3－甲氨基哌啶及其鹽的製備方法

2023-05-24 08:33:51

專利名稱：3－甲氨基哌啶及其鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及如式(I)所示化合物3-甲氨基哌啶及其鹽的製備方法。
背景技術巴洛沙星(Balofloxacin)系由日本中外製藥株式會社與韓國Choongwae公司共同開發的氟喹諾酮類抗菌藥，於2002年末首次在韓國上市，藥用為二水合物[藥學進展，2003，27(3)190-193]。本品對耐甲氧西林金葡菌等G+菌的體外活性明顯優於環丙沙星(Ciprofloxacin)或氧氟沙星(Ofloxacin)，與託氟沙星(Tosufloxacin)和司帕沙星(Sparfloxacin)類似[Nippon Kagaku Ryoho Gakkai Zasshi，1995，43(S-5)1-9]，且光毒性低[AntimicrobAgents Chemother，1993，37(10)2217-2223]，臨床用於治療由細菌引起的各系統感染。3-甲氨基哌啶是合成巴洛沙星的關鍵中間體，有關3-甲氨基哌啶的合成方法文獻檢索到2004年11月份，發現中國醫學科學院、中國協和醫科大學醫藥生物技術研究所的研究人員對3-甲氨基哌啶的合成進行了報導[中國醫藥工業雜誌，2004，35(7)385-388]，他們以γ-丁內酯為起始原料經八步反應得到產品，總收率11.5％，其間使用了貴金屬催化劑PtO2，成本很高。

發明內容
本發明的目的是提供一種製備3-甲氨基哌啶及其鹽的簡易合成方法。該方法合成路線短，原料價廉易得，適宜工業化生產。
本發明的目的可以通過以下措施來達到3-甲氨基哌啶的合成路線如下 其中，R1為(C1～C2)烷基，R2為(C1～C3)烷基，R3為(C2～C5)烷基，M為金屬Na或金屬K。
具體操作步驟為
(1)以3-氨基吡啶為起始原料，和原甲酸酯類試劑反應，得到式II化合物 (2)式II化合物在醇溶液中，用硼氫化物還原得到式III化合物 (3)式III化合物在金屬鈉-醇體系中還原製得式I化合物(4)式I化合物和各種酸反應得到式I化合物的各種鹽。
得到式II化合物的反應中，原甲酸酯類試劑為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯。優選原甲酸三乙酯。
得到式II化合物的反應中，3-氨基吡啶與原甲酸酯的摩爾比範圍為1∶1.5～10。優選為1∶4～7。
得到式II化合物的反應中，反應在回流下進行。
得到式III化合物的反應中，醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇。優選為乙醇。
得到式III化合物的反應中，硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀。優選硼氫化鉀。
得到式I化合物的反應中，醇類溶劑為乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、異戊醇。優選正丁醇。
得到式I化合物的反應中，原料和醇的體積比範圍為1∶10～40。優選為1∶20～30。
得到式I化合物的反應中，所使用的還原劑為金屬鈉。
向三甲氨基哌啶的醇溶液中通乾燥氯化氫或者向三甲氨基哌啶水溶液中滴加3mol/l鹽酸水溶液，經處理得到三甲氨基哌啶雙鹽酸鹽。三甲氨基哌啶和其他各種酸結合得到各種鹽，如雙鹽酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽。
本發明的優點如下為了降低巴洛沙星原料藥的生產成本，使其成為價格上可接受的藥物，申請人對3-甲氨基哌啶的合成進行了研究，提出了新的合成路線。本發明大大縮短了反應步驟，路線中所用的原料及試劑均價廉易得，顯著降低了3-甲氨基哌啶的生產成本，簡化了工藝操作。


圖1是本發明的核磁共振譜圖。
圖2是本發明的質譜圖。
具體實施例方式
實施例1在250ml三口燒瓶中，加18.8g(0.2mol)3-氨基吡啶、220ml(2mol)原甲酸三甲酯，攪拌回流10h。反應結束後，減壓蒸除溶劑。殘餘物減壓分餾，收集58～60℃/100Pa餾分，得式II化合物(R1為甲基)無色液體20.4g(0.15mol)，收率75％。TLC法跟蹤反應進程，展開劑為乙酸乙酯，在254nm螢光燈下觀察，產物斑點Rf＝0.8。
實施例2在250ml三口燒瓶中，加入18.8g(0.2mol)3-氨基吡啶、160ml(1.22mol)原甲酸三乙酯，攪拌回流5h。反應結束後，減壓蒸除溶劑。殘餘物減壓分餾，收集60～62℃/100Pa餾分，得式II化合物(R1為乙基)無色液體25.5g(0.17mol)，收率85％。TLC法跟蹤反應進程，展開劑為乙酸乙酯，在254nm螢光燈下觀察，產物斑點Rt＝0.8。
實施例3在250ml三口燒瓶中，加入18.8g(0.2mol)3-氨基吡啶、40ml(0.3mol)原甲酸三乙酯，攪拌回流6h。反應結束後，減壓蒸除溶劑。殘餘物減壓分餾，收集60～62℃/100Pa餾分，得式II化合物(R1為乙基)無色液體18g，收率60％。
實施例4取式II化合物(R1為乙基)50g(0.33mol)加入500ml三口燒瓶中，再向其中加入300ml無水乙醇，冰水冷卻至0℃，攪拌下分次少量加入15g硼氫化鈉，再緩慢升至室溫，半小時後緩慢升溫至回流。繼續反應3h。反應結束後，減壓蒸除溶劑。殘餘物溶於300ml水中，用1000ml乙醚分兩次萃取，合併萃取相，無水硫酸鎂乾燥。回收溶劑，殘餘物減壓分餾，收集80～82℃/100Pa餾分，得3-甲氨基吡啶無色液體28.8g(0.27mol)。TLC法跟蹤反應進程，展開劑為乙酸乙酯，在254nm螢光燈下觀察，產物斑點Rf＝0.5。收率80％。
實施例5取式II化合物(R1為乙基)50g(0.33mol)加入500ml三口燒瓶中，再向其中加入300ml無水乙醇，攪拌下分次少量加入20g硼氫化鉀，升溫至回流。繼續反應3h。反應結束後，減壓蒸除溶劑。殘餘物溶於300ml水中，用1000ml乙醚分兩次萃取，合併萃取相，無水硫酸鎂乾燥。回收溶劑，殘餘物減壓分餾，收集80～82℃/100Pa餾分，得3-甲氨基吡啶無色液體29g(0.27mol)。收率80％。
實施例6取式II化合物(R1為乙基)50g(0.33mol)加入500ml三口燒瓶中，再向其中加入300ml異丙醇，攪拌下分次少量加入20g硼氫化鈉，升溫至回流。繼續反應5h。反應結束後，減壓蒸除溶劑。殘餘物溶於300ml水中，用1000ml乙醚分兩次萃取，合併萃取相，無水硫酸鎂乾燥。回收溶劑，殘餘物減壓分餾，收集80～82℃/100Pa餾分，得3-甲氨基吡啶無色液體20g(0.185mol)。收率55.6％。
實施例7在100ml三口燒瓶中，加入1g(9.26mmol)3-甲氨基吡啶和25ml正丁醇，攪拌，升溫至回流。分次少量加入2g(87.0mmol)金屬鈉絲。TLC分析原料反應結束後，冷卻至室溫，加入2ml水。減壓蒸乾，30ml三氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥。通乾燥氯化氫氣體，析出的固體在乙醇-乙醚重結晶，得白色粉未狀固體3-甲氨基哌啶雙鹽酸鹽650mg(3.48mmol)，收率37.6％。熔點191～193℃。1HNMR(甲醇)d1.74～2.35(4H，m，4，5-H)，2.80(3H，s，CH3)，3.05～3.78(5H，m，2，3，6-H)，4.87(2H，s，NH)。MS(m/z)114(M+)。純度99.7％(GC法)。展開劑3ml甲醇加3滴氨水，產物斑點Rf＝0.3。核磁共振譜及質譜見附圖1，2。
實施例8在100ml三口燒瓶中，加入1g(9.26mmol)3-甲氨基吡啶和40ml異戊醇，攪拌，升溫至120℃。分次少量加入2g(87.0mmol)金屬鈉絲。TLC分析原料反應結束後，冷卻至室溫，加入2ml水。減壓蒸乾，30ml三氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥。通乾燥氯化氫氣體，析出的固體在乙醇-乙醚重結晶，得白色粉未狀固體3-甲氨基哌啶雙鹽酸鹽670mg(3.58mmol)，收率38.7％。
實施例9
在100ml三口燒瓶中，加入1g(9.26mmol)3-甲氨基吡啶和10ml乙醇，攪拌，升溫至120℃，分次少量加入2g(87.0mmol)金屬鈉絲。TLC分析原料反應結束後，冷卻至室溫，加入2ml水。減壓蒸乾，30ml三氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥。減壓回收溶劑，所得油狀物在乙醇-乙醚中重結晶得白色固體300mg(2.63mmol)，收率28.4％。熔點188～190℃。展開劑3ml甲醇加3滴氨水，產物斑點Rf＝0.3。
權利要求
1.製備下述式I化合物及其鹽的方法 其特徵在於，化學式I的製備方法，包括以下步驟(1)以3-氨基吡啶為起始原料，和原甲酸酯類試劑反應，得到式II化合物 其中，R1為(C1～C2)烷基；(2)式II化合物在醇溶液中，用硼氫化物還原得到式III化合物 (3)式III化合物在金屬鈉-醇體系中還原製得式I化合物(4)式I化合物和各種酸反應得到式I化合物的各種鹽；合成路線如下 其中，R2為(C1～C3)烷基，R3為(C2～C5)烷基，M為金屬Na或金屬K。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於得到式II化合物的反應中，原甲酸酯類試劑為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於得到式II化合物的反應中，原甲酸酯類試劑為原甲酸三乙酯。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於得到式II化合物的反應中，3-氨基吡啶與原甲酸酯的摩爾比範圍為1∶1.5～10。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於得到式II化合物的反應中，3-氨基吡啶與原甲酸酯的摩爾比範圍為1∶4～7。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於得到式III化合物的反應中，醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於得到式III化合物的反應中，醇類溶劑為乙醇。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於得到式III化合物的反應中，硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於得到式III化合物的反應中，硼氫化物為硼氫化鉀。
10.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於得到式I化合物的反應中，醇類試劑為乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇或異戊醇。
11.根據權利要求10所述的製備方法，其特徵在於得到式I化合物的反應中，醇類試劑為正丁醇。
12.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於得到式I化合物的反應中，原料和醇的體積比範圍為1∶10～40。
13.根據權利要求12所述的製備方法，其特徵在於原料和醇的體積比範圍為1∶20～30。
14.根據權利要求1的製備方法，它包括式I化合物的雙鹽酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽。
15.根據權利要求14的製備方法，它包括式I化合物的雙鹽酸鹽。
全文摘要
本發明涉及3－甲氨基哌啶(I)及其鹽的製備方法。其特徵在於以3－氨基吡啶為起始原料通過甲基化反應製得3－甲氨基吡啶，3－甲氨基吡啶在金屬鈉－醇體系中還原得到3－甲氨基哌啶。3－甲氨基哌啶再和各種酸結合得到其鹽。
文檔編號C07D211/00GK1660809SQ20041006596
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月29日 優先權日2004年12月29日
發明者劉飛, 高勇, 張喜全, 艾建國 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司