阿扎胞苷凍乾粉針製劑及其製備方法

2023-05-24 11:41:41 1

專利名稱：：阿扎胞苷凍乾粉針製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療骨髓增生異常症候群(MDS)的藥品阿扎胞苷(Azacitidine)，具體是阿扎胞苷凍乾粉針製劑及其製備方法。
背景技術：
：阿扎胞苷(Azacitidine)是一種胞嘧啶核苷類似物，主要用於治療骨髓增生異常症候群(MDS)。美國FDA於2004年5月批准該藥物Vidaza上市，由於該藥物的活性成分阿扎胞苷穩定性較差(在水中迅速水解)，市場上的製劑為粉針製劑。但通過研究發現，該粉針製劑在快速冷凍乾燥過程中會形成不同的晶形，導致穩定性發生變化，儲存期雜質增加，因而對於臨床用藥安全和有效性造成了潛在的影響。
發明內容本發明的目的是提供一種用於治療骨髓增生異常症候群的穩定的阿扎胞苷凍乾粉針製劑。本發明的另一目的是提供一種用於治療骨髓增生異常症候群的穩定的阿扎胞苷凍乾粉針製劑的製備方法。本發明的目的可以通過以下措施來達到本發明阿扎胞苷凍乾粉針製劑，由主藥阿扎胞苷、甘露醇和維生素C組成。所述的阿扎胞苷凍乾粉針製劑發明，每支的組成為主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C5~30mg。所述的阿扎胞苷凍乾粉針製劑發明，每支的組成優選為主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C1015mg。更優選為主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C10mg。阿扎胞苷凍乾粉針製劑的製備方法，主要採取如下步驟1)按上述製劑處方配料，取處方量的阿扎胞苷原料、甘露醇、維生素C，加入適量溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脫色，過濾除炭；3)用上述溶媒稀釋到配製量，測定藥液濃度，藥液pH值範圍為3.56.0;4)通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預設溫度凍幹，軋蓋，包裝。溶媒主要指注射用水。上述步驟中，所述的活性炭的用量較優選按組方中各組分溶解後藥液體積量的1%加入。本發明在製備凍乾粉針劑過程中，特別強調在凍幹過程中藥液分多段凍幹。在凍幹過程中，藥液在凍幹曲線降溫段溫度低點一30一7CTC下保持210小時，在升溫段溫度高點070"C下保持125小時。在封裝時採用惰性氣體填充，保證貯存期不易發生氧化，貯存時間長。本發明相對於現有的阿扎胞苷粉針製劑具有以下優點(1)全過程實行無菌操作，採用微孔過濾膜除菌，低溫乾燥，產品不被破壞；分裝時的惰性氣體填充，進一步保證藥物組分不易發生氧化，貯存時間長。(2)在藥劑組方中增加了維生素C，使藥物組分本身增加了穩定因素，不會出現形成晶型的情況，從根源上解決了貯存期穩定性差的問題，保證在使用時用注射用水重新配置後藥液的穩定性，有利於貯存、運輸及使用，最終保證有效期內的藥品質量，確保用藥安全。圖1為實施例1藥液凍幹溫度曲線圖圖2為實施例2藥液凍幹溫度曲線圖圖3為實施例3藥液凍幹溫度曲線圖具體實施方式實施例1阿扎胞苷凍乾粉針製劑製備1.l組方阿扎胞苷100g甘露醇100g維生素C10g注射用水加至3000ml共製成1000支。1.2採取以下步驟製備a.按上述製劑處方，取lOOg的阿扎胞苷原料、lOOg的甘露醇、10g維生素C，用2400ml的注射用水溶解；b.加入溶解後藥液體積量1%的活性炭，脫色，過濾除炭；c.用上述注射用水稀釋到配製量，測定藥液濃度，藥液pH值範圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預設溫度凍幹，軋蓋，包裝。除菌措施藥液用一次性過濾膜過濾除菌；膠塞等採用真空蒸汽滅菌櫃滅菌、乾燥；配料罐，貯液罐、注射用水罐、凍幹機等設備及管道釆用在線滅菌。本例採用通用的凍幹機凍幹。降溫段溫度低點一55°C保持7小時此時凍幹箱體內不抽真空升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050umHg升溫段溫度高點20°C真空度為4050umHg溫度高點保持時間10小時真空度為4050umHg藥液凍幹曲線如圖l所示。藥品封裝時填充入惰性氣體N2。實施例2阿扎胞苷凍乾粉針製劑製備2.l組方阿扎胞苷lOOg甘露醇lOOg維生素C15g注射用水加至2500ml共製成1000支。2.2採取以下步驟製備a.按上述製劑處方，取lOOg的阿扎胞苷原料、100g的甘露醇、15g維生素C，用2000ral的注射用水溶解；b.加入溶解後藥液體積量0.8%的活性炭脫色，過濾除炭；5c.用上述注射用水稀釋到配製量，測定藥液濃度，藥液pH值範圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預設溫度凍幹，軋蓋，包裝。本例採用通用的凍幹機凍幹。降溫段溫度低點一55。C保持7小時此時凍幹箱體內不抽真空第一升溫段升溫速率20。C/小時真空度為4050uraHg第一升溫段溫度高點20°C保持7小時真空度為'4050咖Hg第二升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050咖Hg第二升溫段溫度高點60°C保持7小時真空度為4050咖Hg藥液凍幹曲線如圖2所示。藥品封裝時填充入惰性氣體N2。實施例3阿扎胞苷凍乾粉針製劑製備3.l組方阿扎胞苷100g甘露醇100g維生素C28g'注射用水加至4000ml共製成1000支。3.2採取以下步驟製備a.按上述製劑處方，取100g的阿扎胞苷原料和100g的甘露醇，28g維生素C，用3200ml的注射用水溶解；b.加入注射用水量的1.5%的活性炭脫色，過濾除炭；c.用上述注射用水稀釋到配製量，測定藥液濃度，藥液pH值範圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預設溫度凍幹，軋蓋，包裝。本例採用通用的凍幹機凍幹。降溫段溫度低點一55-C保持7小時此時凍幹箱體內不抽真空第一升溫段升溫速率15。C/小時真空度為4050umHg第一升溫段溫度高點5°C保持7小時真空度為4050umHg第二升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050咖Hg第二升溫段溫度高點3(TC保持7小時真空度為4050umHg第三升溫段升溫速率IOTV小時真空度為4050uraHg第三升溫段溫度高點50°C保持7小時真空度為4050uraHg藥液凍幹曲線如圖3所示。藥品封裝時填充入惰性氣體N2。'實施例4:阿扎胞苷凍乾粉針製劑製備4.1組方阿扎胞苷lOOg甘露醇lOOg維生素C5g注射用水加至4500ml共製成1000支。4.2釆取以下步驟製備a.按上述製劑處方，取100g的阿扎胞苷原料、100g的甘露醇、5g維生素C，用3500ml的注射用水溶解；b.加入溶解後藥液體積量1.2X的活性炭脫色，過濾除炭；'c.用上述注射用水稀釋到配製量，測定藥液濃度，藥液pH值範圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預設溫度凍幹，軋蓋，包裝。本例採用通用的凍幹機凍千。降溫段溫度低點一55'C保持7小時此時凍幹箱體內不抽真空第一升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050umHg第一升溫段溫度高點20°C保持7小時真空度為4050umHg第二升溫段升溫速率20。C/小時真空度為4050umHg第二升溫段溫度高點60°C保持7小時真空度為4050umHg藥品封裝時填充入惰性氣體N2。實施例5:本發明阿扎胞苷凍乾粉針劑與按照美國FDA所批阿扎胞苷凍乾粉針處方所制製劑(不加維生素C)貯存期的質量穩定性比較。取按實施例1製備的阿扎胞苷凍乾粉針劑與按照美國FDA所批阿扎胞苷凍乾粉針處方(VIDAZA，阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg)所制製劑通過加速試驗觀察分別比較他們的穩定性(4(TC，RH75%)，本發明阿扎胞苷凍乾粉針劑加速試驗結果見表1，按照美國FDA所批阿扎胞苷凍乾粉針處方所制製劑加速試驗結果見表2。表1本發明阿扎胞苷凍乾粉針劑加速試驗結果tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9表2按照美國FDA所批阿扎胞苷凍乾粉針處方所制製劑加速試驗結果tableseeoriginaldocumentpage9從以上結果可以看到按照美國FDA所批阿扎胞苷凍乾粉針處方所制製劑在加速試驗(40°C，RH75%)條件下2月時標示含量便不符合規定，本發明實施例l所制的阿扎胞苷凍乾粉針製劑則在兩年時仍然穩定。'穩定性差異非常顯著，由此可看出本發明在貯存期間的穩定性大大提高。權利要求1.一種阿扎胞苷凍乾粉針製劑，其特徵在於所述的阿扎胞苷凍乾粉針製劑由主藥阿扎胞苷、甘露醇和維生素C組成。2.如權利要求1所述的阿扎胞苷凍乾粉針製劑，其特徵在於所述阿扎胞苷凍乾粉針製劑每支組分中含有主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C.5~30mg。3.如權利要求1或2所述的阿扎胞苷凍乾粉針製劑，其特徵在於所述阿扎胞苷凍乾粉針製劑每支組分中含有主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C1015mg。4.如權利要求l一3所述的阿扎胞苷凍乾粉針製劑，其特徵在於所述阿扎胞苷凍乾粉針製劑每支組分中含有主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C10mg。5.—種阿扎胞苷凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於採取以下方法製備1)按製劑處方配料，取處方量的阿扎胞苷原料、甘露醇、維生素C，加入適量溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脫色，過濾除炭；3)用上述溶媒稀釋到配製量，測定藥液濃度，藥液pH值範圍為3.56.0;4)通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預設溫度凍幹，軋蓋，包裝。溶媒指注射用水。6.如權利要求5所述的阿扎胞苷凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於所述的活性炭的用量為按組方中各組分溶解後藥液體積量的1%加入。全文摘要本發明公開了一種治療骨髓增生異常症候群藥物阿扎胞苷的凍乾粉針製劑及其製備方法。阿扎胞苷凍乾粉針製劑處方由阿扎胞苷、甘露醇和維生素C組成。本發明通過處方的優選及製備方法的改進，克服了原有粉針製劑在快速冷凍乾燥過程中形成不同的晶型從而使雜質快速增加的問題。文檔編號A61K9/19GK101632643SQ20091010190公開日2010年1月27日申請日期2009年8月18日優先權日2009年8月18日發明者華樊申請人:杭州鹹達醫藥科技有限公司