胍衍生物的製作方法

2023-05-24 17:18:26

專利名稱：胍衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的胍衍生物。
本發明的一個目的是提供對細胞中Na+/H+交換具有強抑制活性的新的和有用的胍衍生物及其鹽類。
本發明的另一個目的是提供這類胍衍生物及其鹽類的製備方法。
本發明的又一個目的是提供含有所述胍衍生物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物。
本發明還有一個目的是提供所述胍衍生物或其藥物上可接受的鹽作為治療和/或預防人類或動物體中心血管疾病、腦血管疾病、腎臟疾病、動脈硬化、中風等的藥物的用途。
背景技術：
已經知道某些胍衍生物具有藥物活性，如對細胞中Na+/H+交換的抑制活性，如WO 98/55475中所述。
發明的公開本發明的目的胍衍生物是新的，且可用下面的通式(I)表示 其中R1是氫或滷素，R2是羥基、醯基(低級)烷氧基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基、低級烷硫基(低級)烷基、一(或二或三)滷(低級)烷基、(乙氧羰基)氨基、氨磺醯氨基、(二甲基氨磺醯)氨基、N，N-二(低級)烷基氨基(低級)烷基、肟基(低級)烷基、低級烷氧基亞氨基(低級)烷基、醯基、低級烷硫基、氰基、醯基(低級)烷基、醯基(低級)鏈烯基、有1個或多個取代基的芳基或有1個或多個取代基的雜環基，以及X是-CH2-、-S-、-SO2-、-O-或-NH-。
本發明的目的化合物(I)可用下列方法製備。
方法(1) 或其羧基上的反應或其鹽衍生物或其鹽其中R1、R2和X各按如上定義。
起始化合物(II)可按下述方法或下面提到的製備方法，或其類似方法製備。方法(A) 其中R1和R2各按如上定義，R3是低級烷基，以及
R4是低級烷基。
目的胍衍生物(I)的鹽是藥物上可接受的一般無毒的鹽，包括與鹼形成的鹽或酸加成鹽，例如與無機鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機鹼形成的鹽，例如有機胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N′-二苄基乙二胺鹽等)；無機酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、羥乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)；與鹼性或酸性胺基酸(如精氨酸、天冬氨酸、穀氨酸等)形成的鹽。
在本說明書的上面和下面的敘述中，應包括在本發明範圍內的各個定義的適合的例子和說明詳細解釋如下。
術語「低級」是指含1～6個，優選1～4個碳原子的基團，另有說明除外。
在「羥基(低級)烷基」、「肟基(低級)烷基」、「低級烷硫基」等術語中的適合的「低級烷基」和「低級烷基」部分可以包括含1～6個碳原子的直鏈或支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，優選含1～4個碳原子的烷基。
在術語「醯基(低級)鏈烯基」中的適合的「低級鏈烯基」和「低級鏈烯基」部分可以包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中較優選的例子是C2-C4鏈烯基。
在術語「醯基(低級)烷氧基」、「低級烷氧基(低級)烷基」和「低級烷氧基亞氨基(低級)烷基」中的適合的「低級烷氧基」和「低級烷氧基」部分可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，其中優選的可以是C1-C4烷氧基。
適合的「滷素」可以包括氟、溴、氯和碘。
一(或二或三)滷(低級)烷基可以包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-或2-氟乙基、1-或2-溴乙基、1-或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等，其中優選的是三氟甲基。
適合的芳基可以包括苯基、萘基等。
在術語「醯基(低級)烷氧基」、「醯氨基」和「醯基(低級)鏈烯基」中適合的「醯基」和「醯基」部分可以包括羧基、氨基甲醯基、脂族醯基和含有芳環的醯基，稱為芳醯基，或含有雜環的醯基，稱為雜環醯基。
所述醯基的適合的例子列舉如下羧基；氨基甲醯基；硫代氨基甲醯基；氨磺醯基；脂族醯基，例如低級或高級鏈烷醯基(如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、2，2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、十一烷醯基、十二烷醯基、十三烷醯基、十四烷醯基、十五烷醯基、十六烷醯基、十七烷醯基、十八烷醯基、十九烷醯基、二十烷醯基等)；低級或高級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等)；低級或高級烷磺醯基(如甲磺醯基、乙磺醯基等)；低級或高級烷亞磺醯基(如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基等)；低級或高級烷氧磺醯基(如甲氧磺醯基、乙氧磺醯基等)；低級或高級烷氧亞磺醯基(如甲氧亞磺醯基、乙氧亞磺醯基等)；一(或二或三)滷(低級)烷磺醯基(如氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、氯甲基磺醯基、二氯甲基磺醯基、三氯甲基磺醯基、1-或2-氟乙基磺醯基、1-或2-氯乙基磺醯基等)；一(或二或三)滷(低級)烷亞磺醯基(如氟甲基亞磺醯基、二氟甲基亞磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、氯甲基亞磺醯基、二氯甲基亞磺醯基、三氯甲基亞磺醯基、1-或2-氟乙基亞磺醯基、1-或2-氯乙基亞磺醯基等)；或類似的基團；芳族醯基，例如芳醯基(如苯甲醯基、甲基苯甲醯基、萘甲醯基等)；芳(低級)烷醯基〔例如苯基(低級)烷醯基(如苯乙醯基、苯丙醯基、苯丁醯基、苯異丁醯基、苯戊醯基、苯己醯基等)，萘基(低級)烷醯基(如萘乙醯基、萘丙醯基、萘丁醯基等)，等〕；芳(低級)鏈烯醯基〔(如苯基丙烯醯基、苯基丁烯醯基、苯基甲基丙烯醯基、苯基戊烯醯基、苯基己烯醯基等)，萘基(低級)鏈烯醯基(如萘基丙烯醯基、萘基丁烯醯基等)，等〕；芳(低級)烷氧羰基〔例如苯基(低級)烷氧羰基(如苄氧羰基等)，等〕；芳氧羰基(如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳氧基(低級)烷醯基(如苯氧基乙醯基、苯氧基丙醯基等)；芳基乙醛醯基(如苯基乙醛醯基、萘基乙醛醯基等)；芳磺醯基(如苯磺醯基、對甲苯磺醯基等)；芳亞磺醯基(如苯基亞磺醯基、對甲苯亞磺醯基等)；或類似的基團；雜環醯基，例如雜環碳醯；雜環磺醯基；雜環(低級)鏈烷醯基(如雜環乙醯基、雜環丙醯基、雜環丁醯基、雜環戊醯基、雜環己醯基等)；雜環(低級)鏈烯醯基(如雜環丙烯醯基、雜環丁烯醯基、雜環戊烯醯基、雜環己烯醯基等)；雜環乙醛醯基；等。
在「雜環羰基」、「雜環(低級)鏈烷醯基」、「雜環(低級)鏈烯醯基」和「雜環乙醛醯基」等術語中的適合的「雜環」和「雜環」部分可以包括含至少1個諸如氧、硫、氮等雜原子的飽和或不飽和單環或多環雜環基。
尤其優選的雜環基是例如下列的雜環基含1～4個氮原子的不飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)，等；含1～4個氮原子的飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含1～4個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯並三唑基等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的不飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)，等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如噁唑烷基、嗎啉基、斯德酮基等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如苯並噁唑基、苯並噁二唑基等；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的不飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如噻唑基、異噻唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)，二氫噻嗪基等；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如噻唑烷基等；含1～2個硫原子的不飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如噻吩基、二氫dithiinyl、二氫dithionyl等；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如苯並噻唑基、苯並噻二唑基等；含1個氧原子的不飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如呋喃基等；含1個氧原子和1～2個硫原子的不飽和3～8員(優選5-或6-員)單雜環基，例如二氫oxathiinyl等；含1～2個硫原子的不飽和稠合雜環基，例如苯並噻吩基、苯並dithiinyl等；含1個氧原子和1～2個硫原子的不飽和稠合雜環基，例如苯並oxathiinyl等；以及類似的基團。
如上所述的醯基部分可以有1～10個(優選1～4個)相同或不同的適當的取代基，例如上面所列舉的低級烷基；上面所列舉的低級烷氧基；其低級烷基部分如上面所列舉的低級烷硫基；其低級烷基部分如上面所列舉的低級烷氨基；滷素；氨基；受保護的氨基(如醯基氨基、苄基氨基、三苯甲基氨基等)；胍基；羥基；氰基；硝基；羧基；磺 基；氨磺醯基；亞胺基；氧代；其低級烷基部分如上面所列舉的氨基(低級)烷基；氨基甲醯氧基；其低級烷基部分如上面所列舉的羥基(低級)烷基；二氨基(低級)亞烷基(如二氨基亞甲基等)；其低級烷基部分如上面所列舉的二(低級)烷基氨基；其低級烷基部分如上面所列舉的二(低級)烷基氨基(低級)烷基；或類似的基團。
在術語「可以有1個或多個取代基的芳基」，其中取代基數目優選1～4個，更優選1或2個，和「可以有1個或多個取代基的雜環基」，其中取代基數目優選1～4個，更優選1或2個中，適合的取代基可以包括低級烷基，低級烷氧基、低級鏈烯基，低級鏈炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)，一(或二或三)滷(低級)烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)，滷素，羧基，羥基，芳基，芳(低級)烷基，例如苯基(低級)烷基(如苄基、苯乙基、苯丙基等)，羧基(低級)烷基，硝基，氨基，二(低級)烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、乙基甲基氨基、異丙基甲基氨基、乙基丙基氨基等)，羥基(低級)烷基，醯基，氰基，巰基，低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基，異丙硫基，丁硫基等)，亞氨基、氧代等。
下面詳細說明本發明的目的化合物和起始化合物的製備方法。
方法(1)化合物(I)或其鹽可通過使化合物(II)或其羧基上的反應性衍生或其鹽與化合物(III)或其亞氨基上的反應性衍生物或其鹽進行反應來製備。
化合物(III)的亞氨基上的反應性衍生物可以包括通過使化合物(III)與甲矽烷基化合物反應而生成的甲矽烷基衍生物，例如二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺、一(三甲基甲矽烷基)乙醯胺〔如N-(三甲基甲矽烷基)乙醯胺〕，二(三甲基甲矽烷基)脲等；通過使化合物(III)與三氯化磷或光氣反應而生成的衍生物，等。
化合物(II)的適合的鹽及其反應性衍生物可以參考對化合物(I)所列舉的那些。
化合物(II)的羧基上的適合的活性衍生物可以包括諸如醯滷、酸酐、活化醯胺、活化酯等通常的反應性衍生物。
這類反應性衍生物可以是醯滷；醯基疊氮；混合酸酐，其酸為例如取代的磷酸〔如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、滷代磷酸等〕，二烷基亞磷酸、亞硫酸硫代硫酸、硫酸、磺酸〔如甲磺酸等〕，脂族羧酸〔如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等〕或芳族羧酸〔如苯甲酸等〕；對稱酸酐；含咪唑、1-羥基-1H-苯並三唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化醯胺；或活化酯〔如氰甲基酯、甲酯、乙酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基〔(CH3)2N+＝CH-〕酯、乙烯酯、炔丙酯、對硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺醯基苯酯、苯偶氮基苯酯、苯基硫酯、對硝基苯基硫酯、對羥甲苯基硫酯、苯並噻唑基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯等〕，或與N-羥基化合物〔如N，N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺、1-羥基-1H-苯並三唑等〕形成的酯等。這些反應性化合物可任選地根據要使用的化合物(II)的類型來選擇。
化合物(III)及其反應性衍生物的適合的鹽可參照對化合物(I)所列舉的那些。
反應一般在對反應沒有不良影響的常用溶劑，例如水，醇〔如甲醇、乙醇等〕，丙酮，二噁烷、乙腈，氯，二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶或任何其它溶劑中進行。這些常用溶劑也可以與水混合使用。
在該反應中，當化合物(II)以游離酸形式或其鹽形式使用時，反應較好在常用縮合劑存在下進行，所述縮合劑例如有N，N-二環己基碳化二亞胺；N-環己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺；N-環己基-N′-(4-二乙氨基環己基)碳化二亞胺；N，N′-二乙基碳化二亞胺；N，N′-二異丙基碳化二亞胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；N，N′-羰基-二(2-甲基咪唑)；五亞甲基烯酮-N-環己基亞胺；二苯基烯酮-N-環己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；氧氯化磷(磷醯氯)；三氯化磷；亞硫醯氯；草醯氯；滷甲酸低級烷基酯〔如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等〕；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯並異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內鹽；1-(對氯苯磺醯氧基)-6-氯-1H-苯並三唑；N-低級烷基滷代吡啶鎓滷化物(如1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物等)和三(低級)烷基胺(如三乙胺等)的組合；由N，N-二甲基甲醯胺與亞硫醯氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、氧氯化磷等反應製得的所謂Vilsmeier試劑等。
該反應也可在無機鹼或有機鹼的存在下進行，鹼的例子有例如鹼金屬碳酸鹽、三(低級)烷基胺(如三乙胺等)、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基苄基胺、鹼金屬低級烷氧基化物(如甲醇鈉等)等。
反應溫度並非關鍵，反應通常在冷卻至溫熱下進行。
方法(A)-①化合物(V)或其鹽可通過使化合物(IV)或其鹽進行環化反應來製備。
該反應可按製備20中所公開的方法或與其類似的方法進行。
方法(A)-②化合物(VI)或其鹽可通過使化合物(V)或其鹽進行還原反應來製備。
該反應可按製備22中所公開的方法或與其類似的方法進行。
方法(A)-③化合物(IIa)或其鹽可通過使化合物(VI)或其鹽進行脫水反應來製備。
該反應可按製備24中所公開的方法或與其類似的方法進行。
要指出的是，本發明的目的化合物(I)可包括由於不對稱碳原子和雙鍵而產生的一種或幾種立體異構體，且所有這類異構體及其混合物均包括在本發明的範圍內。
關於目的化合物(I)，要理解的是它們包括互變異構體。
即，下式的基團 也可換一種方式用其互變異構式表示
即，所述2個基團處於平衡狀態，而這種互變異構現象可用下面的平衡式表示 對本領域中任何技術人員來說，顯而易見的是，這2種互變異構體很容易互相轉化，因此包括在該化合物本身的同一類別中。
因此，該目的化合物的這2種互變異構體顯然應包括在本發明的範圍內。
因此，在本說明書中，包括這種互變異構體基團的目的化合物是用這2個表達式中的1個，即下式表示的，這只是為了方便起見。 還應指出的是，在光、酸、鹼等的作用下目標化合物(I)可能發生異構化或重排，因此由於所述異構化或重排的結果所得到的化合物也應包括在本發明的範圍內。
也應指出的是，化合物(I)的溶劑化形式(如水合物等)和化合物(I)的任何結晶形式也應包括在本發明的範圍中。
本發明的新的胍衍生物(I)及其藥物上可接受的鹽對細胞中的Na+/H+交換具有強的抑制活性，因此可用作細胞中Na+/H+交換的抑制劑。
因此，本新型胍衍生物(I)及其藥物上可接受的鹽可用作祛痰劑及用於治療和/或預防心血管疾病〔如高血壓、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭(如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肥大等)、心律不齊(如局部缺血心律不齊，由於心肌梗死引起的心律不齊、PTCA(經皮透照冠狀血管成形術)後的心律不齊、血栓形成或CABG(冠狀動脈旁通移植)、等)，PTCA或PTA(經皮透照血管成形術)後再狹窄等〕，腦血管疾病〔如局部缺血發作、出血發作、水腫等〕，腎臟疾病〔如糖尿病腎病、局部缺血急性腎衰竭等〕，動脈硬化，中風〔如出血性中風，內毒素中風等〕，高脂血等，而且還可用作局部缺血再灌注損傷、心肌保護、器官移植、非心臟及心臟外科手術中的器官保護用的藥劑等。
為了顯示本發明的胍衍生物(I)及其藥物上可接受的鹽的用途，下面說明胍衍生物(I)的有代表性的化合物的藥理試驗數據。
〔1〕試驗化合物(a)〔9-〔(E)-(2-羧基乙烯基)〕-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基〕胍鹽酸鹽〔2〕對細胞中Na+/H+交換的抑制活性〔i〕試驗方法按照類似於Enzymology(酶學)173，777(1989)中所述方法進行試驗程序。
細胞製備將1隻體重為250～300g的SD品系雄性小鼠從頭部下面宰殺。然後將胸腺取出，放入到冰冷的NaCl培養基(140mM氯化鈉、1mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM葡萄糖和20mM N-2-羥基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)---pH 7.3)中，切成小碎片，再轉移到玻璃均化器中。細胞由於溫和的衝擊而離解，所得懸浮液通過6層手術用紗布過濾，濾液在4℃以1000g進行離心10分鐘。
試驗小片試樣用不含鈉的緩衝液(140mM三甲胺、4mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、1mM NaH2PO4、18mM葡萄糖、20mMHEPES(pH 7.4))洗滌，然後用16μM 2′，7′-二(2-羧基乙基)-5，6-羧基螢光素的乙醯氧甲酯(BCECF-AM，Calbiochem公司)和20mM NH4Cl在37℃溫育30分鐘。將載有BCECF和NH4Cl的細胞洗滌2次，然後重新懸浮於不含鈉的緩衝液中，並在4℃保存。在37℃用分光螢光計(FS 100，日本Kowa公司)以在490和440nm的激發波長得到的發射(530nm)比測定細胞內pH。在含有溶於二甲基亞碸(二甲基亞碸的最終濃度為0.1％)中的試驗化合物的460μl無Na緩衝液中加入10μl細胞懸浮液，然後加入25μl 2.0M的NaCl(最終100mM)以啟動反應。由於加入NaCl，細胞內pH增加，其初始增加值取作Na+/H+交換活性的估計值。用0.5％Triton對細胞進行可滲透性化後，用1M 2-(N-嗎啉代)乙磺酸(MES)進行滴定，對BCECF螢光信號進行校正。
〔3〕試驗結果

目的化合物(I)或其藥物上可接受的鹽通常可以以常用的藥物組合物形式對包括人類在內的哺乳動物給藥，這些劑型例如有口服劑型(如膠囊、微膠囊、片劑、粒劑、粉劑、錠劑、糖漿、氣溶膠、吸入劑、懸浮液、乳劑等)，注射劑型，栓劑，軟膏劑等。
本發明的藥物組合物可含有通常用於藥物目的的各種有機或無機載體物質，例如賦形劑(如蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石粉、磷酸鈣、碳酸鈣等)，粘合劑(如纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖、澱粉等)，崩解劑(如澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈣鹽、羥丙基澱粉、乙二醇澱粉鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等)，潤滑劑(如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等)，香味劑(如檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸、桔子粉等)，防腐劑(如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)，穩定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸等)，懸浮劑(如甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鋁等)，分散劑，水基稀釋劑(如水等)，基板蠟(如可可脂、聚乙二醇、白礦脂等)。
有效成分通常可以以0.01mg/kg～500mg/kg的單元劑量給藥，1天1～4次。但是上述劑量可根據患者的年齡、體重和病情或給藥方法酌情增減。
目的化合物(I)的優選具體實施方案如下R1是氫或滷素(更優選氯)，R2是羥基，低級烷氧羰基(低級)烷氧基(更優選C1-C4烷氧羰基(C1-C4)烷氧基，最優選甲氧羰基甲氧基)，羥基(低級)烷基(更優選羥基(C1-C4)烷基，最優選羥甲基)，低級烷氧基(低級)烷基(更優選C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最優選甲氧基甲基)，低級烷硫基(低級)烷基(更優選C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，最優選甲硫基甲基)，二滷代(低級)烷基(更優選二滷代(C1-C4)烷基，最優選二氟甲基)，三滷代(低級)烷基(更優選三滷代(C1-C4)烷基，最優選三氟甲基)，(乙氧羰基)氨基，氨磺醯氨基，(二甲基氨磺醯)氨基，N，N-二(低級)烷基氨基(低級)烷基(更優選N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，最優選N，N-二甲基氨基甲基)，肟基(低級)烷基(更優選肟基(C1-C4)烷基，最優選肟基甲基)，低級烷氧基亞氨基(低級)烷基(更優選C1-C4烷氧基亞氨基(C1-C4)烷基，最優選甲氧基亞氨基甲基)，羧基，低級烷氧羰基(更優選C1-C4烷氧羰基，最優選甲氧羰基)，氨基甲醯基，二(低級)烷基氨基甲醯基(更優選二(C1-C4)烷基氨基甲醯基，最優選二甲基氨基甲醯基)，(氨基(低級)烷基)氨基甲醯基(更優選(氨基(C1-C4)烷基)氨基甲醯基，最優選(2-氨基乙基)氨基甲醯基)，N，N-二(低級)烷基氨基(低級)烷基氨基醯基(更優選N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基氨基甲醯基，最優選(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲醯基)，胍基羰基，低級烷基磺醯基(更優選C1-C4烷基磺醯基，最優選甲磺醯基)，低級烷基亞磺醯基(更優選C1-C4烷基亞磺醯基，最優選甲亞磺醯基)，嗎啉基磺醯基(更優選嗎啉代磺醯基)，氨磺醯，低級烷基氨磺醯(更優選C1-C4烷基氨磺醯，最優選甲基氨磺醯或乙基氨磺醯)，低級烷硫基(更優選C1-C4烷硫基，最優選甲硫基或乙硫基)，氰基，(低級烷基磺醯基)(低級)烷基(更優選(C1-C4)烷基磺醯基(C1-C4)烷基，最優選(甲磺醯基)甲基)，羧基(低級)鏈烯基(更優選羧基(C2-C4)鏈烯基，最優選羧基乙烯基)，胍基羰基(低級)鏈烯基(更優選胍基羰基(C2-C4)鏈烯基，最優選胍基羰基乙烯基)，有1個或2個羥基(低級)烷基的芳基(更優選(羥基(C1-C4)烷基)苯基，最優選(羥甲基)苯基)，或者雜環基(更優選含1～2個硫原子的不飽和3～8員(更優選5-或6-員)單雜環基，或含1～4個氮原子的飽和3～8員(更優選5-或6-員)單雜環基，最優選有1個或2個滷素或氧代基的噻吩基或吡咯烷基(更優選二滷代噻吩基，最優選二氯噻吩基)或氧代吡咯烷基)，以及
X是-O-。
目的化合物(I)的更優選的具體實施方案如下R1是氫或滷素，R2是胍基羰基或低級烷基磺醯基，以及X是-O-。
下面列舉的製備例和實施例用來更詳細地說明本發明。熔點後面的括弧中所指出的溶劑是結晶溶劑。
製備12，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.34g)、丙烯酸乙酯(0.13ml)、乙酸鈀(II)(2.2mg)、三鄰甲苯基膦(6.0mg)和三乙胺(0.15ml)在乙腈(1ml)中的混合物在氮氣氛中在100℃攪拌5小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配。有機層依次用水和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。殘留物在正己烷中研製，得到2，3-二氫化-9-[(E)-(2-乙氧羰基乙烯基)]-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.14g)。
mp96-97℃IR(KBr)1712，1689，1628，1583cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.2-4.45(4H，m)，6.47(1H，d，J＝16.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.58(1H，s)，8.08(1H，d，J＝16.2Hz)APCI-MS317[M+H]+製備2按照類似於製備1的方法，得到下述化合物。
9-〔(E)-(2-叔丁氧羰基乙烯基)〕-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(9H，s)，2.9-3.05(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.57(1H，s)，7.99(1H，d，J＝16.1Hz)製備3在0℃往9-〔(E)-(2-叔丁氧羰基乙烯基)〕-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.56g)的溶液中加入三氟乙酸(0.63ml)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後真空蒸發。殘留物用二異丙基醚研製，得到9-((E)-(2-羧基乙烯基)〕-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.3g)。
mp166-168℃IR(KBr)1703，1682，1620，1581cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.0(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.45(2H，m)，6.53(1H，d，J＝16.2Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.53(1H，s)，7.55-7.65(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)，7.92(1H，d，J＝16.2Hz)APCI-MS289[M+H]+製備4按照類似於製備3的方法，得到下述化合物。
9-羧基甲氧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp100-101℃IR(KBr)1740，1700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.8-2.95(2H，m)，4.1-4.35(2H，m)，4.68(2H，s)，6.85-7.15(3H，m)，7.50(1H，s)，12.99(1H，br s)APCI-MS293[M+H]+製備52，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.03g)、2-甲醯基苯基硼酸(0.49g)、四(三苯膦)鈀(O)(0.35g)、和三乙胺(0.92ml)在N，N-二甲基甲醯胺(10.3ml)中的混合物在氮氣氛中在100℃攪拌2.5小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶30～1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到2，3-二氫化-9-(2-甲醯基苯基)-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.63g)。
mp83-85℃IR(KBr)1695，1633，1595cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.8-3.0(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.6-7.75(2H，m)，7.95-8.1(1H，m)，9.84(1H，s)製備6按照類似於製備5的方法，得到下述化合物。
9-(2，5-二氯-3-噻吩基)-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)1703，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.9-3.05(2H，m)，4.2-4.4(4H，m)，6.82(1H，s)，7.05-7.15(1H，m)，7.2-7.45(2H，m)，7.62(1H，s)APCI-MS369，371[M+H]+製備7在0℃往2，3-二氫化-9-(2-甲醯基苯基)-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.58g)在乙醇(5.8ml)和四氫呋喃(3ml)的混合物中的溶液中加入氫硼化鈉(34mg)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，往其中加入1N鹽酸(2ml)，然後真空蒸發。讓殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到2，3-二氫化-9-(2-羥甲基苯基)-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(530mg)。
mp94-95℃IR(KBr)3357，1703，1631cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92(1H，br s)，2.85-3.0(2H，m)，3.95-4.2(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.55(2H，m)，7.05-7.25(3H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.65(1H，s)APCI-MS307[M+H-H2O]+製備8在室溫下往2，3-二氫化-9-羥基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.17g)和碳酸鉀(0.67g)在N，N-二甲基甲醯胺(11.7ml)中的混合物中加入溴乙酸叔丁酯(0.74ml)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在乙酸乙酯和水之間分配。有機層依次用水和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。殘留物用石油醚研製，得到9-叔丁氧羰基甲氧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(1.63g)。
mp87-88℃IR(KBr)1745，1697，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，2.95-3.05(2H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，4.58(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，7.57(1H，s)製備9在室溫下在氮氣氛中往乙醇鈉(1.17ml，20％乙醇溶液)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(14mg)在二氯甲烷(7ml)中的混合物中加入2，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.69g)和甲酸乙酯(0.28ml)的混合物。反應混合物在40℃攪拌3小時，然後過濾。濾液在乙醚和1N鹽酸之間分配。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到2，3-二氫化-9-乙氧羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(120mg)。
IR(薄膜)1726，1709，1631，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.9-3.1(2H，m)，4.2-4.45(6H，m)，7.0-7.15(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.59(1H，s)，7.6-7.7(1H，m)APCI-MS291[M+H]+製備10在冰-氯化鈉冷卻下往2，3-二氫化-9-羥基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.17g)和三乙胺(0.14ml)在二氯甲烷中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.93ml)。反應混合物在0℃攪拌4小時後倒入水中，用20％碳酸鉀水溶液調至pH 10。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶30)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到2，3-二氫化-9-三氟甲磺醯氧基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(1.44g)。
mp52-53℃IR(KBr)1703cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.58(1H，s)APCI-MS367[M+H]+製備11鋅粉(69.2mg)和氰化鉀(0.12g)在N，N-二甲基甲醯胺(10.5ml)中的混合物在氮氣氛中在室溫下攪拌10分鐘，然後往其中依次加入2，3-二氫化-9-三氟甲磺醯氧基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.53g)、三乙胺(0.25ml)和〔1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕二氯化鈀(0.12g，與二氯甲烷的配合物(1∶1))。反應混合物在60℃攪拌2小時。往其中加入乙酸乙酯和水的混合物，用碳酸鉀水溶液鹼化，然後過濾。有機層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到9-氰基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(310mg)。
mp113-114℃IR(KBr)2233，1699，1635，1583cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.5(2H，m)，7.0-7.15(1H，m)，7.30(1H，br s)，7.45-7.6(3H，m)APCI-MS244[M+H]+製備12往2，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(5.62g)、碳酸鉀(9.03g)和乙酸鈀(II)(0.73g)在N，N-二甲基甲醯胺水溶液(48ml，67％v/v)中的混合物中通入一氧化碳30分鐘。反應混合物在室溫下在一氧化碳氛圍中攪拌2天，然後在乙酸乙酯和水之間分配。水層用1N鹽酸酸化後用乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到9-羧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(3.8g)。
mp132-134℃IR(KBr)1729，1697，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.0(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.55(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)APCI-MS263[M+H]+製備13在冰-氯化鈉冷卻下在低於5℃往9-羧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.52g)和三乙胺(0.33ml)在四氫呋喃(5.2ml)中的混合物中滴加氯甲酸異丁酯(0.31ml)。反應混合物在同一溫度下攪拌30分鐘。濾出所形成的沉澱物，用冷四氫呋喃洗滌。在0℃將濾液加入到氫硼化鈉(75mg)的含水四氫呋喃(10ml，90％v/v)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後真空蒸發。讓殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到2，3-二氫化-9-羥甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.37g)。
mp75-76℃IR(KBr)3280，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.35(1H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，6.95-7.1(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.55-7.65(1H，m)APCI-MS231[M+H-H2O]+製備142，3-二氫化-9-羥甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.45g)和二氧化錳(IV)(4.5g)的混合物在回流下攪拌1小時，然後過濾。濾液經真空蒸發後得到2，3-二氫化-9-甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.43g)。
mp111-112℃IR(KBr)1701，1670，1631，1577cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.5(2H，m)，7.05-7.2(1H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-7.85(1H，m)，10.53(1H，s)APCI-MS247[M+H]+製備152，3-二氫化-9-甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.40g)、羥氨鹽酸鹽(0.14g)和吡啶(0.16ml)在乙醇(8ml)中的混合物在回流下攪拌40分鐘，然後真空蒸發。讓殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。殘留物用異丙醚研製，得到2，3-二氫化-9-肟基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.22g)。
mp145-146℃IR(KBr)3367，1682，1637，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.8-3.0(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.4(2H，m)，7.0-7.15(1H，m)，7.53(1H，s)，7.5-7.6(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.36(1H，s)，11.33(1H，brs)APCI-MS262[M+H]+製備16往9-羧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.39g)、N，N-二甲基乙二胺(0.163ml)和1-羥基苯並三唑水合物(0.22g)在二氯甲烷(8ml)中的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.31g)。反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，然後真空蒸發。讓殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層依次用水和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到2，3-二氫化-9-〔2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.39g)。
mp80-81℃IR(KBr)3359，1701，1658，1631cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(6H，s)，2.40(2H，t，J＝6.7Hz)，2.85-2.95(2H，m)3.25-3.4(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.5-7.7(3H，m)，8.25-8.4(1H，m)APCI-MS333[M+H]+製備17往2，3-二氫化-7-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.69g)、三乙胺(1.12ml)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.165g)和乙酸鈀(II)(90mg)在N，N-二甲基甲醯胺(6.4ml)中的混合物中通入一氧化碳30分鐘。反應混合物在95℃在一氧化碳氛圍中攪拌5小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶4)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到2，3-二氫化-7-甲氧羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.45g)。
mp79-81℃IR(KBr)1710，1699，1606cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，3.91(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝2.1Hz)。
APCI-MS277[M+H]+製備183-氨基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(8.93g)的濃鹽酸(4.8ml)溶液在冰浴中冷卻。在5℃往該溶液中滴加亞硝酸鈉(2.11g)的水(5ml)溶液。另一方面，將黃原酸鉀(5.83g)的水(7.6ml)在50℃加熱。在50-55℃往該溶液中滴加上述重氮鹽溶液。將反應混合物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯萃取。在再次用乙酸乙酯萃取後，合併的萃取物用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，將得到的粗產物溶於乙醇中，並往該溶液中加入85％氫氧化鉀(9.10g)。將該混合物加熱回流1.5小時，然後讓其在冰浴中冷卻，並用濃鹽酸酸化。該混合物然後用乙酸乙酯萃取(3次)。合併的萃取物用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到3-巰基-2-(3-羧基丙氧基)苯甲酸的黃色結晶(7.08g)。
該巰基苯甲酸(7.08g)、碳酸鉀(4.26g)和碘甲烷(6.44g)在丙酮(70ml)中的混合物在氮氣氛圍下加熱回流4小時。在真空下將丙酮蒸發後讓殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。在再次用乙酸乙酯萃取後，合併的萃取物用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到1.64g粗產物。水層用1N鹽酸酸化。過濾收集沉澱物，用水洗滌，乾燥後得到5.22g粗產物。合併的粗產物(6.86g)用(10∶1)的氯仿和甲醇的混合物作為洗脫劑進行矽膠柱色譜精製，得到3-甲硫基-2-(3-羧基丙氧基)苯甲酸的淺棕色結晶(5.21g)。
mp162-164℃(乙酸乙酯)IR(液蠟)1695，1585，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87-2.00(2H，m)，2.41(3H，s)，2.48-2.51(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.2Hz)，7.19(1H，t，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)製備19將3-甲硫基-2-(3-羧基丙氧基)苯甲酸(4.8g)和濃硫酸(1.0ml)的乙醇(96ml)溶液加熱回流19小時。在真空下將乙醇蒸發，讓殘留物在1N氫氧化鈉和乙酸乙酯之間分配。在再次用乙酸乙酯萃取後，合併的萃取物用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(10∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將粗產物進行矽膠柱色譜精製，得到3-甲硫基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯的油狀物(5.20g)。
IR(薄膜)2925，1720，1585，1560cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07-2.22(2H，m)，2.42(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，4.05(2H，t，J＝6.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)APCI-MS327[M+H]+製備20在0℃往3-甲硫基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(3.83g)在乙醇(34ml)和N，N-二甲基甲醯胺(40ml)的混合物中的溶液中加入60％氫化鈉(1.03mg)。混合物在室溫下攪拌15.5小時後倒入到冰水中，然後用乙酸乙酯萃取(3次)。合併的萃取物用水(2次)和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(20∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將粗產物進行矽膠柱色譜精製，得到9-甲硫基-5-氧代-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(2.61g，無色結晶)。
mp89-90℃(乙酸乙酯/異丙醚)IR(液蠟)1740，1675，1640，1590，1560cm-1NMR(CDCl6，δ)1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45(3H，s)，2.52-2.61(2H，m)，4.02-4.52(4H，m)，4.54-4.61(1H，m)，7.12(1H，t，J＝7.7Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，元素分析計算值C14H16O4SC 59.98，H 5.75實測值C 59.73，H 5.74製備21按照類似於製備20的方法，得到下述化合物。
(1)2，3，4，5-四氫化-9-羥基-5-氧代-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3400，1715，1665，1575cm-1NMR(CDCl3，δ)1.15-1.45(3H，m)，2.35-2.75(2H，m)，4.0-4.6(6H，m)，5.85-6.05(1H，m)，7.05-7.2(1H，m)，6.95-7.45(3H，m)APCI-MS251[M+H]+
(2)2，3，4，5-四氫化-5-氧代-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)1730，1675，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45-2.75(2H，m)，4.0-4.45(4H，m)，4.45-4.65(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)APCI-MS361[M+H]+(3)7-碘-4-氧代-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp82-85℃IR(KBr)1743，1683cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-1.4(3H，m)，2.55-2.75(2H，m)，4.1-4.5(4H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.55-8.0(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)APCI-MS361[M+H]+製備22在5℃往9-甲硫基-5-氧代-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(2.48g)的乙醇(25ml)溶液中加入氫硼化鈉(248mg)。混合物在同一溫度下攪拌1小時後溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。將反應混合物置於冰浴中冷卻，用1N鹽酸中止反應，讓反應混合物在食鹽水和乙酸乙酯之間分配。經再一次用乙酸乙酯萃取後，合併的萃取物用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到一種油狀物。用(5∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將粗產物進行矽膠柱色譜精製，得到順式和反式的5-羥基-9-甲硫基-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的混合物(1.66g，油狀)。
IR(薄膜)3430，1718，1560cm-1NMR(CDCl3，δ)1.19-1.26(3H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.40(3H，s)，2.78-3.04(2H，m)，3.79-4.37(4H，m)，5.16-5.20(1H，m)，7.02-7.16(3H，m)
製備23按照類似於製備22的方法，得到下述化合物。
(1)2，3，4，5-四氫化-5，9-二羥基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3300，1700，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.15-1.35(3H，m)，2.1-3.1(3H，m)，3.8-4.4(5H，m)，5.1-5.2(1H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.8-7.05(3H，m)APCI-Ms235[M+H-H2O]+(2)2，3，4，5-四氫化-5-羥基-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3470，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-1.3(3H，m)，2.1-2.9(2H，m)，2.95-3.1(1H，m)，3.75-4.35(5H，m)，5.1-5.25(1H，m)，6.75-6.9(1H，m)，7.3-7.55(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)APCI-MS362[M+H]+，345[M+H-H2O]+(3)7-碘-5-羥基-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3470(br)，1739，1724，1709cm-1NMR(CDCl3，δ)1.15-1.35(3H，m)，2.1-2.45(1H，m)，2.5-3.15(1H，m)，3.3-3.45(1H，m)，4.0-4.35(4H，m)，5.05-5.25(1H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.4-7.45(1H，m)，7.65-7.9(1H，m)APCI-MS345[M+H-H2O]+製備24將對甲苯磺酸一水合物(109mg)和5-羥基-9-甲硫基-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(順反式混合物，1.62g)的甲苯(32ml)溶液加熱回流1.5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，濃次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到1.60g粗產物。用(30∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將粗產物進行矽膠柱色譜精製，得到2，3-二氫化-9-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.30g，無色針狀結晶)。mp54-55℃(正己烷/異丙醚)IR(液蠟)1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，3.00(2H，t，J＝5.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，t，J＝5.0Hz)，6.98-7.17(3H，m)7.56(1H，s)元素分析計算值C14H16O3SC 63.61，H 6.10實測值C 63.74，H 6.13製備25按照類似於製備24的方法，得到下述化合物。(1)2，3-二氫化-9-羥基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp85-86℃IR(液蠟)3360，1680，1615cm-1NMR(CDCl3，6)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，5.93(1H，s)，6.8-7.0(3H，m)，7.57(1H，br s)APCI-MS235[M+H]+(2)2，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)1695，1630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.05(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.4(2H，m)，6.76(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.51(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)APCI-MS345[M+H]+(3)2，3-二氫化-7-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯
mp70-72℃IR(KBr)1703，1633cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.9-3.05(2H，m)，4.14-4.35(4H，m)，6.73(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.45(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)APCI-MS345[M+H]+製備269-氨基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.35g)、4-氯丁醯氯(0.202ml)和吡啶(0.146ml)在二氯甲烷(3.5ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，所得溶液依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(3∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到9-(4-氯丁醯)氨基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的無色結晶(0.48g)。
mp98-99℃IR(KBr)1695，1662，1635cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.35(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.10(2H，m)，3.68(2H，t，J＝6.2Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.57(1H，s)，7.99(1H，br s)，8.30-8.50(1H，m)APCI-MS338[M+H]+製備27在室溫下往9-(4-氯-1-氧代丁基氨基)-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.44g)的N，N-二甲基甲醯胺(4.4ml)溶液中加入氫化鈉(0.17g，60％)。反應混合物在同一溫度下攪拌1.5小時，然後在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。有機層依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶4～1∶1)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到2，3-二氫化-9-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的固體物(0.21g)。
mp64-66℃IR(KBr)1699，1676，1633cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.3(2H，m)，2.5-2.65(2H，m)，2.9-3.05(2H，m)，3.7-3.85(2H，m)，4.2-4.35(2H，m)，6.95-7.1(1H，m)，7.15-7.35(2H，m)，7.59(1H，s)APCI-MS302[M+H]+製備283-苄氧基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(2.5g)和鈀/炭催化劑(0.25g)在乙醇(12.5ml)中的混合物在氫氣氛圍中加氫。濾出催化劑。濾液在真空下蒸發。用(3∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到3-羥基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯的無色油狀物(1.86g)。
IR(薄膜)3380，1710，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.25(2H，m)，2.55-2.7(2H，m)，4.06(2H，t，J＝5.8Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝1.9，8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.9，7.7Hz)製備29在室溫下往3-羥基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(1.50g)和咪唑(0.52g)在N，N-二甲基甲醯胺(7.5ml)中的混合物中加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(0.82g)。反應混合物在同一溫度下攪拌2.5小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作為洗脫液對殘留物進行中壓液相色譜(矽膠)精製，得到3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯的無色油狀物(1.97g)。
IR(薄膜)1715，1570cm-1
NMR(CDCl3，δ)0.20(6H，s)，1.01(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.0-2.2(2H，m)，2.45-2.6(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)製備30在5℃往2，3-二氫化-9-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1 5.0g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入70％間氯過苯甲酸(35.1g)。混合物在5-15℃攪拌2小時，然後倒入到硫代硫酸鈉水溶液(20g/200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)的混合物中。分離出有機層，水層用二氯甲烷(200ml)萃取。將萃取物合併，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。用(20∶1)的氯仿和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到14.6g無色結晶，然後用乙酸乙酯和異丙醚的混合物將其進行重結晶，得到2，3-二氫化-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(12.72g)。母液濃縮後得到額外的2，3-二氫化-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.09g)。
mp104-105℃IR(液蠟)1700，1640，1595，1570，1300，1140cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(2H，dt，J＝1.2，4.8Hz)，3.26(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(12H，s)，7.63(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)ESI-MS297[M+H]+製備31按照類似於製備26的方法，得到下述化合物。
2，3-二氫化-9-乙氧羰基氨基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp76.5-78℃(乙酸乙酯)IR(液蠟)3410，1729，1702，1633cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.26(6H，q，J＝7.1Hz)，2.8-2.95(2H，m)，4.01-4.39(6H，m)，7.01(1H，t，J＝7.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.50(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.66(1H，s)APCI-MS306[M+H]+製備32在氯化鈉/冰浴冷卻下往9-氨基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(2.56g)在濃鹽酸(18ml)和乙酸(12.5ml)的混合物中的懸浮液中加入亞硝酸鈉(800mg)的水(3ml)溶液。混合物在同一溫度下攪拌50分鐘。另一方面，在室溫下將二氧化硫氣體通入到乙酸(40ml)中，在攪拌下使該溶液冷卻至-10℃。往其中加入二氯化銅(II)(545mg)，隨後滴加重氮鹽溶液。滴加完畢後，將混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。合併的萃取物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到9-氯磺醯基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯的油狀物(0.72g)。
NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，3.13(2H，dt，J＝1.3，4.8Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，t，J＝4.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)製備33將9-氯磺醯基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.50g)的四氫呋喃(12ml)溶液在冰浴中冷卻。在5℃往該溶液中滴加嗎啉(0.69ml)。反應混合物在5℃攪拌40分鐘，然後讓其在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到2，3-二氫化-9-嗎啉代磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.54g)。
mp123-124℃(乙酸乙酯)IR(液蠟)1707，1639cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.00(2H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30-4.45(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，s)，7.70-7.95(2H，m)APCI-MS368[M+H]+製備34按照類似於製備33的方法，得到下述化合物。
(1)9-氨基磺醯基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp197-198℃(95％乙醇)IR(液蠟)3300，3230，1685，1630，1565cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.94(2H，t，J＝4.6Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，t，J＝4.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24(2H，s)，7.77(2H，d，J＝7.7Hz)(2)2，3-二氫化-9-甲氨基磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp137-139℃(乙酸乙酯)IR(液蠟)3318，1705cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.44(3H，d，J＝4.5Hz)，2.90-3.00(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.7Hz)，7.58(1H，s)，7.7-7.9(2H，m)APCI-MS312[M+H]+製備352，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.00g)、三氟乙酸鈉鹽(1.58g)和碘化亞銅(I)(1.11g)在1-甲基-吡咯烷酮(10ml)中的混合物在160℃在氮氣氛圍下攪拌6小時，然後讓其在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(4∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到2，3-二氫化-9-三氟甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.93g)。
mp57-59℃(乙酸乙酯)IR(液蠟)3334，3140，1702，1652，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.10(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.45(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)APCI-MS287[M+H]+製備36在5℃往9-氨基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.0g)和三乙胺(4.18ml)在四氫呋喃(10ml)中的混合物中加入二甲基氨磺醯氯(2.30ml)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配、有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(4∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到2，3-二氫化-9-二甲基氨磺醯氨基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.89g)。
mp93-96℃(乙酸乙酯)IR(液蠟)3249，1711cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.67(3H，s)，2.75(3H，s)，2.85-3.00(2H，m)，4.10-4.35(4H，m)，7.01(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，s)，9.11(1H，s)APCI-MS341[M+H]+製備37按照類似於製備36的方法，得到下述化合物。
2，3-二氫化-9-氨磺醯氨基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp135-137℃IR(液蠟)3348，3261，1699cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75-3.00(2H，m)，4.10-4.40(4H，m)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10(2H，br s)，7.19(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.47(1H，s)，8.32(1H，s)APCI-MS313[M+H]+製備389-羧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.0g)的四氫呋喃(10ml)溶液在冰浴中冷卻。往該溶液中加入1-羥基苯並三唑水合物(0.57g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.80g)。在5℃往其中滴加氨水溶液(0.28ml)。反應混合物在室溫下攪拌7小時，然後在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配、水層用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(9∶1)的氯仿和甲醇的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到2，3-二氫化-氨基甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.31g)。
mp120-125℃(乙酸乙酯)IR(液蠟)3450，3176，1703，1666cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80-3.05(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.45(2H，m)，7.11(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.90(5H，m)APCI-MS262[M+H]+實施例1在室溫下往2，3-二氫化-9-乙氧羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.10g)和胍鹽酸鹽(0.33g)在N，N-二甲基甲醯胺(2ml)中的混合物中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(0.66ml)、混合物在室溫下攪拌過夜，然後用(30∶1～4∶1)的氯仿和甲醇的混合物作為洗脫液進行矽膠柱色譜精製。收集含目標化合物的級分，然後真空蒸發。殘留物用甲醇和4N氯化氫和1，4-二噁烷溶液處理，然後真空蒸發除去溶劑。殘留物用乙醇研製，得到(2，3-二氫化-9-胍基羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍二鹽酸鹽(46mg)。
mp284-288℃(分解)(乙醇)
IR(KBr)1701，1682，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-3.05(2H，m)，4.35-4.55(2H，m)，7.2-7.35(1H，m)，7.30(1H，br s)，7.7-7.9(2H，m)，7.96(1H，s)，8.4-8.9(8H，m)，11.6(1H，br s)，12.4(1H，br s)APCI-MS307[M+H]+元素分析計算值C14H19N3O5SC 49.26，H 5.61，N 12.31實測值C 49.64，H 5.63，N 12.26實施例2按照類似於實施例1的方法，得到下述化合物。
(1)〔9-〔(E)-(2-羧基乙烯基)〕-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基〕胍鹽酸鹽mp279-281℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)1689，1631，1606cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.27(3H，s)，2.44(3H，s)，2.89(2H，t，J＝4.6Hz)，4.22(2H，t，J＝4.6Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.30(1H，br s)，7.38(1H，s)，8.37(4H，br s)，10.98(1H，br s)APCI-MS302[M+H]+元素分析計算值C15H16ClN3O4·1.2H2OC 50.13，H 5.16，N 11.69實測值C 50.39，H 5.25，N 11.15(2)〔2，3-二氫化-9-〔(E)-(2-胍基羰基乙烯基)〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍鹽酸鹽mp＞300℃(異丙醚/甲醇)
IR(KBr)1700，1685，1630，1614cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-3.04(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，6.88(1H，d，J＝16.0Hz)，7.15-7.3(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)，7.89(1H，s)，8.05(1H，d，J＝16.0Hz)，8.2-8.85(8H，m)，12.07(2H，br s)APCI-MS343[M+H]+元素分析計算值C16H20Cl2N6O4·H2OC 44.35，H 5.12，N 19.40實測值C 44.45，H 4.73，N 19.07(3)〔2，3-二氫化-9-(2-羥甲基苯基)-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基〕胍鹽酸鹽mp244-246℃(異丙醚/甲醇)IR(KBr)3371，1701，1624，1574cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.75-2.95(2H，m)，4.0-4.4(4H，m)，5.04(1H，br s)，7.05-7.45(5H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.89(1H，s)，8.25-8.85(4H，m)，11.81(1H，br s)APCI-MS338[M+H]+元素分析計算值C19H20ClN3O3·0.5H2OC 59.61，H 5.53，N 10.98實測值C 59.85，H 5.51，N 10.90(4)〔9-(2，5-二氯-3-噻吩基)-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基〕胍鹽酸鹽mp240-243℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)1712，1625，1581cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.8-3.0(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，7.1-7.25(1H，m)，7.20(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝1.7，7.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.7，6.8Hz)，7.87(1H，s)，8.25-8.8(4H，m)，11.83(1H，br s)APCI-MS382[M+H]+元素分析計算值C16H14Cl3N3O2SC 45.90，H 3.37，N 10.04實測值C 45.60，H 3.39，N 9.91
(5){2，3-二氫化-9-〔2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基}胍mp257-259℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)3340(br)，3126，2698，1690(br)，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.82(6H，s)，2.9-3.05(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.3-4.45(2H，m)，7.1-7.25(1H，m)，7.65-7.8(2H，m)，7.95(1H，s)，8.4-8.85(5H，m)，10.30(1H，brs)，12.07(1H，br s)APCI-MS346[M+H]+元素分析計算值C17H25Cl2N5O3·2.3H2OC 44.41，H 6.49，N 15.23實測值C 44.66，H 6.32，N 14.97(6)〔2，3-二氫化-9-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基〕胍鹽酸鹽mp240-251℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)1703，1685，1655cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.2(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.85-3.0(2H，m)，3.69(2H，t，J＝6.9Hz)，4.2-4.3(2H，m)，7.05-7.2(1H，m)，7.23-7.4(1H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.82(1H，s)，8.3-8.75(4H，m)，9.33(1H，s)，11.81(1H，br s)APCI-MS315[M+H]+元素分析計算值C16H19ClN4O3·0.5H2OC 53.41，H 5.60，N 15.57實測值C 53.44，H 5.33，N 15.47(7)(2，3-二氫化-9-羥基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍鹽酸鹽mp237-241℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(液蠟)3325，1685，1625，1580cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.85-2.95(2H，m)，4.2-4.3(2H，m)，6.85-7.1(3H，m)，7.74(1H，s)，8.3-8.75(4H，m)，9.12(1H，s)，11.75(1H，br s)APCI-MS248[M+H]+元素分析計算值C12H14ClN3O3·2.5H2OC 43.84，H 5.83，N 12.78實測值C 43.66，H 5.20，N 12.66實施例3在室溫下往胍鹽酸鹽(0.25g)和28％甲醇鈉的甲醇溶液(0.49ml)在N，N-二甲基甲醯胺(1.5ml)中的混合物中加入9-羧基甲氧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.15g)。混合物在室溫下攪拌24小時後倒入到水中，然後將pH調節至6。過濾收集所形成的沉澱物，將其溶於氫氧化鈉水溶液中，再將該溶液的pH調節至6。收集沉澱物，用水洗滌後懸浮於甲醇中。該混合物用甲磺酸處理，然後真空蒸發除去溶劑。殘留物用異丙醚和甲醇(1∶1)進行重結晶，得到(2，3-二氫化-9-甲氧羰基甲氧基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽(0.11g)。
mp185-187℃(異丙醚/甲醇)IR(KBr)1734，1697，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，2.85-3.0(2H，m)，3.70(3H，s)，4.2-4.35(2H，m)，4.82(2H，s)，6.95-7.15(3H，m)，7.37(1H，s)，8.26(4H，brs)，10.93(1H，br s)APCI-MS320[M+H]+元素分析計算值C16H21N3O8S·0.3H2OC 45.67，H 5.17，N 9.99實測值C 45.83，H 5.15，N 9.97實施例4按照類似於實施例3的方法，得到下述化合物。
(1)(9-氰基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp242-244℃(分解)(異丙醚/甲醇)
IR(KBr)2230，1707cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.9-3.05(2H，m)，4.4-4.55(2H，m)，7.2-7.35(1H，m)，7.41(1H，s)，7.75-7.9(2H，m)，8.29(4H，br s)，11.02(1H，br s)APCI-MS257[M+H]+元素分析計算值C14H16N4O5·0.4H2OC 46.77，H 4.71，N 15.58實測值C 46.30，H 4.67，N 15.97(2)(2，3-二氫化-9-羥甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp201-204℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)3330(br)，1700(br)，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.85-3.0(2H，m)，3.39(1H，br s)，4.2-4.35(2H，m)，4.54(2H，br5)，7.05-7.2(1H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.41(1H，s)，8.29(4H，br s)，10.94(1H，br s)APCI-MS262[M+H]+元素分析計算值C14H19N3O6S·0.5H2OC 45.90，H 5.50，N 11.47實測值C 45.88，H 5.39，N 11.49(3)(2，3-二氫化-9-肟基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp169-172℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)3350(br)，1707，1637，1579cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.37(3H，s)，2.45-2.6(2H，m)，4.25-4.45(2H，m)，7.05-7.25(1H，m)，7.40(1H，s)，7.5-7.65(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.15-8.5(5H，m)，10.97(1H，br s)，11.37(1H，br s)APCI-MS275[M+H]+元素分析計算值C14H18N4O6S·0.5H2OC 44.32，H 5.05，N 14.77實測值C 44.01，H 4.84，N 15.07
(4)(9-羧基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp260-263℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)1730，1690，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.9-3.0(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，7.1-7.25(1H，m)，7.42(1H，s)，7.55-7.7(2H，m)，8.30(4H，br s)，10.98(1H，br s)APCI-MS276[M+H]+元素分析計算值C14H17N3O7S·0.5H2OC 44.21，H 4.77，N 11.05實測值C 44.43，H 4.70，N 11.01(5)(2，3-二氫化-7-胍基羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp311-313℃(分解)(異丙醚/甲醇)IR(KBr)3300，1680cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-3.05(2H，m)，4.3-4.45(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，br s)，7.83(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，8.35(1H，d，J＝2.1Hz)，8.35-8.8(8H，m)，11.92(2H，br s)APCI-MS317[M+H]+元素分析計算值C14H18Cl2N6O3·1.5H2OC 40.40，H 5.08，N 20.19實測值C 40.49，H 4.95，N 20.01(6)(2，3-二氫化-9-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍鹽酸鹽mp220-221℃(含水乙醇)IR(液蠟)3350，3100，1700，1665，1610，1560cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.5Hz)，4.30(2H，t，J＝4.5Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，s)，8.44(2H，br s)，8.68(1H，br s)，11.87(1H，s)元素分析計算值C13H15N3O2S·HCl·0.15H2OC 49.33，H 5.19，N 13.27實測值C 49.28，H 5.08，N 13.10實施例5將(2，3-二氫化-9-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍鹽酸鹽(379mg)在氯仿和甲醇的混合物(10∶1，50ml)中的溶液在冰浴中冷卻。往該溶液中加入70％間氯過苯甲酸(524mg)，混合物在5-10℃攪拌2小時，然後在室溫下攪拌3.5小時。在真空下蒸發以除去溶劑，讓殘留物在碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯之間分配。萃取物依次用硫代硫酸鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到淡黃色結晶。將該結晶溶解於氯仿和甲醇(10∶1)的混合物中。將該溶液放在冰浴中冷卻，用4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1ml)進行處理。在真空下蒸發除去溶劑，殘留物用95％乙醇重結晶，得到(2，3-二氫化-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍鹽酸鹽(無色結晶，287mg)。
mp210-211℃IR(液蠟)3330，3160，1680，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.97-3.04(2H，m)，3.32(3H，s)，4.29-4.47(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.7Hz)，7.64-7.76(1H，m)，7.84-7.93(2H，m)，8.44(2H，brs)，8.63(2H，br s)，11.89(1H，s)元素分析計算值C13H15N3O4S·HCl·0.5H2OC 44.00，H 4.82，N 11.84實測值C 44.00，H 4.83，N 11.66實施例6在氮氣氛圍下在5℃往胍鹽酸鹽(21.2g)的N，N-二甲基甲醯胺(50ml)溶液中滴加28％甲醇鈉的甲醇溶液(40.1g)。混合物在室溫下攪拌1小時後，往其中滴加2，3-二氫化-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(13.1g)的N，N-二甲基甲醯胺(80ml)溶液。反應混合物在室溫下攪拌16.5小時，然後倒入到冰水(500ml)中。混合物用氯仿(200ml×3)萃取，合併的萃取物依次用水(200ml×2)和食鹽水洗滌。減壓脫除溶劑。殘留物(9.50g)懸浮於冰浴中的氯仿和甲醇(10∶1)的混合物中，在攪拌下加入甲磺酸(3ml)，減壓脫除溶劑後得到11.0g甲磺酸鹽粗產物，該粗產物用含水乙醇(水/乙醇＝1∶4)進行重結晶後得到(2，3-二氫化-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽(無色結晶，6.07g)。
mp274-275℃IR(液蠟)3380，3290，1685，1635，1585，1560，1300，1155cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，s)，3.02(2H，t，J＝4.6Hz)，3.32(3H，s)，4.46(2H，t，J＝4.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.88(2H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，8.36(4H，br s)，11.08(1H，s)實施例7按照類似於實施例1的方法，得到下述化合物。
(1)(2，3-二氫化-9-乙氧羰基氨基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp199-201℃(乙醇)IR(液蠟)3330，1738，1700，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.35(3H，s)，2.85-3.0(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.05-4.15(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，8.26(4H，br s)，8.72(1H，s)，10.95(1H，br s)APCI-MS319[M+H]+(2)(2，3-二氫化-9-嗎啉代磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp150-151℃(甲醇/異丙醚)IR(液蠟)3336，1702，1649cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，2.95-3.05(2H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，s)，7.75-7.90(2H，m)，8.20-8.50(4H，br s)，11.05(1H，s)APCI-MS382[M+H]+(3)(9-氨基磺醯基-2，3-二氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp291-292℃(異丙醇/水)IR(液蠟)3400，3300，3190，1685，1625，1590，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.40(3H，s)，2.99(2H，t，J＝3.5Hz)，4.42(2H，t，J＝3.5Hz)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28(2H，s)，7.46(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，8.35(4H，br s)，11.04(1H，s)ESI-MS311[M+H]+(4)(2，3-二氫化-9-三氟甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp262-263℃(甲醇/異丙醚)IR(液蠟)1693，1633，1591cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，2.90-3.05(2H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.7Hz)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，8.15-8.55(4H，br s)，11.05(1H，s)APCI-MS300[M+H]+(5)(2，3-二氫化-9-甲氨基磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp253-255℃(甲醇/異丙醚)IR(液蠟)3284，1709cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，2.45(3H，d，J＝5.0Hz)，2.90-3.05(2H，m)，4.35-4.50(2H，m)，7.20-7.40(2H，m)，7.46(1H，s)，7.80(2H，d，J＝7.8Hz)，8.20-8.50(4H，br s)APCI-MS325[M+H]+(6)〔2，3-二氫化-9-〔(二甲基氨磺醯)氨基〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基〕胍甲磺酸鹽mp231-233℃(甲醇/異丙醚)IR(液蠟)3332，3126，1702cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.34(3H，s)，2.68(6H，s)，2.90-3.05(2H，m)，4.25-4.40(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10-8.40(4H，m)，9.16(1H，s)，10.95(1H，s)APCI-MS355[M+H]+(7)(2，3-二氫化-9-氨磺醯氨基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp195-197℃(甲醇/異丙醚)IR(液蠟)3327，3211，1709，1649cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.85-3.00(2H，m)，4.20-4.40(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.9Hz)，7.13(2H，br s)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，8.15-8.45(4H，br s)，8.41(1H，s)，10.95(1H，s)APCI-MS326[M+H]+(8)(2，3-二氫化-9-氨基甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp255-257℃(甲醇/異丙醚)IR(液蠟)3749，3743，1701，1653cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，2.85-3.05(2H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，s)，7.50-7.80(4H，m)，8.15-8.55(4H，brs)，10.98(1H，s)APCI-MS275[M+H]+製備39按照類似於製備20的方法，得到下述化合物。
9-碘-5-氧代-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯mp100-101℃IR(液蠟)1745，1683，1583cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.30-2.54(2H，m)，3.65(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.41-4.54(1H，m)，6.80(1H，t，J＝7.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.7Hz，7.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.7Hz，7.7Hz)製備40按照類似於製備22的方法，得到下述化合物。
5-羥基-9-碘-2，3，4，5-四氫化-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯mp109-111℃IR(液蠟)3315，3129，1707，1689，1652，1631cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.97-2.15(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.59(3H，s)，3.87-4.00(1H，m)，4.10-4.24 (1H，m)，5.03-5.09(1H，m)，5.60(1H，d，J＝4.8Hz)，6.82(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)製備41按照類似於製備24的方法，得到下述化合物。
2，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯mp63-64℃IR(液蠟)1718，1628cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.91(2H，t，J＝4.7Hz)，3.76(3H，s)，4.29(2H，t，J＝4.7Hz)，6.85(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)製備42按照類似於製備12的方法，得到下述化合物。
2，3-二氫化-9-羧基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯mp130-132℃IR(液蠟)3477，1701，1684，1651cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90(2H，t，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，4.26(2H，t，J＝4.8Hz)，7.11(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.56(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)製備43按照類似於製備16的方法，得到下述化合物。
(1)2，3-二氫化-9-二甲基氨基羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯IR(薄膜)1710，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.77(3H，s)，2.84-2.99(2H，m)，2.98(3H，s)，3.75(3H，s)，4.21-4.29(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.0Hz，7.5Hz)，7.52-7.59(2H，m)(2)2，3-二氫化-9-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-乙氨基羰基〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯mp140-143℃IR(液蠟)3371，3334，1714，1682，1635cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.37(9H，s)，2.91(2H，t，J＝4.7Hz)，3.06-3.16(2H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.76(3H，s)，4.32(2H，t，J＝4.7Hz)，6.88(1H，t，J＝5.0Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56-7.66(3H，m)，8.27(1H，t，J＝5.5Hz)製備44往2，3-二氫化-9-碘-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(15g)和〔1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵〕二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(1∶1)(1.9g)在N，N-二甲基甲醯胺(225ml)中的混合物中通入一氧化碳15分鐘。往該混合物中加入三乙胺(15.8ml)和三乙基矽烷(14.5ml)，然後再往該混合物中通入一氧化碳1小時。接著，在一氧化碳氛圍下將反應混合物在室溫下攪拌3天。往該反應混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，濾出催化劑。分離出的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。殘留物用異丙醚和己烷(1∶1)的混合物研製，得到2，3-二氫化-9-甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(7.7g)。
mp122-124℃IR(液蠟)1710，1670，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.96(2H，t，J＝4.6Hz)，3.77(3H，s)，4.40(2H，t，J＝4.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)製備45在冰冷卻下往2，3-二氫化-9-甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟化(二乙基氨基)硫(0.98ml)，混合物在室溫下攪拌20小時。往反應混合物中加入氯仿和水的混合物，用20％碳酸鉀水溶液將pH調節至7。分離出的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用甲苯作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製，得到2，3-二氫化-9-二氟甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(0.77g)mp97-99℃IR(液蠟)1711，1633cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.92(2H，t，J＝4.5Hz)，3.76(3H，s)，4.30(2H，t，J＝4.5Hz)，7.16(1H，t，J＝55.2Hz)，7.19(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(1H，s)7.70(1H，d，J＝7.7Hz)製備46在冰冷卻下往2，3-二氫化-9-甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.6g)在甲醇(16ml)和四氫呋喃(16ml)中的溶液中加入氫硼化鈉(0.16g)，混合物在室溫下攪拌1小時。往該反應混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，然後用1N鹽酸調節至pH 2。分離出的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到2，3-二氫化-9-羥甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.33g)。
mp110-111℃IR(液蠟)1711，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.87(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(3H，s)，4.23(2H，t，J＝4.5Hz)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，5.08(1H，t，J＝5.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(1H，s)製備47在氮氣氛圍下，在冰冷卻下往2，3-二氫化-9-羥甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.2g)和吡啶(0.62ml)在二氯甲烷(24ml)中的混合物中加入五氯化磷(1.6g)，混合物在同一溫度下攪拌2小時。分離出的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到2，3-二氫化-9-氯甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯的油狀物(1.19g)。
IR(液蠟)1710，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.91(2H，t，J＝4.6Hz)，3.76(3H，s)，4.28(2H，t，J＝4.6Hz)，4.75(2H，s)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，s)製備48在冰冷卻下往2，3-二氫化-9-氯甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(0.8g)的甲醇(8ml)溶液中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(1.2ml)，混合物在同一溫度下攪拌2小時。濃縮脫除溶劑後往殘留物中加入乙酸乙酯和水的混合物。分離出的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到2，3-二氫化-9-甲氧基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(0.48g)。
mp76-78℃IR(液蠟)1711，1628cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.88(2H，t，J＝4.5Hz)，3.32(3H，s)，3.75(3H，s)，4.24(2H，t，J＝4.5Hz)，4.44(2H，s)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(1H，s)製備49按照類似於製備48的方法，得到下述化合物。
2，3-二氫化-9-甲硫基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯IR(液蠟)1710，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s)，2.88(2H，t，J＝4.4Hz)，3.68(2H，s)，3.75(3H，s)，4.23(2H，t，J＝4.4Hz)，7.02(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.7Hz，7.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.7Hz，7.5Hz)，7.53(1H，s)製備50將2，3-二氫化-9-甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.0g)、二甲胺鹽酸鹽(0.7g)、三乙胺(1.2ml)和4埃分子篩(1.0g)在甲醇(20ml)和四氫呋喃(10ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下往該混合物中加入氫硼化鈉(0.33g)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。濃縮脫除溶劑。殘留物溶解於乙酸乙酯和水的混合物中，用6N鹽酸將混合物調節至pH 1。分離出的水層用20％碳酸鉀水溶液調節至pH 10，然後用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑萃取。萃取物層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到2，3-二氫化-9-二甲基氨基乙基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(0.74g)。
IR(薄膜)1705，1633cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.17(6H，s)，2.87(2H，t，J＝4.8Hz)，3.44(2H，s)，3.75(3H，s)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，s)製備51往O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.25g)和28％甲醇鈉的甲醇溶液(0.5ml)在甲醇(5ml)中的混合物中加入2，3-二氫化-9-甲醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(0.5g)，混合物在室溫下攪拌4小時。讓反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到2，3-二氫化-9-甲氧基亞氨基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(0.55g)。
mp70-74℃IR(液蠟)1701，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90(2H，t，J＝4.3Hz)，3.76(3H，s)，3.90(3H，s)，4.28(2H，t，J＝4.3Hz)，7.09(1H，t，J＝7.7Hz)，7.53(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，8.42(1H，s)製備52往2，3-二氫化-9-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(2.6g)和硫酸氫四丁基銨(0.7g)在乙酸乙酯(26ml)中的混合物中滴加過一硫酸鉀(6.7g)的水(33ml)溶液，混合物在室溫下攪拌2.5小時。分離出的有機層用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶1)的乙酸乙酯和甲苯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製。收集含有所需產物的洗出級分，經真空蒸發後得到2，3-二氫化-9-甲亞磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.65g)。
mp75-77℃IR(液蠟)1705，1633，1045cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.74(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.6Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(2H，t，J＝4.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)(+)APCI-MS281(M++H)+製備53將2，3-二氫化-7-氨基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(2.0g)、二甲基二硫化物(2.3ml)的叔丁基腈(1.2ml)在乙腈(4ml)中的混合物在50℃攪拌2.5小時。將混合物倒入到乙酸乙酯和水的混合物中。分離出的有機層用水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(1∶1)的己烷和甲苯的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製。收集含有所需產物的洗出級分，得到2，3-二氫化-7-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(1.24g)。
mp46-48℃IR(液蠟)1695cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s)，2.87(2H，t，J＝4.3Hz)，4.13-4.27(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4Hz，8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(1H，s)(+)APCI-MS265(M++H)+製備54按照類似於製備53的方法，得到下述化合物。
(1)2，3-二氫化-9-乙硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp53-56℃IR(液蠟)1697，1630cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.33(6H，m)，2.83-2.95(4H，m)，4.14-4.29(4H，m)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)(+)APCI-MS279(M++H)+(2)2，3-二氫化-7-氯-9-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯mp140-142℃IR(液蠟)1699，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，s)，2.90(2H，t，J＝4.5Hz)，3.75(3H，s)，4.27(2H，t，J＝4.5Hz)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，s)製備55在室溫下往2，3-二氫化-7-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.8g)和硫酸氫四丁基銨(0.2g)在乙酸乙酯(8ml)和水(4ml)中的混合物中滴加過一硫酸鉀(4.1g)的水(21ml)溶液，混合物在同一溫度下攪拌3小時。分離出的有機層用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到2，3-二氫化-7-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯(0.77g)。
mp174-176℃IR(液蠟)1701，1302，1146cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，t，J＝4.5Hz)，3.22(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33(2H，t，J＝4.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.3Hz)(+)APCI-MS297(M++H)+製備56按照類似於製備55的方法，得到下述化合物。
(1)2，3-二氫化-9-乙磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯
mp81-83℃IR(液蠟)1705，1631，1308，1128cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，t，J＝4.4Hz)，3.43(2H，q，J＝7.4Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，t，J＝4.4Hz)，7.30(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)(+)APCI-MS311(M++H)+(2)2，3-二氫化-7-氯-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸乙酯mp160-162℃IR(液蠟)1703，1630，1140cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.98(2H，t，J＝4.5Hz)，3.34(3H，s)，3.77(3H，s)，4.22(2H，t，J＝4.5Hz)，7.61(1H，s)，7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)(+)APCI-MS317(M++H)+製備57在冰冷卻下將2，3-二氫化-7-氯-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.0g)加入到硝酸(4.5ml，d＝1.42)中，混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入到水中，過濾收集分離出的沉澱物，得到2，3-二氫化-7-氯-9-硝基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.04g)。
mp134-137℃IR(液蠟)1710，1637，1527cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.96(2H，t，J＝4.5Hz)，3.77(3H，s)，4.36(2H，t，J＝4.5Hz)，7.60(1H，s)，7.99-8.07(2H，m)製備58在回流下往還原鐵(13.6g)和氯化銨(1.6g)在甲醇(140ml)和水(50ml)的混合物中分批加入2，3-二氫化-7-氯-9-硝基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(13.8g)。反應混合物在回流下攪拌6小時。濾出鐵粉，濃縮脫除溶劑。殘留物用乙酸乙酯稀釋。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用氯仿作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製。收集含有所需產物的洗出級分，經真空蒸發後得到2，3-二氫化-7-氯-9-氨基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(6.8g)。
mp115-118℃IR(液蠟)3481，3379，1693，1616cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.87(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(3H，s)，4.21(2H，t，J＝4.5Hz)，5.25(2H，s)，6.65-6.72(2H，m)，7.37(1H，s)實施例8在氮氣氛圍下，在室溫下往2，3-二氫化-9-羧基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.5g)和胍鹽酸鹽(2.9g)的N，N-二甲基甲醯胺(15ml)溶液中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(5.5ml)。混合物在同一溫度下攪拌18小時。將反應混合物倒入水中，混合物用6N鹽酸調節至pH 6.5。過濾收集分離出的沉澱物，得到(2，3-二氫化-9-羧基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍(1.11g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.95(2H，t，J＝4.5Hz)，4.21(2H，t，J＝4.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35-7.47(2H，m)，7.58(1H，s)實施例9將2M(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷的己烷(1.8ml)溶液加入到(2，3-二氫化-9-羧基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍(0.5g)在N，N-二甲基甲醯胺(10ml)和甲醇(5ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。往該反應混合物中加入乙酸(1ml)，然後攪拌15分鐘。將該混合物倒入到乙酸乙酯和水的混合物中，用20％碳酸鉀水溶液將混合物調節至pH 9。分離出的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。用(9∶1)的氯仿和甲醇的混合物作為洗脫液將殘留物進行矽膠柱色譜精製。收集含有所需產物的洗出級分，並進行真空蒸發。將殘留物(0.16g)溶於甲醇(5ml)中，在攪拌下加入甲磺酸(0.1ml)。過濾收集結晶，用甲醇和異丙醚的混合物將其進行重結晶後得到(2，3-二氫化-9-甲氧羰基-l-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽(0.14g)。
mp195-197℃IR(液蠟)3352，3132，1726，1699，1178，1078cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，2.94(2H，t，J＝4.7Hz)，3.82(3H，s)，4.31(2H，t，J＝4.7Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，8.31(4H，s)，11.01(1H，s)(+)APCI-MS290(M++H)+實施例10按照類似於實施例6的方法，得到下述化合物。
(1)(2，3-二氫化-9-二甲氨基羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp116-118℃IR(液蠟)3323，1699，1682，1639，1246cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.44(3H，s)，2.78(3M，s)，2.90-2.96(2H，m)，2.99(3H，s)，4.20-4.40(2H，m)，7.16(1H，t，J＝7.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.0Hz，7.4Hz)，7.46(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝2.0Hz，7.4Hz)，8.39(4H，s)，11.05(1H，s)(+)APCI-MS3 03(M++H)+(2)(2，3-二氫化-9-甲氧基亞胺基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp212-213℃IR(液蠟)3359，3323，3132，1701，1691，1602，1192cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.94(2H，t，J＝4.6Hz)，3.90(3H，s)，4.33(2H，t，J＝4.6Hz)，7.15(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，8.36(4H，s)，8.43(1H，s)，11.04(1H，s)(+)APCI-MS289(M++H)+(3)(2，3-二氫化-9-甲亞磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp224-225℃IR(液蠟)3394，3325，3130，1709，1684，1651，1637，1595，1171，1043cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，s)，2.76(3H，s)，2.97(2H，t，J＝4.6Hz)，4.37(2H，t，J＝4.6Hz)，7.38(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，s)，7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，8.35(4H，s)，11.06(1H，s)(+)APCI-MS294(M++H)+(4)(2，3-二氫化-7-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp219-221℃IR(液蠟)3369，3321，3145，1695，1689，1639，1190，1047cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.43(3H，s)，2.48(3H，s)，2.90(2H，t，J＝4.5Hz)，4.24(2H，t，J＝4.5Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.4Hz，8.5Hz)，7.43(1H，s)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，8.37(4H，s)，11.02(1H，s)(+)APCI-MS278(M++H)+(5)(2，3-二氫化-9-乙硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp222-224℃IR(液蠟)3356，3130，1701，1659，1635，1606，1176，1051cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.43(3H，s)，2.85-2.98(4H，m)，4.30(2H，t，J＝4.6Hz)，7.10(1H，t，J＝7.4Hz)，7.28(1H，d，J＝7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39(1H，s)，8.37(4H，s)，11.02(1H，s)(+)APCI-MS292(M++H)+(6)(2，3-二氫化-9-乙磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp234-235℃IR(液蠟)3384，3319，3159，1707，1687，1639，1313，1161，1043cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，3.01(2H，t，J＝4.5Hz)，3.44(2H，q，J＝7.4Hz)，4.43(2H，t，J＝4.5Hz)，7.35(1H，t，J＝7.7Hz)，7.48(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)，7.90(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(4H，s)，11.08(1H，s)(+)APCI-MS324(M++H)+(7)(2，3-二氫化-7-氯-9-甲硫基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp283-285℃IR(液蠟)3350，1699，1657，1639，1610，1173，1051cm-1NMK(DMSO-d6，δ)2.37(3H，s)，2.43(3H，s)，2.94(2H，t，J＝4.5Hz)，4.32(2H，t，J＝4.5Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，s)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(4H，s)，10.97(1H，s)(+)APCI-MS312(M++H)+(8)(2，3-二氫化-7-氯-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp288-289℃IR(液蠟)3302，1705，1687，1639，1308，1169，1039cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，3.03(2H，t，J＝4.7Hz)，3.36(3H，s)，4.47(2H，t，J＝4.7Hz)，7.45(1H，s)，7.78(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.34(4H，s)，11.04(1H，s)(+)APCI-MS344(M++H)+(9)(2，3-二氫化-7-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp231-232℃IR(液蠟)3315，3130，1707，1689，1595，1306，1180，1043cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，2.96(2H，t，J＝4.3Hz)，3.23(3H，s)，4.37(2H，t，J＝4.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.39(4H，s)，11.12(1H，s)(+)APCI-MS310(M++H)+(10)(2，3-二氫化-9-二氟甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp249-251℃IR(液蠟)3323，3140，1703，1660，1641，1203，1028cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.96(2H，t，J＝4.5Hz)，4.34(2H，t，J＝4.5Hz)，7.17(1H，t，J＝55.1Hz)，7.24(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38(4H，s)，11.07(1H，s)(+)APCI-MS282(M++H)+(11)(2，3-二氫化-9-甲氧基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽mp180-182℃IR(液蠟)3357，3143，1703，1691，1658，1637，1194cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.92(2H，t，J＝4.6Hz)，3.34(3H，s)，4.29(2H，t，J＝4.6Hz)，4.46(2H，s)，7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35-7.49(3H，m)，8.34(4H，s)，10.99(1H，s)(+)APCI-MS276(M++H)+(12)(2，3-二氫化-9-二甲氨基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍二鹽酸鹽mp279-280℃IR(液蠟)1689，1630cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.72(6H，s)，2.97(2H，t，J＝4.5Hz)，4.31(2H，s)，4.37(2H，t，J＝4.5Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，s)，8.64(2H，s)，8.84(2H，s)，10.48(1H，s)，12.17(1H，s)實施例11往2，3-二氫化-9-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羧酸甲酯(1.1g)和胍鹽酸鹽(1.3g)在N，N-二甲基甲醯胺(11ml)中的混合物中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(2.6ml)。反應混合物在室溫下攪拌8小時，然後將混合物倒入到乙酸乙酯和水的混合物中。分離出的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發，得到{2，3-二氫化-9-〔2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基}胍的油狀物(0.9g)。
IR(薄膜)3340，1714，1699，1684，1670，1649cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.38(9H，s)，2.93-2.99(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.25-3.36(2H，m)，4.29(2H，t，J＝4.7Hz)，6.85-6.90(1H，m)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，s)，8.28(1H，t，J＝5.6Hz)實施例12按照類似於實施例11的方法，得到下述化合物。
(2，3-二氫化-9-甲硫基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍mp140-143℃IR(液蠟)3354，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.5Hz)，3.67(2H，s)，4.19(2H，t，J＝4.5Hz)，6.20-8.40(4H，br s)，6.97(1H，t，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.59(1H，s)，實施例13將甲磺酸(0.04ml)加入到(2，3-二氫化-9-甲硫基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍(0.15g)在甲醇(1.5ml)中的混合物中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。往該混合物中加入異丙醚(3ml)。過濾收集分離出的結晶，用甲醇和異丙醇的混合物將其進行重結晶，得到(2，3-二氫化-9-甲硫羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽(0.12g)。
mp160-162℃IR(液蠟)3342，3126，1703，1691，1658，1608，1173，1047cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s)，2.41(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.6Hz)，3.67(2H，s)，4.28(2H，t，J＝4.6Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，8.35(4H，s)，10.99(1H，s)，(+)APCI-MS292(M++H)+實施例14(2，3-二氫化-9-甲硫基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍(0.4g)和間氯過苯甲酸(0.52g)在氯仿(20ml)和甲醇(4ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物加入到10％硫代硫酸鈉水溶液中，用20％碳酸鉀水溶液調節至pH 9，然後用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取。萃取物用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。將殘留物溶解於甲醇(5ml)中，在攪拌下加入甲磺酸(0.11ml)。往該混合物中加入異丙醚(5ml)，過濾收集分離出的結晶。用甲醇和異丙醚的混合物將該結晶進行重結晶，得到(2，3-二氫化-9-甲磺醯基甲基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍甲磺酸鹽(0.16g)。
mp138-141℃IR(液蠟)3332，3132，1703，1687，1637，1169，1047cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.90-3.04(5H，m)，4.29(2H，t，J＝4.6Hz)，4.53(2H，s)，7.16(2H，t，J＝7.6Hz)，7.41-7.50(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.4Hz，7.6Hz)，8.37(4H，s)，11.02(1H，s)，(+)APCI-MS324(M++H)+實施例15在室溫下往2，3-二氫化-9-〔2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基}胍(0.8g)的1，4-二噁烷(8ml)溶液中加入4N氯化氫的1，4-二噁烷(8ml)溶液，混合物在同一溫度下攪拌18小時。往混合物中加入異丙醚(10ml)，過濾收集沉澱物。用甲醇和異丙醚的混合物將該沉澱物進行重結晶，得到〔2，3-二氫化-9-(2-氨基乙基氨基羰基)-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基〕胍二鹽酸鹽(0.57g)。
mp158-160℃IR(液蠟)3398，1701，1630，1618cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.86-3.10(4H，s)，3.48-3.64(2H，m)，4.39(2H，t，J＝4.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74(2H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，s)，8.13(3H，s)，8.53(1H，t，J＝5.8Hz)，8.59(2H，s)，8.81(2H，s)，12.11(1H，s)(+)APCI-MS318(M++H)+
權利要求
1.下式所示的化合物及其鹽 其中R1是氫或滷素，R2是羥基、醯基(低級)烷氧基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基、低級烷硫基(低級)烷基、一(或二或三)滷(低級)烷基、(乙氧羰基)氨基、氨磺醯氨基、(二甲基氨磺醯)氨基、N，N-二(低級)烷基氨基(低級)烷基、肟基(低級)烷基、低級烷氧基亞氨基(低級)烷基、醯基、低級烷硫基、氰基、醯基(低級)烷基、醯基(低級)鏈烯基、有1個或多個取代基的芳基或有1個或多個取代基的雜環基，以及X是-CH2-、-S-、-SO2-、-O-或-NH-。
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫或滷素，R2是羥基、低級烷氧羰基(低級)烷氧基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基、低級烷硫基(低級)烷基、二滷代(低級)烷基、三滷代(低級)烷基、(乙氧羰基)氨基、氨磺醯氨基、(二甲基氨磺醯)氨基、N，N-二(低級)烷基氨基(低級)烷基、肟基(低級)烷基、低級烷氧基亞氨基(低級)烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲醯基、二(低級)烷基氨基甲醯基、(氨基(低級)烷基)氨基甲醯基、N，N-二(低級)烷基氨基(低級)烷基氨基醯基、胍基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯基、嗎啉基磺醯基、氨磺醯、低級烷基氨磺醯、低級烷硫基、氰基、(低級烷基磺醯基)(低級)烷基、羧基(低級)鏈烯基、胍基羰基(低級)鏈烯基、有1～4個羥基(低級)烷基的苯基、有1～3個滷素的噻吩基，或有1～4個氧代基的吡咯烷基，以及X是-O-。
3.權利要求2的化合物，其中R1是氫或滷素，以及R2是胍基羰基或低級烷基磺醯基。
4.權利要求3的化合物，該化合物選自下列一組(1)(2，3-二氫化-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍或其鹽酸鹽或甲磺酸鹽，(2)(2，3-二氫化-7-氯-9-甲磺醯基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍，和(3)(2，3-二氫化-9-胍基羰基-1-苯並氧雜環庚烯-4-羰基)胍或其二鹽酸鹽。
5.權利要求1的化合物的製備方法，該方法包括使下式的化合物 式中R1、R2和X各自如權利要求1中的定義，或其羧基上的反應性衍生物或其鹽與下式的化合物 或其亞氨基上的反應性衍生物或其鹽反應。
6.一種藥物組合物，該組合物包含有作為活性成分的權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，並摻混了藥物上可接受的載體。
7.權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽作為藥物的用途。
8.權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽作為細胞中Na+/H+交換的抑制劑的用途。
9.一種預防或治療心血管疾病、腦血管疾病、腎臟疾病、動脈硬化或中風的方法，該方法包括對人類或動物給藥權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
10.一種製備藥物組合物的方法，該方法包括將權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的載體摻混在一起。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)的胍衍生物及其藥物上可接受的鹽,以及其製備方法,式中各符號的定義如說明書中所述。本發明還涉及含有這類化合物的藥物組合物及該組合物用於治療人類和動物中的心血管疾病、腦血管疾病、腎臟疾病、動脈硬化、中風等疾病的用途。
文檔編號C07D279/22GK1307571SQ9980785
公開日2001年8月8日 申請日期1999年4月19日 優先權日1998年4月24日
發明者竹中康平, 井上善一, 南川正敏, 赤羽厚 申請人:藤澤藥品工業株式會社