1154±2、1126±2、1112±2、1097±2、1075±2、1056±2、1032±2、1016±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2和503±2cm_1處具有特徵峰。上述結晶形式的對
乙醯氨基酚，其紅外吸收光譜與圖3 —致。
[0008]上述結晶形式的對乙醯氨基酚，其拉曼光譜在3063±2、2923±2、1652±2、1603 ± 2、1527 ± 2、1475 ± 2、1410 ±2、1397 ±2、1367 ±2、1240 ±2、1159 ± 2、1034± 2、1002±2、823±2、IHiZcnT1具有特徵峰。上述結晶形式的對乙醯氨基酚，其拉曼光譜與圖
4一致。
[0009]上述數據2 Θ值得測定使用Cu-Ka光源，精度為±0.2°，因此上述「以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射光譜應定義為2 Θ ±0.2。，代表上述2 Θ角度所取得值，允許有一定的合理的誤差範圍，其誤差範圍為±0.2。同理，紅外吸收光譜數據與拉曼光譜數據所取得的值允許有一定的合理的誤差範圍，其誤差範圍為±2。
[0010]本發明的另一目的提供一種製備上述結晶形式的對乙醯氨基酚的方法，該方法包括如下步驟:
[0011]將對乙醯氨基酚在無水乙醇中加熱至60~65°C，攪拌至完全溶解，將得到的溶液過濾，向濾液中加入石油醚和80°C的水，攪拌下再加熱至80°C，然後冷卻至0-5°C，過濾得到晶體產物，用無水乙醇50ml洗滌，在30°C下真空乾燥，得到結晶形式的對乙醯氨基酚；
[0012]所述對乙醯氨基酚的重量g與無水乙醇的體積ml比為1:5~7 ;所述石油醚的體積ml與對乙醯氨 基酚的重量g比為I~2:1 ;所述80°C的水的體積ml與對乙醯氨基酚的重量g比為2~3:1。優選的，所述對乙醯氨基酚的重量g與無水乙醇的體積ml比為1:6 ;所述石油醚的體積ml與對乙醯氨基酚的重量g比為1.5:1 ;所述80°C的水的體積ml與對乙醯氨基酚的重量g比為2.5:1。
[0013]本發明的第三個目的提供一種藥物，該藥物含有如本發明所述的結晶形式的對乙醯氨基酚以及藥學上可接受的輔料。
[0014]上述藥物，如適用於緩解成人或兒童普通感冒及流行性感冒引起的發熱、頭痛、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症狀的單方製劑或複方製劑。
[0015]所述單方製劑，如對乙醯氨基酚片，其規格可以為0.1g ；0.3g ；0.5g ;對乙醯氨基酚緩釋片，其規格可以為0.65g ;對乙醯氨基酚咀嚼片，其規格可以為SOmg ;對乙醯氨基酚膠囊，其規格可以為0.3g ;對乙醯氨基酚泡騰衝劑，其規格可以為①0.lg(小兒用)；②0.5g(成人用)；對乙醯氨基酚口服液，其規格可以為10ml:250mg;對乙醯氨基酚滴劑(混懸滴劑)，其規格可以為30ml:3g、10%/15ml，等。
[0016]所述複方製劑，可以為片劑(緩釋片、分撒片、崩解片)、口服液、顆粒或膠囊劑等，如每單位製劑中含有對本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚200~300重量份、鹽酸金剛烷胺50~150重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、咖啡因10~20重量份、人工牛黃5~15重量份以及其他輔料適量；如每單位製劑中含有對本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚200~300重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、咖啡因10~20重量份、人工牛黃5~15重量份以及其他輔料適量；又如每單位製劑中含本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚250重量份，異丙安替比林150重量份，無水咖啡因50重量份及輔料微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、甲醛酪蛋白、玉米澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、矽酸等。[0017]一種複方氨酚烷胺製劑，其為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、鹽酸金剛烷胺50~150重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、咖啡因10~20重量份、人工牛黃5~15重量份以及其他輔料適量。
[0018]一種複方氨酚溴敏製劑，其為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚240~320重量份、馬來酸溴苯那敏2~8重量份、鹽酸溴已新6~10重量份、咖啡因20~40重量份、鹽酸去氧腎上腺素3~7重量份以及其他輔料適量。
[0019]一種複方氨酚那敏製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、咖啡因10~20重量份、人工牛黃5~15重量份以及其他輔料適量。
[0020]一種複方氨酚苯海拉明製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、咖啡因20~40重量份、鹽酸麻黃鹼15~30重量份、鹽酸苯海拉明10~15重量份及其他輔料適量。
[0021]一種複方氨酚腎素製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、咖啡因20~40重量份、鹽酸去氧腎上腺素3~7重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、維生素B12~4重量份及其他輔料 適量。
[0022]一種複方氨酚甲麻製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚11~11.5重量份、氫溴酸右美沙芬0.5~0.7重量份、馬來酸氯苯那敏0.09~0.1重量份、鹽酸甲基麻黃鹼0.9~I重量份、愈創木酹磺酸鉀2~3重量份、核黃素磷酸鈉0.03~0.04重量份、無水咖啡因
0.5~1.5重量份及其他輔料適量。
[0023]一種複方氨酚穿心蓮製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚10~12重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、穿心蓮8~10重量份、翠雲草5~9重量份、山芝麻6~8重量份、薄菏腦9~11重量份、石膏5~7重量份、咖啡因10.5~1.5重量份及其他輔料適量。
[0024]上述製劑，所述結晶形式的對乙醯氨基酚，使用Cu-Ka輻射，其X_射線粉末衍射圖譜在反射角 2Θ 為 5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2 °、12.6±0.2 °、13.5±0.2 °、16.5±0.2 °、18.4±0.2 °、18.9±0.2 °、19.9±0.2 °、21.5±0.2 °、22.3±0.2 °、24.8±0.2 °、26.8±0.2 °、27.3±0.2 °、28.5±0.2 °、30.7±0.2 °、33.6±0.2 °、39.2±0.2 °、41.3±0.2 °、52.2±0.2 °、56.6±0.2。處有特徵峰；其差示掃描量熱法熱分析圖在178°C~182°C具有一峰值；其紅外吸收光譜在 1750±2、1705±2、1636±2、1618±2、1571±2、1552±2、1513±2、1412±2、1359 ± 2、1329 ± 2、1317 ± 2、1291 ±2、1261 ±2、1242 ±2、1220 ±2、1212 ± 2、1204± 2、1182 ±2、1171 ±2、1154 ±2、1126 ±2、1112 ±2、1097 ±2、1075 ±2、1056 ±2、1032 ±2、1016±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2和 503±201^ 處具有特徵峰；其拉曼光譜在 3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475 ± 2、1410 ± 2、1397 ± 2、1367 ± 2、1240 ± 2、1159 ±2、1034 ±2、1002 ±2、823± 2、IHiZcnT1具有特徵峰。
[0025]所述單方製劑或複方製劑的輔為製藥【技術領域】常規的輔料，製劑的製備也可以使用藥學【技術領域】常規的手段實現，在本申請中不在贅述。
[0026]本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚通過質量和穩定性試驗研究，結果表明:本晶型雜質少，純度高，可達99.8%以上；在模擬上市包裝條件下，在溫度40°C ±2°C、相對溼度為75%±5%條件下放置6個月後，各項質量檢測指標無顯著變化，X-射線粉末衍射圖譜與O月圖譜基本一致，說明該晶型具有更好的質量穩定性和晶型穩定性。因此本發明所述的結晶形式的對乙醯氨基酚更有利於保障其藥物製劑在臨床應用中的療效和安全性，更適合作為原料藥使用。此外，本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚是一種流動性優良的粉末，製劑裝量差異能夠控制在±5%以內；而且溶出度可以提高到>90% ;本發明製備工藝簡單、生產成本低。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0027]圖1本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚樣品的X-射線粉末衍射圖。
[0028]圖2本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚樣品的差示掃描量熱法熱分析圖。
[0029]圖3本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚樣品的紅外吸收光譜圖。
[0030]圖4本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚樣品的拉曼光譜圖。
【具體實施方式】
[0031]下面通過【具體實施方式】對本發明作進一步說明，但只是用於幫助理解本發明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明，不對本發明構成任何限制。
[0032]實施例1本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚的製備
[0033]將對乙醯氨基酚IOOmg在600ml無水乙醇中加熱至62°C，攪拌至完全溶解，將得到的溶液過濾，向濾液中加入150ml石油醚和250ml80°C的水，攪拌下再加熱至80°C，然後冷卻至0°C，過濾得到晶體產物，用無水乙醇50ml洗滌，在30°C下真空乾燥，得到結晶形式的對乙醯氨基酚。
[0034]A.粉末衍射
[0035]採用BrukerDS高級X-射線衍射儀，配置Cu陽極的Θ / Θ幾何形式，初級和次級Soller狹縫，二級單色儀和閃爍檢測器，得到的圖譜如圖1，峰的位置如下:5.7°、7.7°、9.8°、10.3°、10.8°、11.3°、12.6°、13.5°、16.5°、18.4°、18.9°、19.9°、21.5°、22.3° ,24.8° ,26.8° ,27.3° ,28.5° ,30.7° ,33.6° ,39.2° ,41.3° ,52.2° ,56.6°。
[0036]B.差示掃描量熱法熱分析
[0037]差示掃描量熱法熱分析圖如圖2，在178°C~182°C具有一峰值。
[0038]C.紅外光譜 [0039]採用NiColet710FT-1R分光計，以2(^1解析度，得到該結晶形式的對乙醯氨基酚的礦油分散液的紅外吸收光譜。以IcnT1的間隔將數據數位化。得到的光譜見圖3所示。峰的位置如下:1750、1705、1636、1618、1571、1552、1513、1412、1359、1329、1317、1291、1261、1242、1220、1212、1204、I182、I171、I154、I126、II12、1097、1075、1056、1032、1016、966、937、918、906、861、842、821、809、791、764、746、711、668、652、640、620、609、565、544、521和503cm 1O
[0040]D.拉曼光譜
[0041]拉曼光譜在與NicoletMagna860傅立葉變換紅外光譜儀接口的拉曼附件上獲得。此附件採用1064mm的激發波長及約0.45W摻釹的釔鋁柘榴石(Ndd:YAG)雷射器功率。此光譜代表需要4CHT1解析度的64或128共加掃描。為進行分析，通過將一部分放入5mm直徑玻璃管中和將此管安置入光譜儀中而準備好樣品。在使用時用硫和環己烷校準光譜儀(的波長)。得到的光譜見圖4所示。峰的位置如下:3063、2923、1652、1603、1527、1475、1410、1397U367U240U159U034U002,823U14cm_1o
[0042]實施例2本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚的製備
[0043]將對乙醯氨基酹IOOmg在500ml無水乙醇中加熱至60°C,攪拌至完全溶解，將得到的溶液過濾，向濾液中加入100ml石油醚和200ml80°C的水，攪拌下再加熱至80°C，然後冷卻至3°C，過濾 得到晶體產物，用無水乙醇50ml洗滌，在30°C下真空乾燥，得到結晶形式的對乙醯氨基酚。
[0044]A.粉末衍射
[0045]採用BrukerDS高級X-射線衍射儀，配置Cu陽極的Θ / Θ幾何形式，初級和次級Soller狹縫，二級單色儀和閃爍檢測器，峰的位置如下:5.5°、7.9°、10.0°、10.5°、10.9° ,11.5° ,12.8° ,13.3° ,16.6° ,18.6° ,18.9° ,19.8° ,21.7° ,22.5° ,24.8°、26.7° ,27.5° ,28.7° ,30.9° ,33.8° ,39.0° ,41.5° ,52.4° ,56.8°。
[0046]B.差示掃描量熱法熱分析
[0047]差示掃描量熱法熱分析圖在178°C~182°C具有一峰值。
[0048]C.紅外光譜
[0049]採用NiColet710FT-1R分光計，以2cm—1解析度，得到該結晶形式的對乙醯氨基酚的礦油分散液的紅外吸收光譜。以IcnT1的間隔將數據數位化。峰的位置如下:1751、1707、
1635、1619、1572、1554、1515、1414、1358、1328、1319、1293、1262、1244、1222、1213、1205、1183、1173、1155、1125、1111、1095、1077、1054、1030、1017、967、936、919、908、862、843、822、808、792、763、744、713、667、654、642、621、608、566、546、522 和 504cm_1o
[0050]D.拉曼光譜
[0051]拉曼光譜在與NicoletMagna860傅立葉變換紅外光譜儀接口的拉曼附件上獲得。此附件採用1064mm的激發波長及約0.45W摻釹的釔鋁柘榴石(Ndd:YAG)雷射器功率。此光譜代表需要4CHT1解析度的64或128共加掃描。為進行分析，通過將一部分放入5mm直徑玻璃管中和將此管安置入光譜儀中而準備好樣品。在使用時用硫和環己烷校準光譜儀(的波長)O 峰的位置如下:3061、2924、1654、1602、1526、1473、1412、1395、1368、1242、1157、1036,1004,825U16cm_10
[0052]實施例3本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚的製備
[0053]將對乙醯氨基酹IOOmg在700ml無水乙醇中加熱至65°C,攪拌至完全溶解，將得到的溶液過濾，向濾液中加入200ml石油醚和300ml80°C的水，攪拌下再加熱至80°C，然後冷卻至5°C，過濾得到晶體產物，用無水乙醇50ml洗滌，在30°C下真空乾燥，得到結晶形式的對乙醯氨基酚。
[0054]A.粉末衍射
[0055]採用BrukerDS高級X-射線衍射儀，配置Cu陽極的Θ / Θ幾何形式，初級和次級Soller狹縫，二級單色儀和閃爍檢測器，峰的位置如下:5.9°、7.5°、9.9°、10.4°、
10.6° ,11.5° ,12.8° ,13.7° ,16.3° ,18.3° ,18.8° ,19.8° ,21.3° ,22.4° ,24.7°、26.9° ,27.4° ,28.6° ,30.9° ,33.8° ,39.4° ,41.5° ,52.4° ,56.4°。
[0056]B.差示掃描量熱法熱分析
[0057]差示掃描量熱法熱分析圖在178°C~182°C具有一峰值。
[0058]C.紅外光譜
[0059]採用NiColet710FT-1R分光計，以2(^1解析度，得到該結晶形式的對乙醯氨基酚的礦油分散液的紅外吸收光譜。以IcnT1的間隔將數據數位化。峰的位置如下:1749、1703、1638、1616、1572、1551、1514、1414、1358、1328、1318、1293、1263、1244、1221、1213、1205、1183、1172、1155、1127、1114、1099、1077、1058、1034、1018、968、935、917、908、862、843、
822、810、792、765、748、712、669、653、641、622、608、563、543、522 和 504cm_1o
[0060]D.拉曼光譜
[0061]拉曼光譜在與NicoletMagna860傅立葉變換紅外光譜儀接口的拉曼附件上獲得。此附件採用1064mm的激發波長及約0.45W摻釹的釔鋁柘榴石(Ndd:YAG)雷射器功率。此光譜代表需要4CHT1解析度的64或128共加掃描。為進行分析，通過將一部分放入5mm直徑玻璃管中和將此管安置入光譜儀中而準備好樣品。在使用時用硫和環己烷校準光譜儀(的波長)O 峰的位置如下:3065、2922、1651、1605、1529、1473、1410、1397、1366、1241、1159、1034U00U824U14cm_1o
[0062]試驗例I本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚的流動性比較
[0063]休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流動性越好。本試驗採用注入法(固定漏鬥法)測定實施例1-3製備的結晶形式的對乙醯氨基酚樣品和市售1-3樣品的休止角。將待測樣品倒入漏鬥，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成一個圓錐體，當物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角，測定結果見表1。
[0064]表1本發明所述結晶形式的對乙醯氨基酚的休止角測定結果
【權利要求】
1.一種複方氨酚烷胺製劑，其為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、鹽酸金剛燒胺50~150重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、咖啡因10~20重量份、人工牛黃5~15重量份以及其他輔料適量。
2.一種複方氨酚溴敏製劑，其為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚240~320重量份、馬來酸溴苯那敏2~8重量份、鹽酸溴已新6~10重量份、咖啡因20~40重量份、鹽酸去氧腎上腺素3~7重量份以及其他輔料適量。
3.一種複方氨酚那敏製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、咖啡因10~20重量份、人工牛黃5~15重量份以及其他輔料適量。
4.一種複方氨酚苯海拉明製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、咖啡因20~40重量份、鹽酸麻黃鹼15~30重量份、鹽酸苯海拉明10~15重量份及其他輔料適量。
5.一種複方氨酚腎素製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚200~300重量份、咖啡因20~40重量份、鹽酸去氧腎上腺素3~7重量份、馬來酸氯苯那敏I~3重量份、維生素B12~4重量份及其他輔料適量。
6.一種複方氨酚甲麻製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含 有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚11~11.5重量份、氫溴酸右美沙芬0.5~0.7重量份、馬來酸氯苯那敏0.09~0.1重量份、鹽酸甲基麻黃鹼0.9~I重量份、愈創木酹磺酸鉀2~3重量份、核黃素磷酸鈉0.03~0.04重量份、無水咖啡因.0.5~1.5重量份及其他輔料適量。
7.一種複方氨酚穿心蓮製劑，為用於成人或兒童的顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片劑或臨床上應用的其他劑型，其含有活性成分結晶形式的乙醯氨基酚10~12重量份、馬來酸氯苯鈉敏10~12重量份、穿心蓮10~12重量份、翠雲草10~12重量份、山芝麻10~12重量份、薄菏腦10~12重量份、石膏10~12重量份、咖啡因10~12重量份及其他輔料適量。
8.根據權利要求1至7任一權利要求所述的製劑，其特徵在於，所述結晶形式的對.乙醯氨基酚，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在反射角2 Θ為5.7±0.2°、.7.7±0.2 °、9.8±0.2 °、10.3±0.2 °、10.8±0.2 °、11.3±0.2 °、12.6±0.2 °、.13.5±0.2 °、16.5±0.2 °、18.4±0.2 °、18.9±0.2 °、19.9±0.2 °、21.5±0.2 °、.22.3±0.2 °、24.8±0.2 °、26.8±0.2 °、27.3±0.2 °、28.5±0.2 °、30.7±0.2 °、.33.6±0.2°、39.2±0.2°、41.3±0.2°、52.2±0.2°、56.6±0.2° 處有特徵峰；其差示掃描量熱法熱分析圖在178V~182°C具有一峰值；其紅外吸收光譜在1750±2、1705±2、.1636 ±2、1618 ±2、1571 ±2、1552 ±2、1513 ±2、1412 ±2、1359 ±2、1329 ±2、1317 ±2、.1291 ± 2、1261 ± 2、1242 ± 2、1220 ±2、1212 ± 2、1204± 2、1182 ±2、1171 ±2、1154 ±2、.1126±2、1112±2、1097±2、1075±2、1056±2、1032±2、1016±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2 和 503±201^ 處具有特徵峰；其拉曼光譜在 3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±201^ 具有特徵峰。
9.結晶形式的對乙醯氨基酚，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在反射角2 Θ 為 5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2°、12.6±0.2 °、13.5±0.2 °、16.5±0.2 °、18.4±0.2 °、18.9±0.2 °、19.9±0.2 °、21.5±0.2 °、22.3±0.2 °、24.8±0.2 °、26.8±0.2 °、27.3±0.2 °、28.5±0.2 °、30.7±0.2°、33.6±0.2°、39.2±0.2 °、41.3±0.2 °、52.2±0.2 °、56.6±0.2° 處有特徵峰；其差示掃描量熱法熱分析圖在178°C~182°C具有一峰值；其紅外吸收光譜在 1750 ±2、1705 ±2、1636 ±2、1618 ±2、1571 ±2、1552 ±2、1513 ±2、1412 ±2、1359 ±2、1329±2、1317±2、1291 ±2、1261 ±2、1242±2、1220±2、1212±2、1204±2、1182±2、1171 ±2、1154± 2、1126 ±2、1112 ±2、1097 ±2、1075 ±2、1056 ±2、1032 ±2、1016 ±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2 和 SOSiScnT1處具有特徵峰；其拉曼光譜在 3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±201^ 具有特徵峰。
10.一種製備根據權利要求9所述的結晶形式的對乙醯氨基酚的方法，其特徵在於，包括如下步驟: 將對乙醯氨基酚在無水乙醇中加熱至60~65°C，攪拌至完全溶解，將得到的溶液過濾，向濾液中加入石油醚和80°C的水，攪拌下再加熱至80°C，然後冷卻至0-5°C，過濾得到晶體產物，用無水乙醇 50ml洗滌，在30°C下真空乾燥，得到對乙醯氨基酚化合物；所述對乙醯氨基酚的重量g與無水乙醇的體積ml比為1:5~7 ;所述石油醚的體積ml與對乙醯氨基酚的重量g比為I~2:1 ;所述80°C的水的體積ml與對乙醯氨基酚的重量g比為2~3:1。
【文檔編號】A61K31/135GK103800375SQ201410085194
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年3月10日 優先權日:2014年3月10日
【發明者】劉廣橋 申請人:張春燕