d‑薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其應用和製備方法與流程

2023-05-24 20:10:01 1

本發明涉及一種衍生物及其衍生物的應用和製備方法，尤其是一種d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其應用和製備方法。
背景技術：
：司來吉蘭或硝酸異山梨經皮給藥系統（transdermaldrugdeliverysystems,TDDS）是藥物經過皮膚吸收，進入體循環而產生療效的一類新製劑。TDDS一經出現，就以其持久、恆定和可控的血藥濃度，避免肝首過效應，給藥方便，患者依從性高等優點倍受醫藥界的關注。皮膚是防止外界物質進入體內和體內水分散失的天然屏障。皮膚由表皮、真皮和皮下組織構成，其中表皮又可分為角質層和活性表皮，角質層是藥物經皮吸收的主要屏障。大部分藥物經皮給藥後，透過速率遠遠達不到治療要求，因此，為了使更多的藥物開發成TDDS，尋找增加藥物透過量的方法是TDDS研究的當務之急。應用促透劑的化學促透法是最古老的方法，但它卻是最簡單、安全、廉價和實用的方法。萜類促透劑大多來源於天然產物（揮髮油），具有促透活性強，毒性低，刺激性小，對親水性和親脂性藥物均有促透作用等優點。但包括d-薄荷醇在內的萜類化合物的揮發性，會給經皮吸收製劑的生產及貯存帶來障礙。由於它易揮發而會造成在製劑中的含量不穩定，而且導致批次間的重現性也較差。常用的萜類促透劑如l-薄荷醇、α-萜品醇、d-薄荷醇等，l-薄荷醇申請者已對其進行了結構改造，製備了17種衍生物，並從中篩選出了較l-薄荷醇低毒、高效、不揮發的促透劑（LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.TransdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingO-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.EurJPharmBiopharm,2008,69:199–213；LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.EffectofO-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.IntJPharm,2008,352:92–103），並申請了專利（專利證書號：ZL200710158246.1）。號專利公開了C5-C30的薄荷醇直鏈或支鏈脂肪酸等化合物的合成方法，但根據其敘述及專利說明書中的結構式，其所用的薄荷醇為l-薄荷醇，而本專利所涉及的為d-薄荷醇的脂肪酸酯衍生物，不是同一類物質；此外，專利CN1651397B號內容中對於透皮吸收性能的評價方法為：取備用皮膚，用棉花吸乾表面水分，在整個大鼠皮膚表面塗上薄荷醇酯，而後在供給池中放入吲哚美辛溶液，而後測定接受池一側的藥物濃度。該方法的缺點是：（1）沒有製備任何含有薄荷醇的經皮給藥製劑，採用溶液系統篩選在篩選科學性上不足；（2）所選取的模型藥物單一，沒有考慮到不同性質藥物對促透劑的選擇性。本專利，採用多種模型藥物，包括：氟比洛芬、西酞普蘭、美託洛爾、氨氯地平的消旋體及對映體，並全面評價了d-薄荷醇酯在貼劑中對上述藥物的促透作用。α-萜品醇是一種對人體有益的揮髮油類物質，同時它還能促進（+）-西酞普蘭（SMohammadi-Samani,AJamshidzadeh,HMontaseri,MRangbar-Zahedani,RKianrad.Theeffectsofsomepermeabilityenhancersonthepercutaneousabsorptionoflidocaine.PakJPharmSci,2010,23:83–88.）、薑黃素（JYFang,CFHung,HCChiu,JJWang,TFChan.Efficacyandirritancyofenhancersonthein-vitroandin-vivopercutaneousabsorptionofcurcumin.JPharmPharmacol,2003,55:593-601）、雌二醇（DMonti,PChetoni,SBurgalassi,MNajarro,MFSaettone,BoldriniE.Effectofdifferentterpene-containingessentialoilsonpermeationofestradiolthroughhairlessmouseskin.IntJPharm,2002,26:237:209-214）等多種藥物的經皮吸收，也是一種較為常見的天然促透劑，本申請者已對其進行了結構改造，製備了11種衍生物，並從中篩選出了較α-萜品醇低毒、高效、不揮發的促透劑，並申請了專利（專利證書號：ZL201510006421.X）。近年來，有研究表明d-薄荷醇對多種藥物也具有顯著的經皮促透作用（榮毅，俞文英，郭霞，等．芳樟醇對十八甲基炔諾酮經皮滲透對映體選擇性的影響．藥學學報,2014,49:1175-1180；俞文英，榮毅，郭霞，等．萜烯類手性促進劑對氟比洛芬經皮滲透對映體選擇性的影響．中國醫院藥學雜誌,網絡出版時間，2015-02-06.）。本發明人合成了一系列d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物，並對其促透活性進行了深入系統研，篩選出了高促透活性、低刺激性的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物。手性對映體的存在是自然界的普遍現象。目前國際上常用的1327種化學合成藥物中有528種為手性藥物，但作為單一對映體的藥物僅為61種，其餘467種仍以消旋體形式給藥。2000年手性藥物製劑世界市場銷售額為達1330億美元，2014年已突破2500億美元，這些數字充分體現出手性藥物的開發正展現著誘人的前景，但令人遺憾的是手性拆分後作為單一對映體給藥的TDDS製劑現今在國內外還尚未有產品上市。目前，儘管研究者對手性藥物對映體間、對映體與消旋體間的藥理學、藥動學和毒理學存在的差異早已熟知，然而對手性藥物經皮膚吸收、代謝存在立體選擇性及選擇性透過的機制卻認識不多。如果手性藥物的藥效主要依賴於單個對映體時，經皮給藥存在立體選擇性滲透就會顯著影響藥物的藥效和毒性，最為重要的是採用高效的手性對映體且以適宜的方法透過給藥可以顯著減少給藥劑量，從而減小經皮製劑中促透劑的用量，提高患者的順應性的同時減小了機體不必要的代謝負擔。因此，在手性藥物TDDS的研製過程中非常有必要研究手性促透劑的使用是否能改善皮膚滲透的立體選擇性。本發明人目前完成的以(+)-d-薄荷醇脂肪酸酯為促透劑，氨氯地平、美託洛爾、氟比洛芬的消旋體及對映體為模型藥物，大鼠腹部皮膚體外篩選實驗結果表明，所合成的d-薄荷醇脂肪酸酯的手性結構對不同藥物手性對映體的透過有顯著影響，這一結果進一步提示研究者同為手性結構的促透劑和藥物在經皮滲透過程中存在立體選擇作用。所以，開發d-薄荷醇脂肪酸酯手性促透劑，可為手性藥物及促透劑光學異構體的選擇提供理論依據與技術支持，具有重要的應用意義。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種具有促透活性的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物及在經皮給藥製劑中的應用。本發明採用如下技術方案：一種d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物，該衍生物的結構通式如下：NO.RNO.R1(CH2)2CH35(CH2)8CH32(CH2)4CH36(CH2)10CH33(CH2)5CH37(CH2)16CH34(CH2)8CH38(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3製備衍生物的優選方安案是：d-薄荷醇為天然或合成（+）-d-薄荷醇；脂肪酸包括飽和直連脂肪酸及不飽和直連脂肪酸；飽和脂肪酸為C4～C18的直鏈脂肪酸或R＝C3～C17，不飽和脂肪酸的R為：(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3。所述的飽和脂肪酸包括丁酸、己酸、庚酸、癸酸、十二酸、十四酸和十八酸；所述的不飽和脂肪酸為油酸。薄荷醇脂肪酸酯衍生物的應用採用的技術方案是：採用d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物作為經皮吸收促透劑應用，製備經皮給藥製劑，提高藥物的經皮吸收，增加藥物的累積透過量。作為促透劑應用的優選方案是：經皮給藥製劑分別是：貼劑、巴布劑、乳膠劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、搽劑或噴霧劑類外用製劑。藥物成分為：（±）-氟比洛芬、（+）-氟比洛芬、（-）-氟比洛芬、（±）-美託洛爾、（-）-美託洛爾、（±）-西酞普蘭、（+）-西酞普蘭、（±）-氨氯地平、（-）-氨氯地平。壓敏膠是矽酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠或聚異丁烯壓敏膠。貼劑是通過如下方法製備的：將壓敏膠中加入（±）-氟比洛芬後，攪拌直至藥物完全溶於壓敏膠溶液；之後，加入吸收促透劑（d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物或其它常規促透劑）及甘油、乙酸乙脂和羥丙基纖維素，繼續攪拌，直至形成均一溶液；隨後，採用實驗用塗布機轉移塗布於防粘層上，經30℃～100℃乾燥後，複合背襯無紡布，衝切成7×7cm2大小，即得（±）-氟比洛芬貼劑。所述的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的有效用量為0.5%-20%（w/w），最佳用量為3%-10%（w/w）。薄荷醇脂肪酸酯衍生物的製備方法，所採用的技術方案是：該d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物通過製備脂肪醯氯後與d-薄荷醇進行反應，所用的溶劑為除去水的低毒有機溶劑。本發明所涉及到的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物製備方法如下：收集不同化學結構的脂肪酸，按照如下所示的合成路線，合成d-薄荷醇酯類衍生物。化合物1-8，均採如下用路線合成；本發明所合成的上述8種d-薄荷醇衍生物可作為經皮吸收促透劑應用，製備經皮給藥製劑（貼劑、巴布劑、乳膠劑、乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、搽劑、噴霧劑等），也可利用衍生物的低揮發性作為d-薄荷醇替代品而用於含有d-薄荷醇的外用製劑中。本發明所述的化合物可應用於經皮給藥製劑中，增強藥物的透過能力，也可作為香料，掩蓋製劑的不良氣味，有廣泛的潛在應用前景。製備方法適合於工業化生產，安全，易於保存。附圖說明圖1為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（±）-氟比洛芬的透皮吸收累積透過量圖。圖2為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（+）-氟比洛芬的透皮吸收累積透過量圖。圖3為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（-）-氟比洛芬的透皮吸收累積透過量圖。圖4為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（±）-美託洛爾的透皮吸收累積透過量圖。圖5為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（-）-美託洛爾的透皮吸收累積透過量圖。圖6為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（±）-西酞普蘭的透皮吸收累積透過量圖。圖7為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（+）-西酞普蘭的透皮吸收累積透過量圖。圖8為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（±）-氨氯地平的透皮吸收累積透過量圖。圖9為：應用於貼劑中d-薄荷醇脂肪酸酯促進（-）-氨氯地平的透皮吸收累積透過量圖。具體實施方式下面結合實例對本發明做進一步的詳細描述：實施例1：取丁酸17.6g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於60℃反應3小時，加入含有15.1g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體20.91g，率為：92.4%。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:227.3[M+1]+;1HNMR(400MHz,Chloroform-d)：δ4.68(td,J=10.9,4.4Hz,1H),3.49(s,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),1.99(d,J=12.0Hz,1H),1.87(pd,J=7.0,2.7Hz,1H),1.74–1.56(m,4H),1.57–1.38(m,1H),1.14–0.99(m,1H),1.03–0.78(m,9H),0.76(d,J=6.9Hz,3H)。實施例2：取己酸23.2g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於60℃反應3小時，加入含有15.1g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體23.94g，產率為：93.4%。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:255.4[M+1]+;1HNMR(400MHz,Chloroform-d)：δ4.68(td,J=10.9,4.4Hz,1H),3.49(s,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),1.99(d,J=12.0Hz,1H),1.87(pd,J=7.0,2.7Hz,1H),1.74–1.56(m,4H),1.57–1.38(m,1H),1.14–0.99(m,1H),1.03–0.78(m,11H),0.76(d,J=6.9Hz,3H)。實施例3：取庚酸26g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於60℃反應3小時，加入含有15.3g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體24.41g，產率為：91%。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:269.4[M+1]+;1HNMR(400MHz,Chloroform-d)：δ4.68(td,J=10.9,4.4Hz,1H),3.49(s,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),1.99(d,J=12.0Hz,1H),1.87(pd,J=7.0,2.7Hz,1H),1.74–.56(m,4H),1.57–1.38(m,1H),1.14–0.99(m,1H),1.03–0.78(m,13H),0.76(d,J=6.9Hz,3H)。實施例4：取癸酸34.4g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於60℃反應3小時，加入含有15.1g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體30.83g，產率為：93.5％。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:311.5[M+1]+;1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ4.68(td,J=10.9,4.5Hz,2H),2.28(t,J=7.4Hz,4H),1.99(d,J=11.7Hz,2H),1.88(pd,J=7.0,2.6Hz,2H),1.66(ddd,J=22.0,11.8,5.6Hz,9H),1.55–1.42(m,2H),1.44–1.32(m,1H),1.14–1.01(m,2H),1.04–0.92(m,2H),0.94–0.80(m,22H),0.76(d,J=6.8Hz,6H).實施例5：取十二酸40g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於70℃反應3小時，加入含有15.1g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體30.62g，產率為：90.5％。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:339.5[M+1]+;1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.68(td,J=10.9,4.4Hz,1H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),1.99(dd,J=12.0,4.4Hz,1H),1.87(dtq,J=13.2,8.8,6.2,4.5Hz,1H),1.73–1.56(m,4H),1.49(dddt,J=12.2,9.5,6.4,3.2Hz,1H),1.43–1.31(m,1H),1.14–0.99(m,1H),1.03–0.79(m,12H),0.76(d,J=6.8Hz,3H).實施例6：取十四酸45.6g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於70℃反應3小時，加入含有15.1g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體32.6g，產率為：89％。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:367.5[M+1]+,1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.68(td,J=10.9,4.4Hz,1H),3.49(s,6H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),2.04–1.93(m,1H),1.87(ddt,J=11.6,7.2,4.4Hz,1H),1.74–1.56(m,3H),1.34(s,2H),1.10–0.80(m,12H),0.76(d,J=7.0Hz,3H).實施例7：取十八酸56.8g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於70℃反應3小時，加入含有15.1g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得白色固體35.9g，產率為：85％。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:423.6[M+1]+;1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.69(td,J=10.8,4.3Hz,1H),2.28(t,J=7.4Hz,2H),1.99(dd,J=12.2,4.2Hz,1H),1.88(pd,J=7.1,2.6Hz,1H),1.74–1.56(m,4H),1.56–1.38(m,1H),1.32(d,J=11.4Hz,2H),1.29(s,10H),1.10–0.92(m,2H),0.94–0.83(m,11H),0.76(d,J=6.9Hz,3H).實施例8：取油酸56.4g（0.2mol），加入氯化亞碸17.85g(0.15mol)，混勻後於70℃反應3小時，加入含有15.1g(0.1mol)d-薄荷醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續反應3小時，反應液用NaOH溶液調至pH為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥過夜，蒸去溶劑，柱層析（矽膠為200～300目），乙石油醚和乙酸乙酯（15：1體積比）為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得微黃色液體36.14g，產率為：84％。產物的1HNMR和MS數據如下：ESI-MSm/z:421.6[M+1]+;1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.41–5.31(m,1H),4.68(td,J=10.9,4.2Hz,1H),3.49(d,J=4.1Hz,1H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),2.16–1.94(m,4H),1.86(qd,J=7.0,2.9Hz,1H),1.73–1.56(m,4H),1.49(dtq,J=12.2,5.8,3.0Hz,1H),1.32(s,2H),1.26(s,2H),1.13–0.98(m,1H),1.03–0.92(m,1H),0.89(dt,J=11.0,5.4Hz,11H),0.76(dd,J=7.0,2.5Hz,3H).實施例9：在貼劑中d-薄荷醇衍生物促進（±）-氟比洛芬的透皮吸收皮膚的製備：取體重180g～220g的雄性大鼠，腹腔注射1ml25％的烏拉坦溶液麻醉，剪去腹部毛，處死，取下脫毛皮膚，剝離皮下粘連組織，選完整皮膚用生理鹽水衝洗3次，－20℃冰箱短期保存，備用。貼劑的製備：在30ml樣品瓶中，裝入丙烯酸酯壓敏膠。在添加（±）-氟比洛芬後，在300rpm下攪拌直至藥物成分完全溶於壓敏膠溶液。之後加入吸收促透劑及其他成分（如下表所示），繼續攪拌，直至形成均一溶液。隨後，採用實驗用塗布機轉移塗布於防粘層上，經30℃～100℃乾燥後，複合背襯無紡布，衝切成7×7cm2大小，即得（±）-氟比洛芬貼劑。方法：經皮吸收試驗採用水平式雙室擴散池，將製備好的（±）-氟比洛芬貼劑貼敷於處理好的皮膚角質層一側，以pH7.4的磷酸鹽緩衝溶液為接收液，用HPLC測定接收池中藥物量，計算累積透過量和透過流通量。其中（±）-氟比洛芬貼劑中促透劑的濃度為（0或5％d-薄荷醇或與5％d-薄荷醇等摩爾濃度）。實施例10：除用（+）-氟比洛芬代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。實施例11：除用（-）-氟比洛芬代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。實施例12：除用（±）-美託洛爾代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。實施例13：除用（-）-美託洛爾代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。實施例14：除用（±）-西酞普蘭代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。實施例15：除用（+）-西酞普蘭代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。實施例16：除用（±）-氨氯地平代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。實施例17：除用（-）-氨氯地平代替（±）-氟比洛芬外，用與實施例9同樣的方法。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp