一種頭孢孟多酯鈉的精製方法
2023-05-24 08:48:26 2
一種頭孢孟多酯鈉的精製方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種頭孢孟多酯鈉的加工方法，具體涉及一種頭孢孟多酯鈉的精製方 法。
【背景技術】
[0002]頭孢孟多酯鈉（Cefamandol Nafate)為第二代頭孢菌素類抗生素，最初由美國 ￡.1^117公司研製成功，化學名稱為：7-0-(2-甲醯氧苯乙醯胺）-3-[(1-甲基-111-四唑-5-基)巰甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。分子式為C^H^NsNaOf^，分子量為512.50，CAS號為： 30034-03-8,結構式如下：
[0004] 頭孢孟多酯鈉是一種殺菌作用較強的頭孢菌素，兼有第一代和第三代頭孢菌素的 優點，對大多數革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、梭狀芽孢桿菌具有強大的抗菌活性，特 別是對流感桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、雷極氏變形桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌及肺炎杆 菌等的作用比第一代頭孢菌素強。對各種感染性疾病療效顯著，具有耐酶、低毒、血藥濃度 高、組織分布廣、副作用小等特點。
[0005] 目前，臨床上使用的為注射用頭孢孟多酯鈉，由於其原料合成工藝以及藥物化學 結構對產品穩定性的影響，頭孢孟多酯鈉原料及製劑產品中常含有較多的頭孢孟多游離酸 和其他雜質，從而影響產品質量，造成製劑產品不澄清，濁度不合格，並且降低了製劑的穩 定性。
[0006] 美國專利US4351947和歐洲專利EP0432297提供了有效的製備頭孢孟多酯鈉的方 法，但目標產物純度不高，顏色差，影響了其製劑的質量。因此，很多科研單位和藥企開發了 各類針對頭孢孟多酯鈉提純和精製的方法。例如，中國專利CN201210126642.7公開了一種 精製頭孢孟多酯鈉的方法，包括將頭孢孟多酯鈉粗品於無鹽水、第一種有機溶劑和有機鈉 鹽混勻後，控制反應體系的pH值為5.5-7.5以及溫度為5-15°C，加入活性碳過濾，將所得濾 液與第二種有機溶劑混勻，析出晶體，得到所述頭孢孟多酯鈉。專利CN201310011433.2採用 混合有機溶劑作為不良溶劑，注射水作為良溶劑，得到顏色較好、純度較高的頭孢孟多酯鈉 產品，但收率較低。
[0007] 現有技術公開的純化方法，雖然在一定程度上能夠解決上述顏色和純度問題，但 仍然不能完全解決所述問題。因此，還需尋求更佳的方案來解決現有技術中的問題。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在於克服現有頭孢孟多酯鈉精製方法的不足，提供一種收率高、純 度高、顏色好的頭孢孟多酯鈉精製方法，通過本方法精製的頭孢孟多酯鈉產品顏色符合質 量要求，穩定性好，雜質含量低；同時，本發明的方法操作簡單，有利於工業化生產。
[0009]本發明提供了一種頭孢孟多酯鈉的精製方法，該方法包括以下步驟：
[0010] A、將聚乙烯吡略燒酮溶於低級醇與水的混合溶劑中，配成0.1-1 .Omol ? L-1的聚乙 烯吡咯烷酮溶液，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品，加熱至50-80°C，完全溶解後，加入活性碳， 攪拌10-30min後，趁熱過濾，得濾液，備用；
[0011] B、向步驟A的濾液中滴加15 %的異辛酸鈉，調節pH至6.0-7.0，得到頭孢孟多酯鈉 粗品溶液；
[0012] C、攪拌下，將丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲10-30min，繼續加入丙酮，在室溫下攪拌1-2h，析出大量固體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空幹 燥，得到頭孢孟多酯鈉精品；其中第二次加入丙酮的量為第一次的0.8-1.2倍。
[0013] 本領域技術人員可以使用常見的減壓過濾和乾燥操作對頭孢孟多酯鈉精品進行 處理，例如可以在40 °C -50 °C下進行真空乾燥等。
[0014] 由於頭孢孟多酯鈉原料極易吸潮而造成分裝困難，而其半合成原料粗品中含有少 量有機雜質、反應中間體等，臨床使用會引起藥物過敏等不良反應，而且原料粗品顏色較 深，穩定性不好。本發明對頭孢孟多酯鈉粗品加以精製，以降低雜質含量，提高藥物安全性， 減少不良反應。發明人發現，採用本申請的方法精製頭孢孟多酯鈉可以有效降低雜質含量， 產品顏色淺，穩定性好，同時收率高。
[0015] 根據本發明的精製方法，其中，所述低級醇可以為甲醇、乙醇或異丙醇，可以優選 為乙醇。
[0016] 根據本發明的精製方法，其中，步驟A所述低級醇選自：甲醇、乙醇、異丙醇;優先乙 醇;所述低級醇與水的體積比為:5:1-3:1;優選所述低級醇與水的體積比為4:1。
[0017]根據本發明的精製方法，其中步驟A中頭孢孟多酯鈉粗品用量與所述聚乙烯吡咯 烷酮溶液的質量體積比為1:3-1: 5。優選1: 4。
[0018] 根據本發明的精製方法，其中步驟C中所述超聲的功率為0.4-0.5kw;
[0019] 根據本發明的精製方法，其中步驟C中兩次丙酮用量體積總和為頭孢孟多酯鈉粗 品質量的6-8倍。
[0020] 根據本發明的精製方法，其特徵在於步驟A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液濃度為0.1_ 1 ? Omol ? L-1，優選0 ? 2-0 ? 4mol ? L-、
[0021] 本發明的頭孢孟多酯鈉的精製方法，具有如下有益效果：
[0022] 1、相對於頭孢孟多酯鈉粗品，採用本發明的精製方法而製備的頭孢孟多酯鈉具有 更低含量的頭孢孟多游離酸和更高的純度，並且顏色更淺。而本發明的產品在純度上可達 到99.9 %，並且收率高達90 %以上，穩定性好。
[0023] 2.本發明所提供的頭孢孟多酯鈉溶液澄明度好，同時產品質量穩定。經過加速和 長期穩定性試驗考察表明，本發明的頭孢孟多酯鈉在貯藏條件下放置長達2年，各項質量指 標均無明顯變化。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過具體的實施例進一步說明本發明，這些實施例僅是用於更詳細具體地說 明，而不應理解為用於以任何形式限制本發明。
[0025] 實施例1
[0026] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶於甲醇:水= 5:1的混合溶劑中，配成0.2mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液30ml，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至50°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌lOmin後，過濾，得濾液，備用； [0027] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0028] C、攪拌下，將30ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續加入丙酮30ml，在室溫下攪拌2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空幹 燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.19g(收率91.9 % )。
[0029] 檢測:色級為1號，HPLC純度為99.8%，頭孢孟多酯鈉游離物0.16%。
[0030] 實施例2
[0031] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶於乙醇:水= 4:1的混合溶劑中，配成0.3mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液40ml，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至80°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌30min後，過濾，得濾液，備用； [0032] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至7.0,得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0033] C、攪拌下，將40ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續加入丙酮40ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 乾燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.42g (收率94.2%)。
[0034] 檢測:色級小於1號，HPLC:純度為99.9%，頭孢孟多酯鈉游離物0.08%。
[0035] 實施例3
[0036] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶於異丙醇:水= 3:1的混合溶劑中，配成0.4mol ? I/1的聚乙 烯吡咯烷酮溶液50ml，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸 含量為5.5% )，加熱至65°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌30min後，過濾，得濾液，備用； [0037] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至6.8，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0038] C、攪拌下，將35ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 30min，繼續加入丙酮35ml，在室溫下攪拌2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空幹 燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.28g(92.8% )。
[0039] 檢測:色級為1號，HPLC純度為99.8%，頭孢孟多酯鈉游離物0.13%。
[0040] 實施例4
[00411 A、將聚乙烯吡咯烷酮溶於乙醇:水= 4:1的混合溶劑中，配成0.3mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液30ml，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至75°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌30min後，過濾，得濾液，備用； [0042] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0043] C、攪拌下，將40ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 15min，繼續加入丙酮40ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 乾燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.41 g(94.1 % )。
[0044] 檢測:色級小於1號，HPLC純度為99.9%，頭孢孟多酯鈉游離物0.07 %。
[0045] 實施例5
[0046] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶於甲醇:水= 4:1的混合溶劑中，配成0.4mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液40ml，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至80°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌30min後，過濾，得濾液，備用； [0047] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0048] C、攪拌下，將35ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續加入丙酮36ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 乾燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.33g(93.3% )。
[0049] 檢測:色級小於2號，HPLC純度為99.86%，頭孢孟多酯鈉游離物0.12%。
[0050] 對比例1:
[0051 ] A、按甲醇:水=5:1配製混合溶劑30ml，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多 酯鈉含量為89%，游離酸含量為5.5% )，加熱至50°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌lOmin 後，過濾，得濾液，備用；
[0052] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0053] C、攪拌下，將30ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續加入丙酮30ml，在室溫下攪拌2h，析出晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空乾燥， 得頭孢孟多酯鈉精品8.5g(收率85% )。
[0054] 檢測:色級為〈3號，HPLC純度為96.8%。
[0055] 對比例2:
[0056] A、按乙醇:水=4:1配製混合溶劑40ml，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品1 Og (頭孢孟多 酯鈉含量為89 %，游離酸含量為5.5 % )，加熱至80°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌30min 後，過濾，得濾液，備用；
[0057] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至7.0,得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0058] C、攪拌下，將40ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續加入丙酮40ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 乾燥，得頭孢孟多酯鈉精品8.62g (收率86.2%)。
[0059] 檢測:色級為3號，HPLC:純度為96 ? 9%。
[0060]從上述對比例與本申請的比較可以看出，加入聚乙烯吡咯烷酮出乎預料地提高了 頭孢孟多酯鈉的純度和收率。
[0061] 試驗例1
[0062] 本試驗例用於說明採用本發明精製方法獲得的頭孢孟多酯鈉精品的穩定性。
[0063] 取實施例2製得的三批樣品，按照藥物穩定性試驗指導原則分別進行加速和長期 穩定性試驗，試驗結果分別見表1、表2。
[0064]表1加速穩定性試驗結果數據
[0066]表2長期穩定性試驗結果數據
[0068]以上數據表明，通過加速6個月及長期24個月的穩定性試驗，本發明的頭孢孟多酯 鈉顏色、有關物質和純度，澄明度均未發生明顯的變化，因此通過本發明的精製方法製備的 頭孢孟多酯鈉產品質量穩定性好。
[0069] 試驗例2:
[0070]按實施例2的方法進行下列實驗，除乙醇與水的比例或聚乙烯吡咯烷酮濃度不同， 其它操作均相同，結果如表3、表4:
[0071 ]表3,不同的低級醇與水的比例對收率和純度的影響
[0073]表4,不同聚乙烯吡咯烷酮濃度對收率和純度的影響
[0075]從上述表3、表4可以看出，本申請對於乙醇與水的比例以及聚乙烯吡咯烷酮濃度 的選擇有效的提高了頭孢孟多酯鈉的收率和純度。
[0076]儘管本發明已進行了一定程度的描述，明顯地，在不脫離本發明的精神和範圍的 條件下，可進行各個條件的適當變化。可以理解，本發明不限於所述實施方案，而歸於權利 要求的範圍，其包括所述每個因素的等同替換。
【主權項】
1. 一種頭孢孟多酯鈉的精製方法，其特徵在於包括下列步驟： A、 將聚乙烯吡咯烷酮溶於低級醇與水的混合溶劑中，配成0.1-1 .Omol · Γ1的聚乙烯吡 咯烷酮溶液，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品，加熱至50-80°C，完全溶解後，加入活性碳，攪拌 10-30min後，過濾，得濾液，備用； B、 向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至6.0-7.0,得到頭孢孟多酯鈉粗品溶 液； C、 攪拌下，將丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲10-30min，繼 續加入丙酮，在室溫下攪拌l_2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空乾燥，得頭孢 孟多酯鈉精品；其中第二次加入丙酮的量為第一次用量的0.8-1.2倍。2. 根據權利要求1的精製方法，其特徵在於步驟A所述低級醇選自：甲醇、乙醇、異丙醇； 所述低級醇與水的體積比為:5:1-3:1;。3. 根據權利要求1或2的精製方法，其特徵在於:步驟A中頭孢孟多酯鈉粗品用量與所述 聚乙烯吡咯烷酮溶液的質量體積比為1:3-1: 5。4. 根據權利要求1-3的精製方法，其特徵在於:步驟C中所述超聲的功率為0.4-0.5kw; 兩次丙酮用量體積總和為頭孢孟多酯鈉粗品質量的6-8倍。5. 根據權利要求1-4的精製方法，其特徵在於步驟A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液濃度為 0.2-0.4mol · L-、
【專利摘要】本發明提供了一種頭孢孟多酯鈉的精製方法，包括如下步驟：A、將聚乙烯吡咯烷酮溶於低級醇與水的混合溶劑中，配成0.1?1.0mol·L?1的聚乙烯吡咯烷酮溶液，然後加入頭孢孟多酯鈉粗品，加熱至50?80℃，完全溶解後，加入活性碳，攪拌10?30min後，過濾，得濾液，備用；B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調節pH至6.0?7.0，得到頭孢孟多酯鈉粗品溶液；C、攪拌下，將丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲10?30min，繼續加入丙酮，在室溫下攪拌1?2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空乾燥，得頭孢孟多酯鈉精品；其中第二次加入丙酮的量為第一次的0.8?1.2倍。本申請的精製方法具有收率和純度高的優點，並且產品穩定性好、顏色淺。
【IPC分類】C07D501/36, C07D501/12
【公開號】CN105713012
【申請號】CN201610087754
【發明人】顧偉
【申請人】顧偉