含有雌二醇的貼劑的製作方法
2023-04-24 15:36:01 1
專利名稱：含有雌二醇的貼劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有雌二醇的貼劑。
背景技術：
作為在閉經後的女性中觀察到的更年期障礙、骨質疏鬆症、阿爾察默痴呆症等的原因，指出是因為伴隨著閉經的卵泡激素的減少。目前，對於上述症狀，實行口服製劑的補充療法。
但是，在口服製劑的情況下，由於在消化道和肝臟中迅速代謝，需要大量的給藥。近年來，作為迴避在肝臟中代謝(初次通過效果)的方法，一直在開發通過皮膚表面將藥物在體內給藥的經皮吸收的帶劑。
一般來說，由於經皮膚藥物透過率低，所以提出了提高藥物經皮膚的吸收性的方法(例如，特開平1-233213號公報，特開平5-178763號公報和特開平6-205839號公報)。
另外，關於作為卵泡激素的雌二醇，例如在特表平3-502925號公報和特表平6-503576號公報中也提出了用於提高雌二醇皮膚吸收性的吸收促進劑。
但是，在這些技術中，雖然可以提高藥物的皮膚透過性，但效果不充分，皮膚透過性提高不能持續，再有，在安全性和經濟性方面，還不能夠滿足。
本發明的目的在於提供雌二醇的皮膚透過性優良，連續長時間持續提高的皮膚透過性且在安全性和經濟性方面優良的貼劑。
本發明者們為達到該目的進行了銳意研究，結果發現，在設置了含有雌二醇和吸收促進劑以及粘合劑的粘合劑層的貼劑中，通過使用特定的吸收促進劑，達到了上述本發明的目的，從而完成了本發明。
發明公開即，本發明提供一種貼劑，在柔軟的支持體的單面上設置了含有藥物和吸收促進劑以及粘合劑的粘合劑層的貼劑中，(I)該藥物是雌二醇，
(ii)該吸收促進劑由選自山梨糖醇酐單月桂酸酯以及聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上，和選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯以及烴類的一種以上組成，(iii)該粘合劑是丙烯酸系粘合劑。
實施發明的最佳方式在本發明中使用的吸收促進劑是選自山梨糖醇酐單月桂酸酯以及聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上，和選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯以及烴類的一種以上的混合物是重要的。只使用該混合物時，可以得到優良的經皮吸收性和雌二醇的皮膚透過性長時間持續的貼劑。
該吸收促進劑僅是選自山梨糖醇酐單月桂酸酯和聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上時，不能得到具有上述特性的貼劑。同樣，僅是選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯和烴類的一種以上時，也不能得到這種貼劑。
在本發明中，選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯和烴類的一種以上的，優選是高級脂肪酸酯和烴類的混合物。為什麼呢，是因為不僅在雌二醇的吸收性提高和持續性方面，而且在對皮膚的粘附力、經濟性方面，都是有效的。
在採用上述高級脂肪酸酯和烴類的混合物時，其混合比優選0.1∶0.9至0.8∶0.2。
而且，本發明中的吸收促進劑從雌二醇的吸收性提高、持續的吸收性提高、對皮膚的粘附力、經濟性或者對入浴等的耐水性方面來看，特別優選山梨糖醇酐單月桂酸酯、高級脂肪酸酯和烴類的混合物。
作為本發明的在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯，可以舉出肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂酸酯、油酸乙酯、油酸油酯、油酸癸酯、癸二酸二乙酯和月桂酸己酯等。其中，從雌二醇的吸收性的提高、連續長時間的效果的持續性和皮膚刺激性方面來看，優選肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯或者油酸乙酯。進一步，作為特別優選的，可以列舉肉豆蔻酸異丙酯。
作為本發明的烴類，可以列舉液體石蠟、角鯊烷、角鯊烯、凝膠化烴和凡士林等。其中，從雌二醇的吸收性的提高、持續的吸收性的提高、經濟性和粘附力方面來看，優選液體石蠟和/或角鯊烷。
在本發明中，粘合劑層中的選自山梨糖醇酐單月桂酸酯和聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上的含量優選是2wt％以上，10wt％以下。含量低於2wt％，難於提高藥物充分的皮膚透過性，如果超過10wt％，則由於藥物的皮膚透過性的提高效果達到極限，從安全性和經濟性方面來看，是不優選的。
另外，選自室溫下是液狀高級脂肪酸酯和烴類的一種以上在粘合劑層中的含量優選是5wt％以上，35wt％以下。含量低於5wt％，難以持續充分的藥物的皮膚透過性和連續長時間的皮膚透過性。另外，如果超過35wt％，則由於藥物的皮膚透過性的提高效果達到極限，從經濟性方面來看，是不優選的。除此之外，將貼劑應用到皮膚之後，將其剝去時，易於在皮膚上殘留膠。
作為本發明的丙烯酸系粘合劑，優選以碳原子數2～20的(甲基)丙烯酸烷基酯為主成分，含有10wt％以下的(甲基)丙烯酸的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物。作為這種碳原子數2～20的(甲基)丙烯酸烷基酯，可以列舉(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯和(甲基)丙烯酸十二烷基酯等。其中，從粘附力來看，特別優選以丙烯酸2-乙基己酯為主成分的共聚物。
在本發明中，例如上述「(甲基)丙烯酸烷基酯」是指丙烯酸烷基酯或者甲基丙烯酸烷基酯。
另外，在調整粘附力的目的下，可以在丙烯酸系粘合劑中以低於丙烯酸系粘合劑的量混合醋酸乙烯酯系粘合劑、矽氧烷系粘合劑。
本發明所謂的雌二醇是指天然型卵泡激素和合成卵泡激素及其衍生物，可以列舉例如雌二醇、苯甲酸雌二醇、二丙酸雌二醇、戊酸雌二醇和乙炔基雌二醇等。其中優選雌二醇。
本發明的雌二醇在貼劑中的含量優選0.4wt％以上，2.5wt％以下，特別優選0.6wt％以上，2.0wt％以上。含量低於0.4wt％，難於得到足夠量的藥物的皮膚透過性。另外，含量如果超過2.5wt％，則由於使用後貼劑的殘存的藥物量增加，所以是不經濟的。
作為使藥物含在該粘合劑層中的方法，可以採用以往公知的方法。例如，起初將藥物溶液混合到溶液狀粘合劑中，然後製成含有藥物的粘合劑層的方法，或者，在不含有藥物或者不充分含有藥物的粘合劑層中，通過浸漬、滾附或者噴霧等，使之含有足夠量的經皮吸收的藥物的方法等。
另外，在提高粘合劑層的凝集力的目的下，在本發明的粘合劑層中，也可以進行交聯。作為這種交聯的方法，可以採用紫外線、γ線等的交聯，或者通過添加可以形成矽酸酐、聚異氰酸酯化合物、有機金屬鹽、金屬螯合化合物、聚離子絡合物的高分子等交聯劑進行交聯的方法等。
而且，在本發明的粘合劑中，根據需要，也可以添加以往公知的穩定劑、抗氧化劑、香料、防腐劑和pH調節劑等。具體地說，可以列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、檸檬酸酐等穩定劑；抗壞血酸、醋酸生育酚、維生素E等抗氧化劑；薄荷醇、樟腦、薄荷油、檸檬油等香料；二丁基羥基甲苯、對羥基苯甲酸異丁酯等防腐劑；檸檬酸鈉、檸檬酸二氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉等pH調節劑等。這些可以單獨使用，也可以1種或2種以上混合使用。
作為在本發明中使用的支持體，只要可以和粘合劑層粘合，具有自我形狀的保持性就可以，對其材質、形狀等沒有特別的限定。可以選自例如聚酯、聚烯烴、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯和纖維素酯等聚合物膜；由聚酯、聚烯烴、聚氨基甲酸酯、纖維素酯和聚醯胺等纖維組成的織物、編織物、無紡布和紙；由聚酯、聚烯烴、纖維素酯、聚氨基甲酸酯和聚醯胺等組成的多孔性膜以及由這些2種以上的組合形成的層疊體等。該支持體的厚度沒有特別的限定，但從處理性方面來看，優選50～1000μm。
本發明的粘合劑層的厚度沒有特別的限定，優選10～300μm，特別優選40～200μm。
如上所述，在設置了由雌二醇和丙烯酸系粘合劑和吸收促進劑組成的粘合劑層的貼劑中，作為吸收促進劑，通過使用選自山梨糖醇酐單月桂酸酯與聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上，和選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯與烴類的一種以上的混合物，可以得到雌二醇的皮膚透過性優良、可連續長時間持續皮膚透過性且在安全性、經濟性方面也優良的貼劑。
實施例下面通過實施例說明本發明。另外，實施例中，份和％分別指重量份和重量％。再有，對於實施例中的血液中藥物濃度，將貼劑粘帖到無毛鼠上，粘帖後，在7小時、24小時後進行採血，採用放射免疫測定法定量血液中的雌二醇。
實施例1作為丙烯酸系粘合劑，在24.3份由90％丙烯酸2-乙基己酯、7％甲基丙烯酸甲酯、3％丙烯酸組成的聚丙烯酸烷基酯共聚物溶液(固形物15％)中，添加1.2份雌二醇的5％丙酮溶液、0.25份山梨糖醇酐單月桂酸酯、1.0份肉豆蔻酸異丙酯，0.05份作為交聯劑的聚乙烯吡咯烷酮、19份醋酸乙酯、13份乙醇。接著將其塗布到矽氧烷塗布的分離型膜上，以使乾燥後的粘合劑層的厚度達到70μm，在60℃乾燥30分鐘，然後在粘合劑層的單面上粘合12μm的PET膜，得到貼劑。將所得貼劑衝裁為φ(直徑)27mm，將其粘帖到體重約140g除了毛的無毛鼠的背部。粘帖後，7小時、24小時後進行採血，採用放射免疫測定法定量血液中的藥物濃度。結果示於表1中。如表1所示，所得貼劑顯示出高的藥物吸收性。
實施例2～8，比較例1～2除了改變到表1所示的混合組成之外，和實施例1一樣，得到貼劑。
如表1所示，實施例2～8的貼劑連續長時間顯示出高的藥物吸收性。與此相反，如比較例1～2所示，對於單獨使用作為吸收促進劑的山梨糖醇酐月桂酸酯或者肉豆蔻酸異丙酯的貼劑，藥物的經皮吸收性不充分。表1
權利要求
1.一種貼劑，在柔軟的支持體的單面上設置了含有藥物和吸收促進劑以及粘合劑的粘合劑層的貼劑中，(i)該藥物是雌二醇，(ii)該吸收促進劑由選自山梨糖醇酐單月桂酸酯以及聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上，和選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯以及烴類的一種以上組成，(iii)該粘合劑是丙烯酸系粘合劑。
2.權利要求1所述的貼劑，其中在該吸收促進劑中，選自山梨糖醇酐單月桂酸酯以及聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上的濃度是2wt％以上，10wt％以下，選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯以及烴類的一種以上的濃度是5wt％以上，35wt％以下。
3.權利要求1或2所述的貼劑，其中該室溫下是液狀的高級脂肪酸酯是肉豆蔻酸異丙酯，該烴類是液體石蠟和/或角鯊烷。
4.權利要求1～3任意一項的貼劑，其中該貼劑中的雌二醇的濃度是0.4wt％以上，2.5wt％以下。
全文摘要
本發明提供一種貼劑，在柔軟的載體的單面上設置了含有藥物和吸收促進劑以及粘合劑的粘合劑層的貼劑中，(i)該藥物是雌二醇，(ii)該吸收促進劑由選自山梨糖醇酐單月桂酸酯以及聚乙二醇單月桂酸酯的一種以上，和選自在室溫下是液狀的高級脂肪酸酯以及烴類的一種以上組成，(iii)該粘合劑是丙烯酸系粘合劑。
文檔編號A61P5/30GK1474695SQ01819090
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月13日 優先權日2000年11月17日
發明者丸尾享, 早稻田裕之, 花島伸明, 明, 裕之 申請人:帝人株式會社